MTX 50 HEXAL® injekt - medikamente-per
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MTX_50_injekt_688600_Gi_140x594.qxp 25.11.2009 13:01 Seite 1 Gebrauchsinformation Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat: Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen Erkrankungen oder Erkrankungen der Haut darf nur 1 x wöchentlich angewendet werden. Methotrexat zur Therapie von Krebserkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiert werden. Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Lesen Sie den Abschnitt 3 dieser Gebrauchsinformation sehr sorgfältig. Sprechen Sie vor der Anwendung von Methotrexat mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie noch irgendwelche Fragen haben. Liebe Patientin, lieber Patient! Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, die bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachtet werden sollen. Wenden Sie sich bitte bei Fragen an Ihre Ärztin/Ihren Arzt oder an Ihre Apotheke. MTX 50 HEXAL® injekt Injektionslösung Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium Zusammensetzung Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Injektionsflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 54,83 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 50 mg Methotrexat. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke Darreichungsform und Inhalt Originalpackungen mit 1 (N1) und 10 (N2) Injektionsflaschen mit je 2 ml Injektionslösung Antitumormittel HEXAL AG Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen Tel.: (08024) 908-0, Fax: (08024) 908-1290 E-Mail: [email protected] Hersteller Salutas Pharma GmbH, ein Unternehmen der HEXAL AG Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben Anwendungsgebiete - Kleinzelliges Bronchial-Karzinom, Cervix-Karzinom, Chorionepitheliom (Blasenmole), akute lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphome, Malignome im Kopf- und Halsbereich, Mamma-Karzinom, Meningeosis leucaemica, Ovarial-Karzinom, ZNS-Tumoren - Schwere Formen der Arthritis psoriatica bei mangelndem Ansprechen auf NSAID und gängige Basistherapeutika bzw. Unvertretbarkeit einer solchen Therapie oder bei primär besonders aggressiv verlaufenden („malignen“) Formen der Arthritis psoriatica - Schwerste, generalisierte, therapieresistente Psoriasis vulgaris Hinweis Bei Arthritis psoriatica und Psoriasis vulgaris sollte eine parenterale Behandlung nur durchgeführt werden, wenn Gründe vorliegen, die gegen eine orale Behandlung mit Methotrexat sprechen. Gegenanzeigen Wann darf MTX 50 HEXAL® injekt nicht angewendet werden? MTX 50 HEXAL® injekt darf nicht angewendet werden bei: - bekannter Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile - Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z. B. nach vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie) - bestehenden Infektionen - Leberschäden - erhöhtem Alkoholkonsum - Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) - Stomatitiden - Ulzera des Magen-Darm-Traktes - Schwangerschaft - Stillzeit Wann sollte MTX 50 HEXAL® injekt nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden? Im Folgenden wird beschrieben, wann MTX 50 HEXAL® injekt nur unter bestimmten Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden darf. Dies gilt auch, wenn diese Angaben früher einmal zutrafen. Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist geboten bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie und bei reduziertem Allgemeinzustand. Wegen der potenziell lebertoxischen Wirkung wird empfohlen, während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlichen leberschädigenden Mittel einzunehmen und auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die Dosierung ist daher bei eingeschränkter Nierenfunktion der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Plasmaspiegels anzupassen. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern (s. Abschnitt „Nebenwirkungen“). Bei Vorliegen von Risikofaktoren, wie z. B. einer auch grenzwertig eingeschränkten Nierenfunktion, wird von der gleichzeitigen Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika abgeraten (Verstärkung der Toxizität möglich!). Auch Zustände, die zur Dehydratation führen, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. Besondere Vorsicht ist geboten bei bestehendem insulinpflichtigen Diabetes mellitus sowie bei einer Einschränkung der Lungenfunktion. Was muss in Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden? MTX 50 HEXAL® injekt darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im ersten Drittel der Schwangerschaft kann die Behandlung mit Methotrexat zum Abort führen. Schwere Missbildungen des Kindes sind bei einer Therapie während der Schwangerschaft zu erwarten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie eine bestehende Schwangerschaft mit geeigneten Maßnahmen z. B. einem Schwangerschaftstest sicher ausgeschlossen werden. - regelmäßige Durchführung von Nierenfunktionsproben Achtung: Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. im höheren Alter) sollte die Überwachung häufiger (engmaschig!) erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Präparate gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder potenziell zu Blutbildungsstörungen führen können. - bei länger dauernder Therapie ggf. Knochenmarkbiopsien - Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden Wenn in der Vorgeschichte eine Hepatitis B- oder Hepatitis C- Erkrankung bestand (ggf. Antikörpertest), sollten während und nach der Behandlung die Leberfunktionsparameter überprüft werden, da eine Reaktivierung der Erkrankung nicht ausgeschlossen werden kann. Worauf muss sonst noch geachtet werden? Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen! Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen. Was muss im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden? Da bei der Anwendung von MTX 50 HEXAL® injekt zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Benommenheit auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Sie können dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren. Fahren Sie in diesen Fällen nicht selbst Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Dies gilt vor allem im Zusammenwirken mit Alkohol. Wechselwirkungen Welche Wechselwirkungen von MTX 50 HEXAL® injekt mit anderen Arzneimitteln sind zu beachten? Die Wahrscheinlichkeit einer lebertoxischen Wirkung von Methotrexat wird durch regelmäßigen Alkoholkonsum und die Einnahme anderer leberschädigender Medikamente erhöht. Regelmäßiger Alkoholkonsum und die gleichzeitige Einnahme anderer Mittel mit einer potenziell lebertoxischen Wirkung müssen daher vermieden werden. Salicylate, Amidopyrin-Derivate, Phenylbutazon, pAminobenzoesäure, Barbiturate, Diphenylhydantoin (= Phenytoin), Doxorubicin, Probenecid, Sulfonamide, orale Kontrazeptiva, Tetracycline sowie Tranquilizer verdrängen Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung. Dadurch wird die biologische Verfügbarkeit und somit die Toxizität gesteigert (indirekte Dosiserhöhung). Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten können. Salicylate, nichtsteroidale Antiphlogistika, p-Aminohippursäure, Cefalotin, Probenecid, Sulfonamide und schwache organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern (indirekte Dosiserhöhung) und insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich von Methotrexat dessen Toxizität steigern. Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese (Blutbildung) zu beachten. Die gleichzeitige Gabe von Präparaten, die einen Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol) kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten. Die Wirksamkeit der Therapie kann andererseits durch die gleichzeitige Gabe von Tetrahydrofolsäurepräparaten beeinträchtigt werden (z. B. "Over Rescue"). Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der Folsäuresynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrte Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche in mehreren Untersuchungen an Patienten nur in seltenen Einzelfällen beobachtet. Die Anwendung von Pyrimethamin und Cotrimoxazol in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase (Interaktion zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.). Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurde während der Anwendung einer Induktionstherapie, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete, eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels beobachtet. Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes erhöhen. Patientinnen und Patienten im geschlechtsreifen Alter müssen während und mindestens 3 Monate lang nach der Behandlung mit Methotrexat einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren. Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat und Etretinat oder anderen Retinoiden behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität untersucht werden. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden. Die Anwendung von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion. Was ist bei älteren Menschen zu beachten? Ältere Menschen sollten unter Behandlung mit MTX 50 HEXAL® injekt besonders engmaschig ärztlich überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Altersbedingte Einschränkung von Leber- und Nierenfunktion und geringe körpereigene Reserven des Vitamins Folsäure im Alter erfordern eine relativ niedrige Dosierung von Methotrexat. Was ist bei Kindern zu beachten? Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern liegen bisher keine ausreichenden klinischen Daten und Erfahrungen vor. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden? MTX 50 HEXAL® injekt sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der betreffenden Erkrankung mit Methotrexat angewendet werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat bei Patienten in höherem Lebensalter ist noch nicht voll untersucht. Aufgrund der im Alter verminderten Leberund Nierenfunktionsleistung sowie verringerter Folatreserven sollen bei Patienten in höherem Lebensalter relativ niedrige Dosierungen angewendet werden. Ferner sollen die Patienten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin. Bei Patienten unter Methotrexat-Therapie, die wegen eines kutanen Herpes zoster mit Kortikosteroiden behandelt wurden, trat in Einzelfällen disseminierter Herpes zoster auf. Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Die Theophyllin-Plasmaspiegel sollten deshalb regelmäßig bestimmt werden. Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei 2 von 14 Patienten, denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonzentrationen von Methotrexat zurückzuführen ist. Die Verwendung von Anästhetika auf Stickoxidbasis potenziert die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden. Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung ab. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung des Patienten unerlässlich. Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat. Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen Vor Therapiebeginn Nieren- und Leberfunktionsproben zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz bzw. einer Leberschädigung sowie kompletter Blutstatus Impfungen mit Lebendvakzinen sollten bei Patienten unter Methotrexat-Therapie vermieden werden. Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen. Während der Therapie Folgende Kontrollen sind, soweit nichts anderes angegeben ist, während der ersten sechs Monate mindestens monatlich, danach vierteljährlich durchzuführen: - regelmäßige Kontrolle des Methotrexat-Serumspiegels - tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen. Ulzerationen gehen meist den Leukozyten- bzw. Thrombozytendepressionen voraus - regelmäßige Leukozyten- und Thrombozytenkontrollen (täglich bis 3-mal wöchentlich) - kompletter Blutstatus 1-mal wöchentlich - regelmäßige Durchführung von Leberfunktionsproben Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2 - 3fache der Norm werden von nahezu allen Autoren in einer Häufigkeit von 13 - 20 % der Patienten angegeben. Die Enzyme haben im Allgemeinen 4 - 5 Tage nach Methotrexat-Gabe ihren Höchstwert erreicht und sind nach 1 - 2 Wochen wieder normalisiert. Die Enzymbestimmung erlaubt keine Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose, seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Nach allgemeiner Übereinstimmung werden Erhöhungen der Transaminasen bis zum 3fachen der Norm toleriert und erst bei darüber hinausgehenden Werten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen. Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antirheumatika einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung der Toxizität. Bei Anwendung von Methotrexat während einer Strahlentherapie kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein. In klinischen Studien, bei denen nichtsteroidale Antirheumatika und Salicylsäure als Begleitmedikation bei chronischer Polyarthritis eingesetzt wurden, kam es jedoch nicht zu vermehrten Nebenwirkungen. Die Behandlung mit derartigen Medikamenten kann daher unter strenger ärztlicher Überwachung während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Gabe von MTX 50 HEXAL® injekt und Basistherapeutika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist mit einer Verstärkung der toxischen Wirkungen von Methotrexat im Allgemeinen nicht zu rechnen. Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können. Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung In welcher Menge und wie oft sollte MTX 50 HEXAL® injekt angewendet werden? Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann. Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen: - Niedrigdosierte Therapie: Einzeldosis unter 100 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) MTX_50_injekt_688600_Gi_140x594.qxp 25.11.2009 - Mittelhochdosierte Therapie: Einzeldosis 100 - 1000 mg/m2 KOF - Hochdosierte Therapie: Einzeldosis über 1000 mg/m2 KOF Bei einer Methotrexat-Dosierung ab etwa 100 500 mg/m2 KOF muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Methotrexat-Antidot) folgen (s. „Calciumfolinat-Rescue“ im Abschnitt „Dosierungsanleitung“). Tumorerkrankungen Methotrexat darf zur Behandlung von Tumoren nur unter Aufsicht eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes verabreicht werden. Da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für Methotrexat stark variieren, können hier nur die gebräuchlichsten Richtwerte angegeben werden. Einzelheiten sind der aktuellen Fachliteratur zu entnehmen, die auf Wunsch zur Verfügung gestellt wird. Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Empfehlungen (meist für Methotrexat in der Kombinationsbehandlung). Systemische Anwendung (i.v. bzw. i.m. Injektion, i.v. bzw. i.a. Infusion) Kleinzelliges Bronchial-Karzinom Dosierungsbereich: 15 - 40 mg/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart: z. B. 25 mg/m2 KOF i.v., alle 3 Wochen Cervix-Karzinom Dosierungsbereich: 3 - 20 mg/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart bei niedriger Dosierung: z. B. 5 mg i.v., Tag 1 - 5, alle 3 Wochen Chorionepitheliom Dosierungsbereich: 10 - 60 mg/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart: z. B. 15 - 25 mg i.v., Tag 1 - 5, alle 7 - 14 Tage Akute lymphatische Leukämie Dosierungsbereich: 10 - 500 mg/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart bei niedriger Dosierung: z. B. 15 mg/m2 KOF i.v., 1-mal wöchentlich Non-Hodgkin-Lymphom Dosierungsbereich: 20 mg/m2 - 7,5 g/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart bei niedriger Dosierung: z. B. 20 mg/m2 KOF i.m., alle 2 Wochen Malignome im Kopf- und Halsbereich Dosierungsbereich: 12 mg/m2 - 7,5 g/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart bei niedriger Dosierung: z. B. 20 mg i.v., Tag 1 und 4, alle 4 – 6 Wochen oder Anwendungsart bei i.a. Anwendung: z. B. 50 mg/m2 KOF (1 mg/kg) i.a., Infusion über 1 Stunde an 5 - 7 aufeinander folgenden Tagen Mamma-Karzinom Dosierungsbereich: 15 - 40 mg/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart: z. B. 40 mg/m2 KOF i.v., Tag 1 und 8, alle 2 Wochen 13:01 Seite 2 Gelegentlich tritt eine Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Mangel an Blutplättchen (Thrombopenie) und Blutarmut (Anämie) auf. Sehr selten treten Agranulozytose und Knochenmarkdepression auf. Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämien (Blutarmut in Verbindung mit einer Vergrößerung der roten Blutkörperchen) berichtet. Eine Fortsetzung der Therapie kann nach Folsäuresupplementierung und Besserung der Anämie möglich sein. Magen-Darm-Trakt Häufig, vor allem innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat ist zu rechnen mit Appetitlosigkeit, Brechreiz und Übelkeit. Gelegentlich sind Durchfall, Entzündungen und Ulzerationen (Geschwüre) der Mund- und Rachenschleimhaut (Stomatitis, Pharyngitis) zu erwarten. Selten treten Ulzerationen des Magen-Darm-Traktes mit gastrointestinalen Blutungen und Perforationsgefahr auf. Hämorrhagische Gastroenteritis kann auftreten. Beim Auftreten von Stomatitiden oder Diarrhöen sollte die Therapie wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis oder Perforation unterbrochen werden. Urogenital-Trakt Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination und dadurch erhöhten, längeranhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können. Bei mangelhafter Flüssigkeitszufuhr oder unzureichender Alkalisierung des Urins ist die Nephrotoxizität gesteigert. Selten kommt es zu Entzündungen und Ulzerationen (Geschwüre) im Bereich der Harnblase oder Scheide. Anurie, Azotämie, Hyperurikämie, Nierenfunktionsstörungen bis hin zum akuten Nierenversagen. Oligurie und Hämaturie können auftreten. Oligospermie aufgrund von Störungen der Spermiogenese (Samenbildung) oder Menstruationsstörungen sind möglich, bilden sich jedoch nach Ende der Behandlung zurück. Sehr selten kommt es zu Libidoverlust und Impotenz. Leber und Bauchspeicheldrüse Häufig ist zu rechnen mit einem Anstieg der leberbezogenen Enzyme (Transaminasen, alkalische Phosphatase). Die Bilirubin-Werte können ansteigen. Ovarial-Karzinom Dosierungsbereich: 40 - 1000 mg/m2 KOF (als Einzeldosis), Anwendungsart bei niedriger Dosierung: z. B. 40 mg/m2 KOF i.v., Tag 1 und 8, alle 4 - 5 Wochen Über die Entwicklung von akuter Lebernekrose, Leberverfettung, portaler Fibrose und Leberzirrhose wurde berichtet (gelegentlich trotz regelmäßig überwachter, normaler Werte der leberbezogenen Enzyme). Eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse kann auftreten. ZNS-Tumoren Dosierungsbereich: 10 mg/m2 - 20 g/m2 KOF bzw. 500 mg/kg KG (als Einzeldosis), Anwendungsart bei niedriger Dosierung: z. B. 10 mg/m2 KOF i.v., 1-mal wöchentlich Vereinzelt ist über akute Leberentzündung und Reaktivierung einer chronischen Leberentzündung berichtet worden. Intrathekale Anwendung Dosierungsempfehlung: 8 - 12 mg/m2 KOF oder 0,2 0,5 mg/kg KG (in der Regel nicht mehr als 15 mg) Methotrexat anfänglich alle (2-)3 Tage, nach Abklingen der Symptome wöchentliche, später monatliche Abstände bis zur Normalisierung des Liquor-Befundes. Eine prophylaktische intrathekale Applikation von Methotrexat sollte alle 6 - 8 Wochen erfolgen. Bei Kindern unter 3 Jahren sollte eine Dosis von 10 mg/m2 nicht überschritten werden. Lunge Gelegentlich kann sich unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat eine allergisch bedingte Entzündung des Lungengerüstes und der Lungenbläschen (interstitielle Pneumonitis/Alveolitis) entwickeln. Alter (Jahre) Dosis (mg Methotrexat) <1 1 2 >3 6 8 10 12 Da mit der intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Methotrexat-Lösungen (z. B. 25 mg/ml) noch wenig Erfahrung vorliegt, sollte vorerst eine Verdünnung mit einer der folgenden Lösungen vorgenommen werden: Wasser für Injektionszwecke, Lactat- (1/6 molar) bzw. Ringer-Lactat-Lösung sowie Elliot-B-Lösung. Bei der Lumbalpunktion wird zunächst soviel Liquor entnommen, wie anschließend Methotrexat-Lösung eingespritzt werden soll. Danach wird das Zytostatikum langsam injiziert. Nach der Injektion werden 50 100 % des applizierten Volumens 3 - 5-mal aspiriert und reinjiziert, um eine gute Mischung des Zytostatikums mit dem Liquor zu gewährleisten. Psoriasis-Arthritis und Psoriasis vulgaris MTX 50 HEXAL® injekt sollte nur von Ärzten verordnet werden, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung dieser Erkrankungen mit Methotrexat verfügen. Die Injektion von MTX 50 HEXAL® injekt erfolgt 1-mal wöchentlich! Psoriasis-Arthritis Empfohlene Initialdosis: Einzeldosis von 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich i.m. oder i.v. Eine Aufteilung der Dosis auf 3 Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat, 1-mal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden ist möglich. Bei guter Verträglichkeit der Initialdosis werden je nach Krankheitsaktivität 10 15 mg Methotrexat 1-mal wöchentlich verabreicht. Eine Wochendosis von 20 mg Methotrexat soll nicht überschritten werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses kann die Dosierung schrittweise reduziert werden bis zur niedrigsten noch wirksamen Erhaltungsdosis. Psoriasis vulgaris Dosierungsempfehlung: Einzeldosis von 7,5 - 25 mg einmal wöchentlich. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, bis ein optimales Therapieergebnis erreicht wird, sollte jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten. Calciumfolinat-Rescue Bei einer Methotrexat-Dosierung ab etwa 100 500 mg/m2 KOF muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsart von Calciumfolinat als Antidot bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, so dass auf spezielle Fachliteratur verwiesen werden muss. Als Beispiel sei die Empfehlung von A. Stacher und P. Lutz (in Kümmerle: „Klinische Pharmakologie“, 4. Aufl. 1984) angeführt. MTX-Serumspiegel 24 - 30 Std. -6 < 1,5 x-810 mol/l 1 x 10 mol/l -6 1,5 x 10 mol/l -6 5 x 10 mol/l -6 > 5 x 10 mol/l Calciumfolinat-2 Dosis in mg/m KOF Dauer 10 - 15 alle 6 Std. 48 Std. 30 alle 6 Std. bis Plasmaspiegel -8 < 5x10 mol/l 60 - 100 alle 6 Std. bis Plasmaspiegel -8 < 5 x 10 mol/l Calciumfolinat-Rescue nach Methotrexat (MTX-Therapie) Die Applikation von Calciumfolinat kann p.o., i.m. oder i.v. erfolgen. Patienten mit Resorptionsstörungen (z. B. Erbrechen) müssen jedoch vom oralen Calciumfolinat-Rescue ausgeschlossen werden. Beginn des Rescue Spätestens 18 - 30 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Ende des Rescue Frühestens 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion. Bei Beendigung des Rescue sollte der Methotrexat-Serumspiegel unter 10-7 mol/l, besser unter 10-8 mol/l, liegen. Ein „Over-Rescue“ kann zur Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Methotrexat führen (vgl. auch Abschnitt „Wechselwirkungen“). Bei unzureichendem Rescue ist bei der hochdosierten Methotrexat-Stoßtherapie mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen zu rechnen. Wie und wie lange wird MTX 50 HEXAL® injekt angewendet? Tumorerkrankungen Art und Dauer der Anwendung bei Tumorerkrankungen richten sich nach dem jeweils angewendeten Dosierungsschema und werden vom behandelnden Arzt bestimmt. Die Injektionslösung kann intravenös, intramuskulär oder intrathekal injiziert bzw. als intravenöse oder intraarterielle Infusion verabreicht werden. Psoriasis-Arthritis und Psoriasis vulgaris MTX 50 HEXAL® injekt kann intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Für die orale Behandlung stehen Tabletten zur Verfügung. Die MTX 50 HEXAL® injekt-Behandlung der Psoriasis vulgaris stellt eine längerfristige Behandlung dar. Ein Ansprechen der Therapie tritt nach 2 - 6 Wochen ein. Danach wird die Therapie entsprechend der Therapierichtlinien und der Laborwertveränderungen weitergeführt oder abgesetzt. Hinweis Methotrexat-Lösungen sind kompatibel mit GlucoseLösung, isotonischer Kochsalzlösung, Lactat- (1/6-molar) bzw. Ringer-Lactat-Lösung, Ringer-Lösung sowie Elliott-B-Lösung. Anwendungsfehler und Überdosierung Was ist zu tun, wenn MTX 50 HEXAL® injekt in zu großen Mengen angewendet wurde? Sofort 6 - 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m., anschließend mehrfach (mindestens 4-mal) die gleiche Dosis in 3 - 6-stündigen Abständen. Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel) verursacht sein (z. B. akute Niereninsuffizienz), kann eine Hämodialyse/Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden, da Methotrexat dadurch offensichtlich erfolgreich eliminiert werden kann (Einzelheiten vgl. Cancer 62 (1988) 884 - 888). Nebenwirkungen Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von MTX 50 HEXAL® injekt auftreten? Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist, je nach deren Schweregrad, das Absetzen der Therapie erforderlich oder in Erwägung zu ziehen. Selten kann eine diabetische Stoffwechsellage auftreten. Erste Anzeichen, die Veränderungen im Röntgenbild vorausgehen können, sind allgemeines Krankheitsgefühl, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zur Luftnot und evtl. erhöhte Körpertemperaturen. Bereits beim Verdacht auf eine Methotrexat-Pneumonitis muss die Behandlung mit Methotrexat abgebrochen und umgehend der Arzt aufgesucht werden. Selten kommt es zu einer bindegewebigen Umwandlung des Lungengerüstes (Lungenfibrose). Vereinzelt können auftreten Lungenentzündung, die durch den Erreger Pneumocystis-carinii verursacht wird, Luftnot und erschwerte Ausatmung wie bei Asthma bronchiale. Haut und Hautanhangsgebilde Gelegentlich sind Erytheme (Hautrötungen), Exantheme (Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz) zu erwarten. Selten tritt Photosensibilität (Lichtüberempfindlichkeit der Haut) auf. Alopezie (Haarausfall), Zunahme von Rheumaknoten und Herpes zoster wurden beobachtet. Als schwere toxische Erscheinungen treten ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen oder Vaskulitis (Gefäßentzündung) auf. Selten treten Nesselsucht (Urtikaria) und verstärkte Pigmentierung der Haut auf. Sehr selten kommt es zum Stevens-Johnson-Syndrom und zu toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Vereinzelt treten verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie (Nagelumlauf) und Onycholyse (Ablösung der Nagelplatte) auf. Psoriatische Läsionen können sich bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung verschlechtern. Zentrales und peripheres Nervensystem (besonders nach intrathekaler Applikation) Ungewöhnliche cerebrale Empfindungen (wie Benommenheit, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Depressionen, Müdigkeit, Schwindel, leichte Wahrnehmungsstörungen, Verstimmungen), Aphasie, Erbrechen, Krampfanfälle, Lähmungen, Meningismus, Pleozytose, Psychosen. Sehr selten kommt es zu Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche oder Kribbeln (Parästhesien) in den Extremitäten. Über Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis wurde berichtet. Besonders nach vorangegangener Schädelbestrahlung, auch bei hochdosierter parenteraler Anwendung: nekrotisierende Leukenzephalopathie mit fortschreitenden neurologischen Ausfällen und als Spätfolge chronische Meningoenzephalopathie, Ventrikelerweiterungen. Nach intrathekaler Anwendung ist bei Patienten, die Methotrexat zur Behandlung einer akuten lymphatischen Leukämie erhalten haben, in Einzelfällen eine Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut) aufgetreten. Sinnesorgane Periorbitales Ödem, Blepharitis (Augenlidentzündung), Bindehautentzündung, Epiphora (gesteigerte Bildung von Tränenflüssigkeit), Photophobie, Sehstörungen. Bewegungsapparat Selten Arthralgie, Myalgie und osteoporotische Erscheinungen Sonstige Nebenwirkungen (letztere häufiger bei Langzeit-Therapie mit Methotrexat): Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock, Eosinophilie, allergische Vaskulitis, Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller oder mykotischer Septikämie!), Hypogammaglobulinämie, Immunsuppression (Infektbegünstigung), Wundheilungsstörungen, Flüssigkeitsansammlung zwischen den Lungenblättern (Pleuraerguss), Flüssigkeitsansammlung zwischen den Herzbeutelblättern (Perikarderguss), Behinderung der Füllung der Herzkammern (Perikardtamponade), in Einzelfällen Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis), Stoffwechselstörungen. In Einzelfällen wurde über das Auftreten von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden. Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch bewirken (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen). Therapie-Zwischenfälle können nicht ausgeschlossen werden! Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nichtsteroidalen Antiphlogistika geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle, gewöhnlich nach hohen Methotrexat-Dosen, berichtet worden. Bei intramuskulärer Anwendung kann es an der Injektionsstelle gelegentlich zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe ) kommen. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit. Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der Packung aufgedruckt. Verwenden Sie das Arzneimittel nicht mehr nach diesem Datum! Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses und nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung Mit physiologischer Kochsalz-Lösung oder GlucoseLösung zubereitete Infusionslösungen können ohne weiteren Lichtschutz bei Raumtemperatur 24 Stunden aufbewahrt werden. Während der Infusion ist kein besonderer Lichtschutz notwendig. Direkte Sonneneinstrahlung sollte vermieden werden. Wie ist MTX 50 HEXAL® injekt aufzubewahren? Nicht über 25 °C lagern und vor Licht geschützt aufbewahren! Die Injektionsflaschen sind zur einmaligen Entnahme bestimmt! Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwerfen! Entsorgungsvorschriften für Zytostatika beachten! Hämatopoetisches (blutbildendes) System Allgemeine Blutbildungsstörungen, Panzytopenie, Hämorrhagien, Sepsis. Stand der Information September 2009 Bitte bewahren Sie das Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf! Ihre Ärztin/Ihr Arzt, Ihre Apotheke und HEXAL wünschen gute Besserung! 688600
