Pharmakologische Aspekte der pädiatrischen Antibiotikatherapie
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Diplomarbeit Pharmakologische Aspekte der pädiatrischen Antibiotikatherapie eingereicht von Stella Fabienne Götzinger zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klinik für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i. R. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler Zweitbetreuer Univ.-Prof. Dr. Josef Donnerer Graz, am 15.07.2016 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, 15.07.2016 Stella Fabienne Götzinger eh 2 Danksagungen An dieser Stelle möchte ich mich bei meinem Betreuer, Univ. Prof. Dr. Eckhard Beubler, herzlich bedanken, der mir die Möglichkeit gegeben hat, dieses Thema zu bearbeiten und mir während dieser Zeit unkompliziert und verlässlich zur Seite gestanden hat. Mein ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern, die mich von Beginn an die gesamte Zeit des Studiums in allen Lebenslagen mit ganzer Kraft unterstützt und an mich geglaubt haben. Des Weiteren möchte ich mich bei Isabel Helleis bedanken, die wohl beste Mitbewohnerin, die mir mit ihrem pharmakologischen Fachwissen stets zur Seite stand. Zu Letzt möchte ich mich noch bei allen anderen Freunden und Kollegen bedanken, die mir die Zeit des Studiums in Graz unvergesslich gemacht haben. Hinweis: keine Garantie bei Dosierungen 3 Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung ........................................................................................ 2 Danksagungen ....................................................................................................... 3 Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... 6 Glossar ................................................................................................................... 7 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................ 8 Tabellenverzeichnis ................................................................................................ 9 Zusammenfassung ............................................................................................... 10 Abstract ................................................................................................................ 12 1. Einleitung.......................................................................................................... 13 1.2 Aufbau und Gruppeneinteilung der Bakterien .........................................................15 1.3 Altersstufen des Heranwachsenden .......................................................................17 1.4 Ablauf einer Arzneimittelreaktion ............................................................................18 2. Pharmakokinetik des Heranwachsenden ......................................................... 19 2.1 Grundbegriffe der Pharmakokinetik ........................................................................19 2.2 Resorption .............................................................................................................21 2.3 Verteilung...............................................................................................................23 2.4 Elimination .............................................................................................................24 2.5 Pharmakokinetische Unterschiede zwischen Heranwachsenden und Erwachsenen ................................................................................................................................... 26 3. Pharmakodynamik des Heranwachsenden ...................................................... 30 3.1 Prinzipien der Arzneimittelwirkungen .....................................................................30 3.2 Wirkungsmechanismen ..........................................................................................31 3.3 Agonisten und Antagonisten ..................................................................................31 3.4 Rezeptoren ............................................................................................................32 3.5 Dosis-Wirkungs-Beziehungen ................................................................................35 3.6 Pharmakodynamische Unterschiede zwischen Heranwachsenden und Erwachsenen .............................................................................................................. 37 4. Antibiotika ......................................................................................................... 39 4.1 Angriff an der Zellwandsynthese ............................................................................40 4.1.1 Betalactamantibiotika ..........................................................................................40 4.1.1.1 Penicilline .........................................................................................................40 4.1.1.2 Cephalosporine ................................................................................................45 4.1.1.3 Carbapeneme ..................................................................................................49 4.1.1.4 Monobactame ..................................................................................................50 4.1.2 Glykopeptide .......................................................................................................50 4.1.3 Sonstige Antibiotika.............................................................................................52 4.2 Antibakterielle Hemmstoffe der ribosomalen Proteinsynthese ................................53 4.2.1 Aminoglykoside ...................................................................................................53 4.2.2 Tetracycline.........................................................................................................54 4.2.3 Antibiotika der Makrolid-Lincosamid-Streptogramin-Gruppe................................55 4 4.2.3.1 Makrolide .........................................................................................................56 4.2.3.2 Lincosamide .....................................................................................................57 4.2.4 Chloramphenicol .................................................................................................58 4.2.5 Fusidinsäure .......................................................................................................59 4.3 Wirkung auf die Nucleinsäuren ..............................................................................60 4.3.1 Fluorchinolone ....................................................................................................60 4.3.2 Folsäureantagonisten ..........................................................................................62 4.3.2.1 Cotrimoxazol ....................................................................................................62 4.3.3 Metronidazol .......................................................................................................63 4.4 Wirkung an der Zellmembran .................................................................................64 5. Besonderheiten der pädiatrischen Antibiotikatherapie ..................................... 66 5.1. Dosisberechnungen ..............................................................................................66 5.2 Spezielle pharmakologische Aspekte (pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen) ................................................................. 67 5.3 Applikationsformen und Darreichungsformen in der Pädiatrie ................................69 5.4 Wichtigste Präparate im pädiatrischen Alltag .........................................................70 5.5 Aktuelles rund um die wichtigsten Präparate in der Pädiatrie .................................72 6. Diskussion ........................................................................................................ 74 Literaturverzeichnis .............................................................................................. 76 5 Abkürzungsverzeichnis ATP Adenosintriphosphat bspw. beispielsweise bzw. beziehungsweise ca. circa /d pro Tag d.h. das heißt E Einheiten ESBL Extended-Spectrum-Betalactamasen g Gramm ggfs. gegebenenfalls i.v. intravenös kg/KG pro Kilogramm Körpergewicht LJ Lebensjahr LM Lebensmonat LW Lebenswoche mg Milligramm ml Milliliter MRSA Multiresistenter Staphylokokkus aureus p.o. per os u.a. unter anderem vgl. vergleiche z.B. zum Beispiel z.Z. zur Zeit 6 Glossar Ductus arteriosus Gefäßverbindung zwischen Aorta und Truncus pulmonalis Eukaryonten Alle Lebewesen mit Zellkern Interstitiell Raum zwischen Körperzellen Intrathekal in den Liquorraum appliziert Intravasal innerhalb eines Blut,- oder Lymphgefäßes Konformitätsänderung Veränderung der räumlichen Struktur Ligand Substanz, die rezeptorvermittelt eine Wirkung an der Zelle vermittelt Meningitis Entzündung der Hirnhäute Mikroorganismus Organismus, der nicht mit bloßen Auge erkennbar ist Mortalität Anzahl der Todesfälle/1000 Individuen Phagozytose Aufnahme großer, fester, extrazellulärer Partikel Plasma nicht-zellulärer Anteil des Blutes RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System redundant mehrfach vorkommend/codiert Serum nicht-zellulärer Anteil des Blutes, ohne Fibrinogen Substrat bindet an Enzym; wird umgewandelt zum Produkt Unkonjugiertes Bilirubin indirektes, nicht wasserlösliches Bilirubin Vaskularisierung Durchblutung 7 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Schematischer Aufbau einer Bakterienzelle (7) ............................... 15 Abbildung 2: Schematische Darstellung verschiedener Bakterienformen (7) ....... 16 Abbildung 3: Schematische Reaktionskette der Arzneimittelwirkung (9) .............. 18 Abbildung 4: Altersabhängigkeit von Gesamtkörperclearance (weiß) und Gesamtkörpervolumen (schwarz) (11) .......................................................... 28 Abbildung 5: Rezeptorklassen (9) ........................................................................ 33 Abbildung 6: Konzentrations-Wirkungs-Kurven (10)............................................. 35 Abbildung 7: Therapeutische Breite (10) .............................................................. 36 Abbildung 8: Übersicht Angriffspunkte der Antibiotika (7) .................................... 39 Abbildung 9: Antibiotikaverbrauch im internationalen Vergleich (23) .................... 72 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Plasmaproteine (14) ............................................................................ 23 Tabelle 2: Benzylpenicillin .................................................................................... 42 Tabelle 3: Phenoxymethylpenicillin ...................................................................... 42 Tabelle 4: Isoazolylpenicilline ............................................................................... 42 Tabelle 5: Aminopenicilline ................................................................................... 43 Tabelle 6: Alcylaminopenicilline............................................................................ 44 Tabelle 7: Penicilline mit Betalactamase-Hemmer ............................................... 45 Tabelle 8: Parenterale Cephalosporine ................................................................ 47 Tabelle 9: Orale Cephalosporine .......................................................................... 48 Tabelle 10: Carbapeneme .................................................................................... 50 Tabelle 11: Wichtige Vertreter der Fluorchinolone (11,20) ................................... 61 Tabelle 12: Top 10 Antibiotika 2009 (26) .............................................................. 71 Tabelle 13: Antibiotika Gebrauch im europäischem Ausland (27) ........................ 72 9 Zusammenfassung Das Ziel dieser Arbeit war es Besonderheiten der pädiatrischen Antibiotikatherapie, insbesondere der pharmakologischen Aspekte näher zu beleuchten. Zusätzlich liefert die vorliegende Diplomarbeit einen Überblick über gängige Antibiotika, klassifiziert anhand ihres Wirkmechanismus. Es wurden zunächst pharmakokinetische Grundbegriffe und die Teilprozesse (Resorption, Verteilung und Elimination) erläutert ebenso wie pharmakodynamische Teilgebiete (Agonisten und Antagonisten, Rezeptklassen und Dosis-Wirkungs-Beziehungen). Des Weiteren wurde versucht, pädiatrische Besonderheiten, die bei diesen pharmakologischen Betrachtungen existieren, aufzuzeigen. Leider sind diese beiden Teilgebiete der pädiatrischen Pharmakologie nicht Gegenstand vieler Untersuchungen. In der Pharmakokinetik zu beachten sind beispielsweise veränderte Resorptionsgeschwindigkeiten des Säuglings bei physiologisch verlängerter Magenpassage, außerdem verursachen die unterschiedlichen Verhältnisse der anatomischen Kompartimente in Abhängigkeit vom Alter große Unterschiede im Verteilungsvolumen verschiedener Antibiotika. Die hepatische Elimination bei Säuglingen ist noch nicht ausgereift. Sie benötigen oft weitaus weniger Medikamente im Gegensatz zu Kleinkindern. Diese Altersklasse benötigt häufig eine deutlich höhere Dosis, da ihre Gesamtkörperclearance im Verhältnis zur Körperoberfläche vergrößert ist. Pädiatrische Besonderheiten in der Pharmakodynamik sind besonders in der Rezeptorentwicklung zu finden. Beim Resümee über gängige pädiatrische Antibiotika wurde besonderes Augenmerk auf die Kinetik der einzelnen Substanzen und pädiatrische Dosierungen gelegt. Im weiteren Verlauf wurden außerdem Nebenwirkungen und Wechselwirkungen der Antibiotika aufgezeigt, die ihren Ursprung in den Besonderheiten der pädiatrischen Pharmakodynamik und -kinetik haben. Zu nennen sind hier vor allem das Grey-Syndrom bei Neugeborenen unter 10 Chloramphenicoltherapie, Wachstumsverzögerungen und Dentinschäden unter Tetracyclinen und Knorpelschäden unter Gyrasehemmern. Die aktuell zehn häufigsten antibiotischen Medikamente der Pädiatrie in Deutschland, inklusive aktueller Resistenzen, wurden zuletzt ebenfalls gezeigt. 11 Abstract The aim of this study is to show the features and problems of pediatric antibiotic treatment, in particular the pharmacological aspects. In addition, a survey of common antibiotics is given. First, some pharmacokinetic fundamental terms including the absorption, distribution and elimination of a drug, are explained. Equally, the important parts of pharmacodynamics sciences such as drug-receptor interactions, agonists and antagonists relations are demonstrated. Unfortunately, the research in this field, when it comes to children is quite rare. There is a lack of data. Nevertheless, there are some specific differences between children and grownups that are well known. Throughout slower gastric peristalsis, the absorption of drugs in babies is affected. Another example is the hepatic elimination of drugs. In babies it is not fully developed. Therefore, they need less antibiotic drugs. In contrast to small babies, toddlers need three times a dosage, because their relation between clearance and body surface is different. When it comes to pharmacodynamics, differences occur especially in the development of receptors. When resuming common pediatric antibiotics, pharmacological specialties are focused, e. g. pediatric dosages and the drugs’ kinetics. Furthermore, antibiotic side effects and pharmacological interactions, which are based on pediatric differences in pharmacodynamics and pharmacokinetics, are pointed out. The Grey-Syndrome is a popular example, but there are more. Growth retardation and teeth damage are reported because of tetracycline. Finally, the ten most frequent antibiotics in Germany are revealed. 12 1. Einleitung Kinder sind keine kleinen Erwachsenen. Gerade im Rahmen der pädiatrischen Pharmakologie wird diese Problematik deutlich. Ein großer Teil der Medikamente ist für Erwachsene ausgelegt. Große Tabletten, oder andere für Kinder schwierige Applikationsformen, sind offensichtliche Hindernisse einer effektiven Pharmakotherapie. Meist sind die Probleme mit denen Pädiater und Pädiaterinnen im niedergelassenen und im klinischen Alltag zu kämpfen haben, jedoch weitaus breiter gefächert und diffiziler. Häufig stellt es sich bereits als schwierig dar, die richtige Menge eines Medikamentes zu berechnen, da viele der Arzneien nicht in derart kleinen Dosierungen erhältlich sind. Ferner gilt es bei Kindern immer das Alter, das aktuelle Körpergewicht und die Körperoberfläche zu berücksichtigen, weil es im Verlauf der Entwicklung zu enormen Veränderungen u.a. des Stoffwechsels kommt. Diese beeinflussen auch die Pharmakotherapie maßgeblich. (1) Im Kindesalter ist das Immunsystem des Menschen noch nicht vollständig entwickelt, und bakterielle Infektionen bilden die größte Gruppe der Erkrankungen. (2) Pädiater und Pädiaterinnen gehören u.a. darum zu den Fachärzten, die am meisten Antibiotika verschreiben. (3) Oftmals gibt es jedoch Besonderheiten des kindlichen Organismus, die die pharmakologische Antibiotikatherapie limitieren. Im Rahmen der Wirkung eines Arzneimittels spielen die Pharmakodynamik und die Pharmakokinetik eine große Rolle. Diese grundsätzlichen Mechanismen, sowie pädiatrische Besonderheiten der Pharmakologie, werden in der vorliegenden Diplomarbeit näher beleuchtet. Ferner wird in diesem Rahmen ein aktueller Überblick über gebräuchliche Antibiotika in der Pädiatrie geben: mit den wichtigsten Vertretern, Dosierungen in der Pädiatrie, Wirkmechanismus, Kinetik und speziellen pädiatrischen Nebenwirkungen. 1.1 Geschichte der Antibiotika „One sometimes finds what one is not looking for.“ (4) Mit diesem bedeutendem Statement wurde 1928 von Sir Alexander Fleming eine bahnbrechende 13 Entwicklung in der Medizin angekündigt. Per Zufall entdecke er, dass der Pilz Penicillium notatum Bakterienwachstum verhindern konnte. Ein Stoffwechselprodukt des Pilzes, das er hierfür verantwortlich machte, war Penicillin, das erste Antibiotikum. (4,5) Diese Entdeckung basierte jedoch auf der Vorarbeit anderer Wissenschaftler aus dem Bereich der Mikrobiologie. Besonderes wegweisend waren die Entdeckungen von Ignaz Semmelweis, Louis Pasteur, Jakob Henle, Robert Koch, Emil van Behring und Paul Ehrlich. Ignaz Semmelweis erkannte bereits 1847, dass er die Mortalität durch Kindbettfieber mit Hände- und Instrumentendesinfektion in Chlorwasser auf seiner Entbindungsstation drastisch verringern konnte. (5) Louis Pasteur entwickelte nach 1857 ein Verfahren, um Bakterienkulturen zu trennen und zu züchten. Jakob Henle erkannte, dass für das Übertragen einer Krankheit ein bestimmter Stoff zuständig sein muss. Robert Koch gelang es 1876 erstmals, einen lebenden Mikroorganismus als Krankheitserreger nachzuweisen. 1882 wurden die Ergebnisse beider Wissenschaftler in den sogenannten Henle-Koch-Postulaten festgehalten. (6) Behring und Ehrlich hingegen erzielten große Erfolge im Bereich der späteren Chemotherapie. Behring entwickelte 1893 die Serumprophylaxe und Therapie der Diphtherie und Ehrlich konnte ausgezeichnete Ergebnisse in der Behandlung der Syphilis erzielen, durch ein von ihm entwickeltes Medikament. (5) „Will man die Bedeutung der antiinfektiven Therapie ermessen, muss man sich vergegenwärtigen, dass in früheren Jahrhunderten mehr Menschen durch Pest, Cholera, Malaria oder Pocken, als durch Kriegseinwirkungen umkamen. Noch zu Beginn des 20. Jahrhunderts besaß eine schwere bakterielle Infektion kaum eine größere Heilungschance, als derzeit ein maligner Tumor.“ (5) Diese Aussage verdeutlicht, wie enorm wichtig die Entwicklungen in der Mikrobiologie und Pharmakologie für unsere heutige Gesellschaft sind. 14 1.2 Aufbau und Gruppeneinteilung der Bakterien Um den Wirkmechanismus der verschiedenen Antibiotikaklassen zu erfassen und Antibiotika gezielt einsetzen zu können, ist es notwendig, mit dem grundlegenden Aufbau und den Gruppierungen der Bakterien vertraut zu sein. Abbildung 1: Schematischer Aufbau einer Bakterienzelle (7) Im Folgenden werde ich mich auf jene speziellen Unterschiede der Eukaryonten und Prokaryonten konzentrieren, die für die Antibiotikatherapie entscheidend sind. Bakterien tragen ihre genetische Information auf einem einzigen ringförmigen Chromosom, dem sogenannten Nukleoid. Meistens handelt es sich um doppelsträngige DNA. Die Gene liegen aber singulär und nicht wie bei menschlichen Zellen redundant vor, d.h. Mutationen können weitaus schwieriger repariert werden. Des Weiteren haben Prokaryonten keinen Zellkern. Ihre DNA liegt ungeschützt vor. Aus Platzgründen wird diese DNA auch geknäult. Dies geschieht durch Gyrasen. Bei Eukaryonten übernimmt die Topoisomerase II diese Aufgabe. Ebenfalls wichtige Elemente der Bakterien sind die Plasmide. Diese extrachromosomalen DNA-Ringe, die bei Eukaryonten nicht existieren, spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Antibiotikaresistenzen. Ein weiterer großer Unterschied liegt in den Ribosomen. Bei Prokaryonten sind es 15 70S-Ribosomen mit einer 50S- und 30S-Untereinheit und bei Eukaryonten sind es 80S-Ribosomen mit einer 40S- und einer 60S-Untereinheit. Wandert man noch weiter nach außen, liegen weitere wichtige Unterschiede, die für die Antibiotika relevant sind, in der Zytoplasmamembran. Die Zytoplasmamembran der Prokaryonten enthält kein Cholesterin, wie die der Eukaryonten. Sie stellt eine selektive Permeabilitätsmembran dar, die äußerst wichtig für die Osmolarität der Zelle ist. Außerdem ist sie im Gegensatz zu der Zytoplasmamembran der Eukaryonten der Ort der Energieproduktion, der bei den eukaryontischen Zellen in Mitochondrien zu finden ist. Bakterien besitzen aber keine Mitochondrien. In enger Beziehung zur Zytoplasmamembran steht die für Prokaryonten typische Zellwand, die aus Peptidoglykan (= Murein) aufgebaut ist. Enzyme, die für den Aufbau der Zellwand verantwortlich sind, kommunizieren mit der Zytoplasmamembran. Diese Enzyme nennt man Transpeptidasen. Die Zellwand ist enorm wichtig für die Stabilität und das Überleben der Bakterienzelle. In der Zelle herrscht Überdruck. Bestehen Schäden oder Unregelmäßigkeiten in der Zellwand, platzt die Zelle. (7) Eine Einteilung der Bakterien orientiert sich meist an ihrer äußeren Form. Abbildung 2: Schematische Darstellung verschiedener Bakterienformen (7) 16 Vereinfacht lassen sich drei große Gruppen der Bakterien unterscheiden: die Kokken, die Stäbchen und eine dritte sehr heterogene Gruppe, die Schrauben. Kokken sind kugelförmig und können sehr unterschiedlich miteinander verbunden sein. Bei den Stäbchen ist „die Peptidoglykanschicht gestreckt“ (7) und bei den Schrauben sind Kurven eingebaut. (7,8) Es gibt auch andere Kriterien, um Bakterien einzuteilen. Für die Antibiotikatherapie von Bedeutung ist noch die Gramfärbung. Diese Methode, um Bakterien zu differenzieren, wurde 1884 von dem dänischen Arzt Hans-Christian Gram veröffentlicht. In einem ersten Arbeitsschritt werden Bakterien blau eingefärbt. Danach werden sie gewaschen und es wird ein weiteres Mal gefärbt, diesmal jedoch mit einem roten Farbstoff. Die Bakterien erscheinen unter dem Mikroskop rot (Gram-negativ) oder blau-violett (Gram-positiv). Diese unterschiedliche Fähigkeit Farbe aufzunehmen, lässt sich durch die unterschiedlichen Strukturen der Zellwand erklären. Gram-positive Bakterien haben eine weitaus dickere Mureinschicht als Gram-negative und besitzen keine äußere Membran. Durch genau diese dickere Schicht lässt sich bei Gram-positiven der erste blaue Farbstoff, im Gegensatz zu Gram-negativen, nicht mehr auswaschen. (7,8) 1.3 Altersstufen des Heranwachsenden Im weiteren Verlauf meiner Diplomarbeit werde ich auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Besonderheiten in Abhängigkeit von den verschiedenen Altersklassen eingehen. Daher möchte ich diese Altersklassen vorab definieren: Neugeborener: Geburt bis erster Lebensmonat Säugling: erster Lebensmonat bis erstes Lebensjahr Kleinkind: erstes bis sechstes Lebensjahr Schulkind: bis einschließlich Adoleszenz (2) 17 1.4 Ablauf einer Arzneimittelreaktion Die Abbildung drei zeigt den grundsätzlichen Ablauf einer Arzneimittelreaktion. Sie zeigt das Zusammenspiel der Galenik, der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik bei der Aufnahme eines Pharmakons. Sowohl die Pharmakokinetik, wie auch die Pharmakodynamik bestehen aus vielen weiteren Teilprozessen, die in den folgenden Kapiteln näher erläutert werden. (9) Abbildung 3: Schematische Reaktionskette der Arzneimittelwirkung (9) 18 2. Pharmakokinetik des Heranwachsenden „Die Pharmakokinetik beschreibt, was der Organismus mit einem Arzneimittel macht. Genauer betrachtet, befasst sich die Pharmakokinetik mit Konzentrationsänderungen von Arzneimitteln im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit.“ (10) Pharmakokinetische Prozesse beim Kind sind auch heutzutage noch wenig erforscht, obwohl sie im klinischen Alltag enorm wichtig sind. Verminderte Säureproduktion, ein anderes Verhältnis des Extrazellulärraums zum Gesamtkörpervolumen und eine altersabhängige Gesamtkörperclearance sind nur einige pharmakokinetische Aspekte, die in der pädiatrischen Pharmakotherapie bedacht werden müssen. Weitere Erklärungen folgen in Kapitel 2.5.(11) 2.1 Grundbegriffe der Pharmakokinetik Wie bereits erwähnt, befasst sich die Pharmakokinetik mit Konzentrationen bzw. Konzentrationsänderung von Wirkstoffen in Abhängigkeit von der Zeit. Um pharmakokinetische Prozesse adäquat beurteilen und vergleichen zu können, gilt die Annahme, dass der Organismus als offenes bzw. Fließsystem aufgefasst wird, das in einem ständigen Energie- und Stoffaustausch mit der Umgebung steht. (12) Pharmakokinetik umfasst die Prozesse der Resorption, der Verteilung, des Metabolismus (= Biotransformation) und der Elimination. (13) Unterschiedliche Konzentrationen eines Medikamentes können entstehen, wenn körpereigene Abläufe beeinflusst werden, z.B. durch die: „ (...) Arzneiform und die verwendeten Hilfsstoffe, Art und Ort der Applikation, Resorbierbarkeit und die Resorptionsgeschwindigkeit, Verteilung im Organismus, Bindung und Lokalisation im Gewebe, die Biotransformation und die Ausscheidbarkeit bzw. Ausscheidungsgeschwindigkeit.“ (12) Um sich adäquat mit der Pharmakokinetik verschiedener Medikamente und verschiedener Altersklassen auseinander zu setzen, ist es notwendig, vorab einige Begrifflichkeiten zu definieren: 19 Der Blutspiegel eines Pharmakons wird beschrieben durch eine Kurve, die definiert ist durch die Konzentration eines Wirkstoffes im Blut in Abhängigkeit von der Zeit. Die Steigung des Paragraphen ist die Resorptionsgeschwindigkeit. Die Halbwertszeit einer Arznei ist jene Zeit, in der sich die Konzentration des Substrates halbiert hat. Sie ist nicht gleichzusetzen mit der Wirkdauer und ist meistens konzentrationsunabhängig. (10,14) Die Wirkdauer eines Medikaments umfasst den Zeitraum vom Beginn bis zum Ende der Wirkung eines Medikamentes und kann unabhängig von der temporären Konzentration des Wirkstoffes im Blut sein. (10,14) Ein weiterer wichtiger Begriff ist die sogenannte AUC (area under the curve). Heutzutage ist es möglich, durch verschiedene Aufbereitungen fast alle Wirkstoffe in jeder Galenik anzubieten. Die Stoffmenge, die dabei resorbiert wird, variiert jedoch stark und wird durch die AUC repräsentiert. Der Begriff der Bioverfügbarkeit steht hiermit im engen Zusammenhang und gibt an, wie viel eines nicht intravenös-applizierten Wirkstoffes im Kreislauf ankommt. (10,14) Außerdem zu erläutern ist das Verteilungsvolumen, der First-Pass-Effekt und die Plasmaproteinbindung: Das Verteilungsvolumen „ist eine fiktive Größe“ (10). Es gibt an, wie stark sich eine Arznei im menschlichen Körper verteilt und anreichert. Ist das Verteilungsvolumen größer als das Körpervolumen, wird die Arznei in unterschiedlichen Körpergeweben gespeichert. Näheres hierzu in Kapitel 2.3. Der First-Pass-Effekt entsteht durch den enterohepatischen Kreislauf: ein oral appliziertes Substrat verliert bereits einen großen Teil seiner Potenz, bevor es in den Kreislauf gelangt, durch Metabolisierung in der Leber. Arzneimittel sind nur wirksam, wenn sie im Körper frei, d.h. ungebunden vorliegen. Zumeist binden Arzneien jedoch an körpereigenen Plasmaproteinen, v.a. Albumin. Hierdurch wird zum einen eine Transport- zum anderen aber auch eine Art Depotfunktion gewährleistet. Wie hoch die Plasmaproteinbindung eines Wirkstoffes ist, hängt von diversen unterschiedlichen Faktoren ab (z.B. Dosis, Anwesenheit anderer Medikamente und Hypalbuminämie). (10,14) 20 2.2 Resorption Resorption umfasst alle Prozesse, die für einen Anstieg der Konzentration eines Wirkstoffes innerhalb des Körpers sorgen. Sie beinhaltet die primäre Aufnahme eines Substrates von Körperoberflächen (wie z.B. der Haut aber auch des MagenDarm-Traktes), ebenso wie die weitere Verteilung im Kreislauf des Menschen durch verschiedene Transportprozesse. (12,13) Arzneien können u.a. über die (Mundschleim-)Haut, die Muskeln, intravenös, pulmonal, nasal, intrathekal, rektal und den Magen-Darm-Trakt in den Körper aufgenommen werden. Je nach Applikationsort beziehungsweise Art und Weise müssen verschiedene Grenzen überwunden werden, bis das Pharmakon an seinem Wirkort aktiv werden kann. Meist werden diese Grenzen von der Biomembran der Zellen, der sogenannten Doppellipidschicht, gebildet. Es gibt verschiedene Resorptionsmechanismen in Abhängigkeit von den chemischen Eigenschaften einer Arznei. Unterschieden werden aktive und passive Transporte. Aktive Transporte verbrauchen Energie in Form von ATP. Die Diffusion entlang eines Konzentrationsgradienten ist für lipophile Moleküle bis zu einer bestimmten Größe, die Eintrittspforte in die Zelle. Kleinere hydrophile Moleküle gelangen durch selektive Poren in die Zelle. Diese beiden Transportprozesse verlaufen passiv. Ein weiterer passiver Transport ist die erleichterte Diffusion. Hier wird die biologische Membran mittels eines Carriers überwunden, folgt aber trotzdem auch einem Konzentrationsgradienten. (10,12– 14) Bei den aktiven Transportprozessen wird zwischen einem primär und einem sekundär aktiven Transport unterschieden. Primär aktive Transporte benötigen direkt Energie, sekundär aktive benötigen die Energie zum „Aufbau eines Konzentrationsgefälles.“ Große Moleküle erreichen das Zellinnere, indem sie phagozytiert werden. (10,12– 14) Unabhängig vom Resorptionsmechanismus ist der Ort der Applikation ebenfalls entscheidend für die Resorptionsgeschwindigkeit und -quote. Eine Applikation über die Mundschleimhaut zeigte einen guten Effekt bei lipophilen, nicht ionisierten, leicht resorbierbaren Stoffen, jedoch ist die Resorptionsfläche gering. 21 Bei parenteralen Applikationen (z.B. Injektionen in den Muskel oder die Haut) ist der Effekt stark abhängig von der Vaskularisierung des Gewebes. Die Applikationslokalisation „Haut“, weist eine geringere Resorptionsquote als die der Schleimhaut auf. An der Haut wird die Resorptionsbarriere durch das Stratum corneum gebildet, das sehr schlecht vaskularisiert ist. Ihre Bedeutung liegt deshalb in dieser Resorptionsbarriere begründet, weil das Stratum corneum auch als Speicher fungieren und deshalb transdermale therapeutische Systeme (z.B. Fentanyl-Wirkstoffpflaster oder hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden können. Rektale Applikationen haben den vermeintlichen Vorteil, dass der FirstPass-Effekt größtenteils umgangen wird, da das Blut direkt in die Vena cava inferior gelangt. Jedoch lassen sich hier sehr starke intra- und interindividuelle Unterschiede finden und die Resorptionsquote ist zumeist niedriger als bei peroraler Applikation. Die perorale Applikation ist die Wichtigste, da sie am einfachsten und am häufigsten angewendet wird. Beinahe jede Arznei ist in einer Galenik herstellbar, die eine perorale Applikation erlaubt. Zumeist findet die Resorption im Bereich der Dünndarmzotten statt. Durch diese Zotten ist die resorbierende Oberfläche hier am größten. Die Resorptionsgeschwindigkeit hängt vom Füllungszustand des Magens ab, da die Magensäure und allgemein die Dauer der Magenpassage einen großen Einfluss auf die Arznei haben können. (12,13) Abgesehen von den möglichen Resorptionsmechanismen, die durch die chemischen Eigenschaften eines Stoffes determiniert sind, und dem Applikationsort, wird die Resorption außerdem maßgeblich beeinflusst durch: die Arzneiform die verwendeten Hilfsstoffe die Dosierung die Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche die Größe der resorbierenden Fläche den pH-Wert im Bereich der resorbierenden Areale die Integrität der Membranen 22 die Durchblutung des resorbierenden Organs“ (13) 2.3 Verteilung „Unter der Verteilung eines Arzneistoffes versteht man dessen reversiblen Substanztransport von einem Teil des Organismus in einen anderen, unter dem Verteilungsgleichgewicht den Zustand konstanter Konzentrationsverhältnisse in den verschiedenen Teilen des Körpers.“ (12) Die Verteilung eines Pharmakons schließt sich, wie in Abbildung drei bereits gezeigt, der Resorption an. Es verteilt sich nach erfolgreicher Resorption meist intravasal gebunden an Plasmaproteine. Die wichtigsten Plasmaproteine sind Albumin und saure Alpha1-Glykoproteine. Gebundene Pharmaka weisen eine erhöhte Löslichkeit im intravasalen und interstitiellen Raum auf. Veränderungen der Konzentration von Plasmaproteinen spielen somit eine entscheidende Rolle für die Verteilung von Pharmaka. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über verschiedene Ursachen einer verminderten bzw. vermehrten Konzentration von Albumin und saurem alpha-1-Glykoprotein. Albumin erniedrigt Saures Alpha-1-Glykoprotein erhöht Unterernährung Rheumatoide Arthritis Leberzirrhose Morbus Crohn Verbrennungen Akuter Myokardinfarkt Nephrotisches Syndrom Verbrennungen Niereninsuffizienz Infektionskrankheiten Hyperthyreose Fettsucht Albumin erhöht Saures alpha-1-Glykoprotein erniedrigt Orale Kontrazeptiva Hypothyreose Leberzirrhose Tabelle 1: Plasmaproteine (13) 23 Der Anteil an gelöstem zu gebundenem Pharmakon wird aber ebenfalls durch die Anwesenheit von anderen Substanzen beeinflusst, sowohl körpereigene wie auch -fremde. (13) Bei einem Großteil der heutigen Arzneien ist es aber so, dass sie ihren pharmakologischen Effekt erst erzielen können, wenn sie ungebunden vorliegen, frei diffundieren und weiter verstoffwechselt werden können. (12) In weiterer Folge entsteht ein Konzentrationsgradient, entlang dessen das Arzneimittel ins umgebende Gewebe diffundiert: den interstitiellen Raum und zuletzt in den intrazellulären Raum. (9,12,13) Sowohl der Organismus, als auch das Pharmakon beeinflussen das entstehende Verteilungsgleichgewicht zwischen den einzelnen anatomischen Räumen. Große Unterschiede zwischen den pH-Werten, die Durchlässigkeit der Membranen und die Vaskularisierung der Organe beeinträchtigen die Verteilung ebenso wie Molekülgröße und chemische Eigenschaften der Arznei. (9,12,13) 2.4 Elimination Die Elimination eines Pharmakons erfolgt über den Abbau (Metabolismus) oder die direkte Ausscheidung. Ob ein Pharmakon zunächst metabolisiert wird oder direkt über die Nieren mit dem Harn ausgeschieden werden kann, hängt von seinen chemischen Eigenschaften ab. Hydrophile Pharmaka können direkt ausgeschieden werden (renale Elimination). Lipophile Arzneien müssen erst weiter verarbeitet werden, um wasserlöslich zu werden, da sie sonst im Tubulussystem der Nieren rückresorbiert werden würden. (9,10,12) Die Metabolisierung, oder auch Biotransformation, eines Stoffes findet in der Leber und zu einem kleinen Anteil in der Darmschleimhaut statt. Es werden zwei Reaktionen unterschieden: die nicht-synthetische Phase-I Reaktion und die synthetische Phase-II Reaktion. (9,10,12) Phase-I Reaktionen beinhalten die Einführung oder Freilegung sogenannter funktioneller Gruppen, wie z.B. Hydroxyl-, Amin-, Sulfhydryl- oder Carboxylgruppen. Phase-I-Reaktionen sind katabol und beinhalten Oxidationen, Reduktionen, Hydrolysen, Desaminierungen und Dealkylierungen. Meist sind katalysierende Enzyme aus der Cytochrom P-450-Familie beteiligt. Produkte 24 dieser Reaktionen können entweder ausgeschieden werden oder müssen in einem weiteren Schritt, den Phase-II-Reaktionen, weiter verarbeitet werden. Heutzutage sind sehr viele Untergruppen aus dem Bereich der CYP-Enzyme bekannt. Viele Arzneiwechselwirkungen lassen sich auf Interaktionen des Pharmakons mit verschiedenen CYP-Enzymen zurückführen. Es gibt Arzneien, die die Aktivität einzelner Enzyme hemmen oder sie verstärken können. Dies kann sich im weiteren Verlauf auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen auswirken. (9,10,12) Bei Phase-II Reaktionen werden Pharmaka oder Stoffwechselprodukte aus Phase-I Reaktionen mit körpereigenen Stoffen konjugiert. „Wichtige Phase-IIReaktionen sind die Glucuronidierung, Sulfatierung, Methylierung, Acetylierung und die Konjugation mit Aminosäuren oder Glutathion.“ (9) Die beteiligten Enzyme werden Transferasen genannt. Die wichtigsten sind: Glucuronyl-, N-Acetyl-, Sulfound Methyltransferasen. (9,10,12) Ein Sonderfall der Metabolisierung ist die Bioaktivierung. Hierbei entstehen durch die ablaufenden biochemischen Prozesse erst wirksame Metaboliten einer Ausgangssubstanz oder die unwirksame Ausgangssubstanz wird wirksam. Bei letzterem spricht man von sogenannten Prodrugs. (9,10,12) Im Anschluss an die Metabolisierung können die entstandenen hydrophilen Substanzen ausgeschieden werden. Dies geschieht meist renal mit dem Harn, aber auch Leber, Darm und Lunge können beteiligt sein. (9) Diese Ausscheidungsfunktion des Körpers kann berechnet werden und mit einem (fiktiven) Volumen angegeben werden, der sogenannten totalen Clearance. Sie beschreibt „ein Volumen einer Kreislaufflüssigkeit in Millilitern, welches in der Zeiteinheit (pro Minute) durch die Funktion aller Ausscheidungsorgane von einem Arzneistoff befreit wird.“ (10) Die totale Clearance beinhaltet neben der hepatischen und der renalen Elimination auch alle anderen Ausscheidungswege. Unter Kenntnis der renalen und der totalen Clearance, lässt sich auch der FirstPass-Effekt eines Arzneimittels berechnen. (10) 25 2.5 Pharmakokinetische Unterschiede zwischen Heranwachsenden und Erwachsenen „Die Pharmakokinetik beim Kind ist nur unzureichend bekannt. Auch wenn große Bemühungen unternommen werden hier Abhilfe zu schaffen, trifft für Kinder der Begriff der therapeutic orphans (therapeutische Waisenkinder) zu.“(11) Einige pharmakokinetische Besonderheiten sind jedoch belegt und von therapeutischer Relevanz. Als ersten Teilprozess der Pharmakokinetik ist die Resorption zu nennen. Hier zeigte sich, dass Neugeborene eine verminderte Säureproduktion haben, obwohl Belegzellen von Geburt an vorhanden sind. Bei Frühgeborenen ist dies noch stärker ausgeprägt. Ein erhöhter pH-Wert im Magen, durch verminderte Wasserstoffionensekretion und häufiges Füttern, beeinflusst in weiterer Folge die Stabilität und den ionisierten Anteil eines Pharmakons. Normwerte werden erst im Alter von drei Jahren erreicht. Die Dauer der Magenpassage ist bis zum sechsten Monat verzögert und die Gallensäuresekretion ist ebenfalls stark vermindert. Die Magendarmschleimhaut weist jedoch eine erhöhte Permeabilität auf, sodass hier eine gesteigerte Resorption stattfinden kann. (11,15) Eine weitere Besonderheit bei der intestinalen Resorption ist der offene Ductus venosus bei Neugeborenen: durch die bestehende Verbindung zwischen Pfortader und Vena cava inferior, wird der FirstPass-Effekt weitgehend umgangen. Aus dem Zusammenspiel der genannten Faktoren, ergibt sich für einige Medikamente eine bessere und für andere Medikamente eine verschlechterte intestinale Resorption. (11,15) Bei den Applikationsarten ist zu beachten, dass in den ersten drei Lebenswochen eine intramuskuläre Injektion gänzlich kontraindiziert ist. Eine weitere Auffälligkeit bietet sich bei der Applikation über die Haut. Wie in Kapitel 2.2 erwähnt, bildet das Stratum corneum die größte Barriere bei Applikationen auf der Haut, da sie sehr schlecht vaskularisiert ist. Bei Kindern ist diese Hautschicht aber noch sehr gering ausgeprägt, sodass die Resorption von Arzneistoffen durch die Haut bei Früh- und auch bei Neugeborenen gesteigert ist. Dies kann zwar von therapeutischem Nutzen sein, birgt aber ebenfalls die Gefahr von Intoxikationen. (11,13) 26 Weitere Unterschiede finden sich im Bereich der Verteilung bzw. des Verteilungsvolumens. Die Größe des Extrazellulärraums unterliegt hohen altersabhängigen Schwankungen. Beim Frühgeborenen macht sie ca. 50 % des Gewichtes aus. Dieser Anteil nimmt jedoch stetig bis ins Erwachsenenalter ab auf ca. 20-25 %. Umgekehrt verhält es sich mit der Fett- und Muskelmasse bei Kindern. Der Fettgehalt eines Neugeborenen steigt von ca. 3% auf 18% beim Erwachsenen. (11) Hierdurch kommt es zu starken Veränderungen im Bereich des Verteilungsvolumens und somit der individuellen Sättigungs- und Erhaltungsdosis eines Medikaments für eine bestimmte Altersgruppe. Ebenfalls zu berücksichtigen sind geschlechterspezifische Unterschiede in der Körperzusammensetzung. (15) Folgende Regeln für pharmakokinetische Betrachtungen im pädiatrischen Alltag ergeben sich so: „ (...) um bei Kindern therapeutische Plasmaspiegel zu erreichen, müssen die Arzneistoffe bezogen auf das Körpergewicht bei Therapiebeginn höher als bei Erwachsenen dosiert werden. Das relativ große Verteilungsvolumen führt außerdem zu einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit (lange Dosierungsintervalle beachten!).“ (11) Des Weiteren sind die Plasmaeiweißbindung und die Konzentration der Plasmaproteine in der Neugeborenenperiode verringert. Die Plasmaeiweißbindung ist verändert, da bei Neugeborenen der Anteil an unkonjugiertem Bilirubin höher ist, als in späteren Lebensabschnitten. Das unkonjugierte Bilirubin konkurriert mit den Pharmaka um die Plasmaproteine. Hieraus resultiert ein erhöhter Anteil an ungebundenem Arzneistoff, der biologisch schneller wirksam werden kann. (11,15) Der letzte Teilprozess der Pharmakokinetik, die Elimination, weist ebenfalls große Unterschiede im direkten Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern auf. Die Gesamtkörperclearance, d.h. die renale aber auch die hepatische Elimination, unterliegt starken altersabhängigen Schwankungen. Abbildung vier veranschaulicht dies: die Gesamtkörperclearance ist weiß, das Gesamtkörpervolumen schwarz dargestellt. Zu erkennen ist, dass beim Neugeborenen „das Verteilungsvolumen für die meisten Arzneistoffe groß, der hepatische Metabolismus und die renale Exkretion gering sind. Daraus resultiert eine niedrige Gesamtkörperclearance. Die hohe Gesamtkörperclearance vom 27 ersten Monat bis zum zehnten Lebensjahr ist auf die im Vergleich zum Erwachsenen gesteigerte Funktion von Leber und Niere zurückzuführen.“ (11) Abbildung 4: Altersabhängigkeit von Gesamtkörperclearance (weiß) und Gesamtkörpervolumen (schwarz) (11) Die hepatische Elimination beinhaltet, wie in Kapitel 2.4 erklärt, Phase I und Phase II Reaktionen. Für Phase I-Reaktionen benötigt der Körper Enzyme aus der Familie der CYP-450-P-Emzyme. Untersuchungen haben gezeigt, dass Früh-und Neugeborene andere CYP-Enzyme exprimieren als Erwachsene. Im Rahmen der Phase-II Reaktionen sind besonders die Glukuronyltransferasen betroffen, da diese bei Frühgeborenen nur marginal nachzuweisen sind. (11–13) Die insgesamt erhöhte Biotransformation für Kinder zwischen dem ersten bis achten Lebensjahr, ist wahrscheinlich auf die Relation von Leber- zu Körpergewicht zurückzuführen. (12) „Dieser komplexe Verlauf macht eine Anpassung der Erhaltungsdosis von Arzneistoffen, die in der Leber metabolisiert werden, erforderlich. Während der Früh- und Neugeborene nur einen Bruchteil der Erwachsenen-Erhaltungsdosis bezogen auf das Körpergewicht benötigt, muss dem Kleinkind häufig eine höhere Dosis als dem Erwachsenen verabreicht werden.“ (11) Dies ist der sogenannte Toddler-Overshoot. (15) Die renale Elimination ist ebenfalls durch die Unreife des Organs betroffen. Die Nierenglomeruli eines Neugeborenen sind häufig bei Geburt noch nicht komplett an das Tubulussystem angeschlossen. So weisen Säuglinge eine Kreatinin- 28 Clearance von 10 ml/min auf. Erwachsene im Vergleich dazu 120 ml/min. (12) Dies gleicht sich jedoch meist bis zum Ende des ersten Lebensmonats an. Ab dem fünften Lebensmonat bis ca. zum achten bis zehnten Lebensjahr, ist sogar eine erhöhte renale Clearance zu finden. (11) 29 3. Pharmakodynamik des Heranwachsenden Die Pharmakodynamik ist, wie die Pharmakokinetik auch, als Teilgebiet der Pharmakologie anzusehen. Sie beschreibt alle biochemischen und physiologischen Wirkungen der Arznei auf den Körper. (10,12,13) „Pharmakodynamische Untersuchungen befassen sich dementsprechend mit der Art (Wirkprofil, Wirkqualität) und dem Ort der Wirkung, der Wirkstärke (Potenz) und der Wirksamkeit (Effektivität).“ (12) 3.1 Prinzipien der Arzneimittelwirkungen Medikamente im menschlichen Organismus können unterschiedliche Zwecke erfüllen. Sie sollen „ (...) Krankheiten heilen, lindern oder verhüten, körpereigene Wirkstoffe ersetzen, Krankheitserreger oder körperfremde Stoffe beseitigen, Funktionen des Körpers und der Psyche beeinflussen oder zur Diagnostik verwendet werden.“(10) Idealerweise greifen sie selektiv an ihren Zielmolekülen, meist Proteinen (sogenannte Targets), an. Diese Targets können Membranrezeptoren, Ionenkanäle, Transport, Enzyme, Strukturproteine oder Transkriptionsfaktoren sein. (12) Je höher die Spezifität eines Pharmakons, desto seltener werden unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Wünschenswert wäre eine Wirkung nur an bestimmten Zelltypen, an einem eindeutigen Zielmolekül und eine hohe Affinität zwischen Ligand und Zielmolekül. Leider werden diese Eigenschaften nur sehr selten vollständig erfüllt, da die Zielmoleküle oft in unterschiedlichen Organsystemen zu finden sind. Hieraus lassen sich weitere (unerwünschte) Wirkungen ableiten. Damit ein Arzneimittel zugelassen werden kann, müssen u.a. die erwünschten Wirkungen die unerwünschten Wirkungen immer deutlich überwiegen. Häufig werden verschiedene Zielmoleküle von mehreren Substanzgruppen angesprochen, die gemeinsame Strukturelemente aufweisen. Diese werden pharmakophore Gruppen genannt. (10,12,13) 30 3.2 Wirkungsmechanismen Pharmaka können auf unterschiedlichen Wegen, in die biochemischen und physiologischen Prozesse des Körpers eingreifen. Grundsätzlich kann eine körpereigene Substanz ersetzt werden durch ein Pharmakon, das am selben Wirkort angreift oder als Vorstufe eines solchen erst nach Biotransformation im Körper aktiv wird. Außerdem kann der Abbau eines körpereigenen Stoffes, sowie die Synthese gehemmt werden. Eine Inaktivierung des Abbaus körpereigener Stoffe ist ebenfalls möglich, hierdurch können körpereigene Wirkstoffe vermehrte Effekte erzielen. (10) Auf biochemischer Ebene bedeutet dies: Enzyme werden aktiviert und gehemmt. Ebenso können membranständige und nukleäre Rezeptoren stimuliert oder blockiert werden. Arzneistoffe beeinflussen spannungsabhängige oder ligandengesteuerte Ionenkanäle ebenso wie die Gentranskription. Transmembranäre und intrazelluläre Transporter können ebenfalls in ihrer Aktivität durch Medikamente manipuliert werden. Ferner kann die gesamte Biosynthese in Mikroorganismen gestört werden, dieser Wirkmechanismus ist besonders für die antiinfektive Therapie von Bedeutung. Durch die mannigfaltigen Angriffspunkte können verschiedene Pharmaka sich in ihren Wirkungen verstärken, aber auch behindern. (13) 3.3 Agonisten und Antagonisten Im Anschluss an die Verteilung im Körper kommt es zur Bildung eines Pharmakon-Rezeptor-Komplexes. Nur so kann eine Arznei im Körper wirksam werden. Die verschiedenen Rezeptoren werden im nächsten Abschnitt erläutert. Zunächst ist es wichtig die Begriffe Agonisten und Antagonisten zu definieren. Pharmaka können körpereigene Stoffe nachahmen. Sie können an Rezeptoren binden und sie unter Umständen sogar stimulieren oder hemmen. „Die Fähigkeit eines Pharmakons, nach der Bildung des Komplexes eine Wirkung auszulösen, wird meist als intrinsic activity bezeichnet.“(12) Agonisten binden an Rezeptoren und stimulieren diese, sodass eine nachweisbare Wirkung zu verzeichnen ist. Antagonisten hingegen binden an Rezeptoren, aber verhindern eine 31 physiologische Wirkung bzw. vermindern deren Effekt. Bei Agonisten wird in Abhängigkeit von der sogenannten relativen intrinsischen Aktivität (Quotient aus ausgelöster Wirkung und maximal möglicher Wirkung im menschlichen Körper) unterschieden zwischen vollen und partiellen Agonisten. Volle Antagonisten weisen eine relative intrinsische Aktivität von 1 auf, partielle kleiner 1. (10,12) Antagonisten lassen sich in folgende Subtypen unterteilen: kompetitive nicht-kompetitive und funktionelle Antagonisten. Kompetitive Antagonisten binden wie volle Agonisten an den Rezeptor. Ihnen fehlt aber die intrinsische Aktivität, sodass es zu keiner Wirkung kommen kann. Sowohl volle Agonisten und kompetitive Antagonisten konkurrieren um eine gemeinsame Bindungsstelle am Rezeptor. In Abhängigkeit von den jeweiligen Konzentrationen beider Substanzen kommt es zu unterschiedlich stark ausgeprägten Effekten.(12) Nicht-kompetitive Antagonisten binden im Gegensatz dazu an einer anderen Bindungsstelle des Rezeptors als Agonisten. Trotzdem wird eine stimulierende Wirkung des Agonisten hier verhindert, da es zu einer Konformitätsänderung des Rezeptors kommt. Als letztes sind funktionelle Antagonisten zu nennen. Hier kommt es nach Stimulation zweier Effekte zu einer Hemmung der Wirkungen, da beide Wirkungen entgegen gesetzt arbeiten. (12) 3.4 Rezeptoren Pharmakologische Rezeptoren sind Reaktionspartner. Zumeist handelt es sich um Proteine, die membranständig, intra- oder extrazellulär eine biologische Wirkung erzielen können. Sie gehen mit einer Arznei eine Bindung ein, sodass im weiteren Verlauf direkt oder indirekt die pharmakologische Wirkung erfolgt. „Einem pharmakologischen Rezeptor kommt somit eine duale Funktion zu: die Signalerkennung durch Wechselwirkung mit dem Pharmakon unter Bildung des Pharmakon-Rezeptor-Komplexes und die Auslösung eines entsprechenden 32 Effekts.“ (12) Eine Bindung an den Rezeptor, kann biologische Prozesse stimulieren, dann wird von einem sogenannten Agonisten oder Aktivator gesprochen. Wird eine Reaktion hingegen unterdrückt, spricht man von einem Antagonisten bzw. Inhibitor. (10,12) Es gibt verschiedene Arten von Rezeptoren, die Wichtigsten im pharmakologischen Alltag sind: Liganden-gesteuerte Ionenkanäle Spannungsabhängige Ionenkanäle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Rezeptoren mit Enzymaktivität Proteinsynthese regulierende Rezeptoren. (10) Abbildung 5: Rezeptorklassen (9) Den ersten vier Rezeptoren gemein ist ihr membranständiger Sitz, wie in Abbildung sechs zu erkennen ist. Die Proteinsynthese regulierende Rezeptoren befinden sich zumeist intrazellulär. (10) 33 Liganden-gesteuerte Ionenkanäle, auch ionotrope Rezeptoren genannt, sind Proteine, die sich meist aus fünf Untereinheiten zusammensetzen. Durch ihren Aufbau bilden sie einen Kanal durch die Doppellipidschicht. Bindet ein spezifischer Ligand an den Rezeptor, kommt es zur Konformitätsänderung des Rezeptors. Er kann sich verschließen oder öffnen. Öffnet der Kanal sich, ist er selektiv permeabel für bestimmte Ionen, die sich nun frei entlang des Konzentrationsgradienten verteilen können. Die Anzahl an Kanälen sowie die Öffnungsdauer sind hier Determinanten des Ionenflusses. Umgekehrt kommt es bei einem Verschluss des Kanals zu einem verminderten Ionenfluss. In Abbildung fünf wird diese Rezeptorart unter zwei repräsentiert. (9,10,12) Spannungsabhängige Ionenkanäle funktionieren ähnlich, jedoch ist bei ihnen eine Änderung des Membranpotentials Auslöser weiterer Reaktionen. Reaktionen an Ionenkanälen verlaufen grundsätzlich sehr schnell. (12) G-Protein gekoppelte Reaktionen verlaufen langsamer. Dies ist durch ihren komplexen Reaktionsmechanismus zu erklären. Diese Art von Rezeptoren setzt sich aus sieben Protein-Untereinheiten zusammen (heptahelikaler Aufbau). Sie werden auch metabotrope Rezeptoren genannt. Bindet an der extrazellulären Bindungsstelle der Agonist, kommt es intrazellulär am Rezeptor zu einer Konformitätsänderung, die wiederum zu einer Aktivierung von Guanosindiphosphat zu Guanosintriphosphat führt. Das aktivierte G-Protein zerfällt in seine Untereinheiten. Die Untereinheiten stimulieren oder hemmen jetzt verschiedene Effektorproteine. Es entstehen sogenannte second-messenger. Nach Hydrolyse des Guanosintriphosphats kehrt das G-Protein sich wieder in seinen inaktiven Zustand um. Der unter eins dargestellte Rezeptor in Abbildung fünf ist ein Beispiel für G-Protein gekoppelte Reaktionen. (9,10) Rezeptoren mit Enzymaktivität aktivieren nach erfolgreicher Rezeptor-EduktBindung ein Enzym an der Innenseite der Zelle. Hierzu zählen verschiedenste Rezeptoren, die z.B. das Wachstum und den Zelltod beeinflussen können. Die Rezeptoren drei und vier in Abbildung fünf sind hier als Beispiel zu nennen. (10,12) Die letzte Gruppe von Rezeptoren reguliert die Proteinbiosynthese, in dem sie intrazellulär die Gentranskription beeinflussen. Die lipophilen Liganden 34 durchdringen problemlos die Biomembran der Zellen und binden intrazellulär an den Rezeptor. Der entstehende Komplex bindet an einen anderen Komplex, der wiederum in den Zellkern gelangen kann. Hier wird die Transkription bestimmter Gene gefördert oder auch gehemmt. Reaktionen, die die Proteinbiosynthese beeinflussen, beginnen sehr langsam, halten dafür aber sehr lange an. In Abbildung fünf werden sie unter Rezeptor Nummer vier beispielhaft dargestellt. (9,10) 3.5 Dosis-Wirkungs-Beziehungen Ein wichtiger Bereich der Pharmakodynamik sind sogenannte Dosis-WirkungsBeziehungen. Sie beschreiben den Zusammenhang zwischen der Menge eines verabreichten Medikamentes und der erreichten Wirkung. Trägt man beide in einem Diagramm auf mit der Dosis auf der Abszisse und der Wirkung auf der Ordinate, so erhält man die Dosis-Wirkungs-Kurve (siehe Abbildung sechs). Abbildung 6: Konzentrations-Wirkungs-Kurven (10) Anhand der Dosis-Wirkungs-Kurve lassen sich wichtige Werte einer Arznei ablesen. Die Wirkungsstärke einer Substanz, auch Potenz, lässt sich durch die Lage der Kurve beschreiben. Erzielt ein Wirkstoff bereits in einem niedrigen Dosisbereich eine größere Wirkung, gilt er als stärker wirksam, als ein Wirkstoff, 35 der höhere Dosen benötigt. In diesem Zusammenhang sei auch die ED50 genannt: sie beschreibt die Dosis bzw. Pharmakonzentration bei der 50% der maximalen Wirkung erreicht werden. Je niedriger die ED50, desto höher ist die Potenz eines Pharmakons. (10,12,13) Die Steigung der Dosis-Wirkungs-Kurve zeigt, wie stark sich die Wirkung einer Arznei ändert bei steigender Dosis. Idealerweise sind die Graphen bei einer linearen Darstellung stets flach, da steile Dosiswirkungskurven im Umkehrschluss bedeuten würden, dass bereits kleinste Dosisänderungen fatal sein können. Ein ebenfalls wichtiger Begriff der Pharmakodynamik ist die therapeutische Breite. Sie beschreibt jenen Dosisbereich einer Arznei, in dem einerseits die gewünschte pharmazeutische Wirkung erreicht wird, aber andererseits die Konzentration nicht schädlich ist. Graphisch lässt sich dieser Bereich ablesen als Abstand zwischen der Dosiswirkungskurve für den gewünschten Effekt und der Dosiswirkungskurve für den tödlichen Effekt. (9,10) „Sie ist ein Maß für die Sicherheit zwischen therapeutischer und toxischer Wirkung: Ein Pharmakon ist umso ungefährlicher, je größer seine therapeutische Breite ist.“(13) Abbildung sieben zeigt exemplarisch die graphische Darstellung der therapeutischen Breite. Abbildung 7: Therapeutische Breite (10) 36 Verschiedene Substanzen lassen sich anhand der ED50, der Lage und der Steigung ihrer Dosiswirkungskurven und ihrer therapeutischen Breite adäquat vergleichen. (10) „Pharmaka, die sich im Maximum ihrer Wirkung nicht unterscheiden, sind äquieffektiv. Man spricht beim Vergleich verschiedener Pharmaka auch von äquieffektiven Dosierungen, wenn das Ausmaß der Wirkung dieser Dosierungen identisch ist.“(9) 3.6 Pharmakodynamische Unterschiede zwischen Heranwachsenden und Erwachsenen Pharmakodynamische Besonderheiten im Kindesalter sind leider noch weniger untersucht bzw. bekannt als pharmakokinetische Unterschiede. (11) Vor allem bei Früh- und Neugeborenen scheint es jedoch enorme Unterschiede im Bereich der Pharmakodynamik zu geben. (15) In der postnatalen Zeit kommt es zu vielen Veränderungen im Säugling, beginnend mit dem Wechsel vom Fetalkreislauf zu einem Kreislauf, der den Pulmonalkreislauf inkludiert. Hiermit gehen vielfältige Adaptionsmechanismen einher, zum Beispiel die Aktivierung hormoneller Systeme für einen ausgeglichenen Glukose-, Wasser-, Elektrolyt-, und Mineralhaushalt oder auch die erhöhte Aktivität der Prostaglandine, die in Verbindung mit dem RAASSystem ein ausreichendes Kreislaufvolumen und eine suffiziente Nierenperfusion garantiert. Hier ist besondere Vorsicht geboten, denn „Arzneimittel, die in diese Regelmechanismen eingreifen, weisen auch entwicklungsbedingte Unterschiede in der Pharmakodynamik auf.“ (15) Ein typisches Beispiel sind hier Hypoglykämien im Säuglingsalter unter der Therapie mit Beta-Blockern. Außerdem kann es durch die Einnahme von Prostaglandinsyntheseinhibitoren zu einem (frühzeitigen) Verschluss des Ductus arteriosus kommen, sowieso zu einer deutlich verschlechterten Nierenperfusionsregulation. (15) Auf zellulärer und molekularer Ebene unterliegen die Rezeptoren bzw. die sogenannten Zielproteine (Targets) ebenfalls großen altersabhängigen Veränderungen. Bekannt ist, dass gewisse Targets sich zurückentwickeln. Als Beispiel sei wieder der Ductus arteriosus zu nennen. Es kommt zu einem 37 funktionellen Verschluss des Ductus, nachdem postnatal ein erhöhter Sauerstoffpartialdruck vorliegt und Prostaglandine durch die entfaltete Lunge abgebaut werden können. Eine duktale Vasodilatation durch Prostaglandine findet nicht mehr statt. Neben einer Zurückentwicklung der Rezeptoren haben Untersuchungen außerdem gezeigt, dass andere Rezeptoren (z.B. für Morphin) einer verzögerten Entwicklung unterliegen bzw. einer Unreife. Dadurch sind bei Säuglingen höhere Dosen notwendig, um eine analgetische Wirkung zu erzielen, jedoch ist bereits deutlich früher mit einer Atemdepression (Sitz des Atemzentrums ist die Medulla oblongata, die weiter kaudal liegt und somit früher Rezeptoren präsentiert) zu rechnen. (15) Ein weiteres prominentes Beispiel ist das fehlende Ansprechen von Säuglingen und Kleinkindern auf Beta-Sympathomimetika. Ursächlich wurde lange Zeit eine fehlende Expression der Rezeptoren vermutet. Neuere Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass eher ein pharmakokinetisches Problem zu Grunde liegt: eingesetzt vor allem bei obstruktiven Bronchitiden, sind eher infektbedingte, ödematös geschwollene Schleimhäute verantwortlich für das Nichtansprechen auf die anti-obstruktive Therapie. (15) 38 4. Antibiotika Es gibt verschiedene Gesichtspunkte anhand derer man Antibiotika klassifizieren kann: u.a. Wirkmechanismus, chemische Struktur und Wirksamkeit. Ich verwende in meiner Diplomarbeit eine Klassifizierung nach dem Wirkort bzw. dem Wirkmechanismus. (5) Wichtig in jeder Klassifizierung sind aber die Begrifflichkeiten Bakteriostase und Bakterizidie. Bakteriostatisch wirksame Antibiotika verhindern eine Vermehrung der Keime, können aber keine Erreger vernichten. Bakterizid wirkende Substanzen hingegen, vernichten die Erreger meist komplett. (5,10) Folgende Abbildung gibt einen schematischen Überblick über Angriffspunkte wichtiger Antibiotika, auf die ich in den folgenden Kapiteln eingehen werde. Abbildung 8: Übersicht Angriffspunkte der Antibiotika (7) 39 4.1 Angriff an der Zellwandsynthese Wie bereits in Kapitel 1.2. beschrieben, ist die Zellwand sehr wichtig und kleinste Unregelmäßigkeiten und Schwächen führen bereits zum Bersten der Zelle. (7) Betalactamantibiotika, Glykopeptide, Fosfomycin und Bacitracin hemmen verschiedene Enzyme der Zellwandsynthese, beispielsweise die Transpeptidasen und die Transglykosylasen. (5) 4.1.1 Betalactamantibiotika „Alle Betalaktam Antibiotika besitzen in ihrem Molekül den Betalaktamring als antibakteriell aktives Zentrum und kennzeichnendes chemisches/mikrobiologisches Merkmal.“ (16) Zu ihnen zählen die Penicilline, die Cephalosporine, die Carbapeneme und die Monobactame. (5,9,10,16) Betalactamantibiotika hemmen die Transpeptidasen und dadurch den letzten Schritt der Peptidoglykansynthese. (5) Hierdurch kommt es zu keiner Quervernetzung des Mureins. Sehr wohl kommt es aber zu einer enzymatischen Zerstörung des Mureins durch Autolysine. (7) Ihr bezeichnendes aktives Zentrum ist jedoch auch Angriffspunkt in der Resistenzentwicklung. Sogenannte Betalactamasen (heterogene Gruppe von Enzymen) hemmen diese Antibiotika, durch Aufbrechen des Betalactam-Ringes. Man unterscheidet Penicillinasen, Cephalosporinasen und sogenannte Breitspektrum-Betalactamasen. (5) 4.1.1.1 Penicilline Wirkmechanismus: Penicilline hemmen die bakteriellen Transpeptidasen, die dadurch keine stabile Zellwand aufbauen können. Außerdem wird die Quervernetzung einzelner Mureinstränge gehemmt. Sie wirken bakterizid. (7,10) Kinetik: Penicilline werden hauptsächlich renal eliminiert. Die Blut-Hirnschranke kann von ihnen, außer im Fall einer Meningitis, nicht überwunden werden. Intrazelluläre Bakterien stellen ebenfalls ein nicht überwindbares Hindernis dar. (9) 40 Sie verfügen über eine große therapeutische Breite und sind in der Regel gut verträglich. (17) Indikationen: Sie sind indiziert bei „Infektionskrankheiten des Mund- und Rachenraumes, des Atmungstraktes, der Haut und der Geschlechtsorgane.“ (10) Von den Erregern zu nennen sind Streptokokken, Pneumokokken, Staphylokokken, Haemophilus influenzae, Borrelien und andere. (10) Leider haben einige Bakterien, wie bereits erwähnt, eine natürliche Resistenz gegen Penicilline. Diese Enzyme können Penicilline eliminieren. (5,7,10) Nebenwirkungen: Typisch für Penicilline sind vor allem die Allergie und gastrointestinale Störungen. (5,10) Die Penicillinallergie geht in 5-8% der Fälle mit einer Kreuzallergie gegen Cephalosporine einher. (9) Außerdem zu nennen ist die neurotoxische Reaktion. (17) Die wichtigsten Vertreter der Penicilline sind: Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Isoxazolylpenicillin, Aminopenicilline und Alcylaminopenicilline. Die folgenden Tabellen greifen den Handelsnamen, das Spektrum, die Dosierung in der Pädiatrie, die Kontraindikationen und besondere Eigenschaften auf, um wesentliche Unterschiede der einzelnen Präparate darzustellen. (9,10,16,18) Benzylpenicillin = Penicillin G Handelsname Penicillin (10) in Österreich / Deutschland Wirkspektrum Grampositive Kokken: Alpha und Beta-hämolysierende Streptokokken, Pneumokokken, Staphylokokken ohne Penicillinaseproduktion, anaerobe Kokken Gramnegative Kokken: Gonokokken, Meningokokken Grampositive Stäbchen: Corynebakterien, Clostridien Gramnegative Aerobier: Spirochäten Gramnegative Anaerobier: Fusobakterien (9,10) Schwerpunkt liegt v.a. im grampositiven Bereich und gramnegative Kokken (17) 41 Dosierung Eigenschaften Neugeborene. 0,05–0,1 Mio. E/kg (in zwei Einzelgaben) Säuglinge: 0,05–1 Mio. E/kg (3–4 Einzelgaben) Kinder bis 12 Jahre: 0,05–0,5 Mio. E/kg (4–6 Einzelgaben) Kinder über 12 Jahre: 1–5 Mio. I.E./d (in 4–6 Einzelgaben) (17) Säurelabil nur parenterale (i.v. oder i.m.) Applikation Inaktivierung durch Penicillinasen (5) Tabelle 2: Benzylpenicillin Phenoxymethylpenicillin (Oralpenicilline) = Penicillin V Handelsname in Ö: Ospen D: Isocillin (10) Österreich / Deutschland Wirkspektrum Vgl. Penicillin G Dosierung Eigenschaften Kontraindikation Kinder <6 Jahren und Säuglinge: 50.000–60.000 I.E./kg/d (3 Einzelgaben) Erwachsene und Kinder >6 Jahre: 3 x 600.000 I.E. (17) Säurestabil und daher oral verabreichbar (10) Inaktivierung durch Penicillinasen (5) Diese Penicilline sollten keine Anwendung finden bei Meningitis, Endokarditis und Sepsis. (10) Tabelle 3: Phenoxymethylpenicillin Isoxazolylpenicilline (Staphylokokkenpenicilline): Flucloxacillin Handelsname in Österreich / Ö: Floxapen D: Staphylex (10) Deutschland Wirkspektrum Penicillinasebildende Staphylokokken (9,10) Dosierung Eigenschaften Kleinkinder und Säuglinge: 40–50 mg/kg/d (3 Einzelgaben) Kinder 6–10 Jahre: 0,75–1,5 g/d (3 Einzelgaben p.o.) Kinder 10–14 Jahre: 1,5–2 g/d (3 Einzelgaben p.o.) Erwachsene und Jugendliche >14 Jahre: 3g (3 Einzelgaben) p.o. oder parenteral; bei Bedarf i.v. auf 6–8 g/d steigern (17) Säurestabil Penicillinasestabil (17) Tabelle 4: Isoazolylpenicilline 42 Aminopenicilline: Handelsnamen in Ampicillin Amoxicillin Standacillin Clamoxyl Österreich/Deutschland (10) Wirkspektrum Dosierung (17) Eigenschaften (17) Kontraindikation (12) Wie Ampicillin Ähnlich wie Penicillin G, aber ebenfalls wirksam gegen gramnegative Keime Cave: Hohe Resistenzrate bei Problemkeimen Kinder <6 Jahren: 100 Kinder <6 Jahren und Säuglinge: 50 mg/kg/d mg/kg/d i.v. oder i.m. in in 3–4 Einzeldosen 3–4 Einzelgaben Erwachsene und Erwachsene und Jugendliche ab 14 Kinder ab 6 Jahren: Jahren: 3x500-1000mg; 1,5–6 g/d i.v. oder i.m. ggfs. steigern 3–4 Einzelgaben Säurestabil, oral anwendbar Inaktivierung durch Penicillinasen Renale und hepatische Elimination Unwirksam bei β-Lactamase-Bildnern. Kontraindiziert bei Staphylokokken-, Streptokokken- und Pneumokokkeninfektion, Angina, Pneumonie und Wundinfektionen Tabelle 5: Aminopenicilline 43 Acylaminopenicilline: Mezlocillin (und Piperacillin) Handelsname in Baypen Österreich/Deutschland Wirkspektrum Dosierung (17) Eigenschaften Nebenwirkung Indiziert bei Enterobakterien, Anaerobier und Haemophilus. (10) Breiteres Wirkspektrum als Aminopenicilline. (18) Säuglinge < 3 kg: 2x75 mg/kg Kinder 1–14 Jahre und Säuglinge >3 kg: 3 x 75 mg/kg Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahre: 3 x 2–3 g oder 3 x 4–5 g Nur i.v. Gabe Säurelabil, nur parenteral Inaktivierung durch Penicillinasen Orale Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer können beeinflusst werden. (10) Tabelle 6: Alcylaminopenicilline Penicilline mit Betalactamase-Hemmer: Amoxicillin + Piperacillin + Ampicillin + Clavulansäure Tazobactam Sulbactam Handelsnamen Augmentin/Augmentan Tazonam/Tazobac Unasyn/Unacid in Österreich/ Deutschland (10) Wirkspektrum (10) Amoxicillinresistente Stämme von Staphylokokken und Haemophilus influenzae Resistente Stämme von Staphylokokkus aureus, Haemophilus influenzae und Escherichia coli 44 Betalactamasebildende Stämme von Staphylokokkus aureus und epidermis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae Dosierung (20) Per oral: Intravenös: Intravenös: Kinder bis 12 LJ: Kinder 2–12 Früh- u. 37,5 mg/kg/d in drei LJ: unter 40 Neugeborene: Einzelgaben kg KG 3 x 75 mg/kg/d (2 Kinder >12 LJ: 112,5 mg/kg Einzelgaben) 3 x 625 mg oder 2 über 40 kg KG Kinder und x 1000 mg 3 x 4,5 g/kg Säuglinge ab 2 Intravenös: Jugendliche LW: 150 bis 3 LM: ab 12 LJ: 3 x mg/kg/d(3–4 2 x 44 mg/kg 4,5 g Einzelgaben) Kinder bis 12 LJ: 3 x 20 mg/kg nur bei ab dem 12 LJ: schweren 3 x 1,2 g intraabdominellen Infektionen Nebenwirkung Nausea, Vomitus, Hauptsächlich Blutbildveränderu Diarrhoe, Abdominalgastrointestinale ngen, Erhöhung (10) schmerzen, u.U. Störungen, aber der Leberwerte Ikterus und auch Anstieg der Leberstörungen bei Leberwerte, Überdosierung. Kann Blutbildveränderu Wirkung von ngen, Antikoagulantien, kardiovaskuläre ThrombozytenStörungen aggregationshemmern und oralen Kontrazeptiva beeinflussen. Tabelle 7: Penicilline mit Betalactamase-Hemmer 4.1.1.2 Cephalosporine Wirkmechanismus: Es wird ebenfalls, wie bei den Penicillinen, die Synthese der Bakterienzelle gestört. In ausreichender Konzentration wirken Cephalosporine daher auch bakterizid. (10,18) Kinetik: In der Regel werden Cephalosporine intravenös oder intramuskulär injiziert, da die gastrointestinale Resorption nicht ausreichend ist. Auch bei den 45 neueren oralen Präparaten, liegt die Resorptionsquote bei 40–60 %. Die enormen Unterschiede in den Halbwertszeiten der Medikamente, lassen sich durch stark variierende Eiweißverbindungen erklären. Die Ausscheidung erfolgt renal. (5) Wirkspektrum: Diverse gram-positive und negative Bakterien. (10) Cephalosporine sind eingeschränkt einsetzbar bei MRSA und Anaerobiern. Bei Infektionen mit ESBL-Keimen, Enterokokken, und intrazellulären Erregern sind sie gänzlich unwirksam. (5) Cephalosporine wirken grundsätzlich nicht gegen Enterokokken (sogenannte „Enterokokkenlücke“). (17) Nebenwirkungen: Gastrointestinale Störungen nach oraler Gabe, Thrombophlebitiden nach intravenöser Gabe, Schmerzen und Gewebedestruktionen nach intramuskulärer Gabe. Allergien werden allerdings seltener beobachtet als bei Penicillinen. (10,18) Besondere Vorsicht gilt jedoch bei Patienten und Patientinnen mit Niereninsuffizienz, bei einer Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika und bei einer Therapie mit hohen Dosierungen, hier sollten unbedingt die Nierenparameter überprüft werden. (5) Außerdem zu beachten ist die erhöhte Blutungsneigung durch die verminderte Synthese Vitamin-K abhängiger Gerinnungsfaktoren. (17) Die wichtigsten Vertreter: Zunächst lassen sich Cephalosporine unterteilen in peroral und parenteral zu applizierende. Innerhalb dieser beiden Obergruppen unterscheidet man die Cephalosporine weiter anhand jeweils drei verschiedener Generationen. (9,10,18) Übersicht über die parenteralen Cephalosporine: (5,9,16,18,19) Handelsnamen in 1. Generation: 2. Generation 3. Generation Cefazolin a) Cefuroxim b) Cefotiam c) Cefoxitin a) Cefotaxim b) Ceftriaxon c) Ceftazidim d) Cefepim Zolicef/Basocef a) Zinnat/ Elobact b) Spizef c) Mefoxitim a) Claforan b) Rocephin c) Fortum d) Cefepim/Maxipime Österreich/Deutschland (10) 46 Wirkspektrum (5,9,10,18) Staphylokokken a),b): gramnegative Stäbchen (Haemophilus influenzae) c) gegen Anaerobier Dosierung (17,19) Kinder 25-50 mg/kg/d in 3-4 Einzelgaben a) Tagesdosis 50-100 mg/kg KG parenteral in 3 Einzelgaben Eigenschaften Nicht betalactamasestabil Betalactamase stabil Tabelle 8: Parenterale Cephalosporine 47 BreitbandCephalosporine wirksamer im gramnegativen Bereich als die Generationen 1 und 2 sie sind hoch wirksam gegen typische Meningitiserreger unwirksam bei Enterokokken und lediglich schwach wirksam gegen Staphylokokken a) Frühgeborene: max. 50 mg/kg/d Kinder bis 12 LJ und Säuglinge: Tagesdosis 50-100 mg/kg KG in 2-4 Einzelgaben b) Früh- u. Neugeborene max. 50 mg/kg/d Säuglinge ab 2 LW. bis 12 LJ: 20-80 mg/kg KG/d parenteral >12 LJ: 1 x 1-2 g c) Kinder 1-14 LJ: 2 x 15-50 mg/kg d) Tagesdosis 100150 mg/kg KG parenteral Übersicht über die oralen Cephalosporine: (5,9,10,16,18,19) 1. Generation 2. Generation a) Cefalexin b) Cefaclor c) Cefadroxil Cefuroxim Handelsnamen in a) Ospexin / Österreich/Deutsch- Cephalex b) Ceclor / Panoral land (10) c) Duracef / Grüncef Wirkungsspektrum (10) Tagesdosis für Kinder (17,19) Gramnegative Stäbchen, Streptound Pneumokokken und Haemophilus influenzae a) 25͒–50 mg/kg KG in zwei bis vier Einzelgaben ab dem 12. LJ 1–4 g in zweivier Einzelgaben b) 30 mg/kg KG in drei Einzelgaben bis 10. LJ Kinder älter als 10. LJ: 1500 mg (auf drei Einzelgaben) c) 50-mg/kg KG in zwei Einzelgaben, wenn Gewicht < 40 kg; sonst 2x1g Tabelle 9: Orale Cephalosporine 48 Zinnat Betalactamasestabil gegen Pneumo-, Strepto- und Staphylokokken, gegen viele resistente Stämme 20–30 mg/kg KG peroral in zwei Einzelgaben, auch als Saft erhältlich ab dem 5. LJ: 2 x 250 mg 3. Generation a) Cefixim b) Cefpodoxim a) Aerocef / Cephoral b) Otreon / Orelox Wie 1. Generation, aber stärker wirksam a) 8 mg/kg KG/d in zwei Einzelgaben, auch als Saft erhältlich b) 5–12 mg/kg KG in zwei Einzelgaben, auch als Saft erhältlich c) 9 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich 4.1.1.3 Carbapeneme Wirkmechanismus: Carbapeneme hemmen ebenfalls die Zellwandsynthese und wirken bereits in niedrigen Dosen bakterizid. (10) Kinetik: Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Carbapeneme unterscheiden sich zwischen einer ersten Gruppe (Imipenem, Meropenem und Doripenem) und einer zweiten Gruppe (Ertapenem) enorm. Die Wirkstoffe der ersten Gruppe verfügen über eine geringe Proteinbindung und somit eine kurze Eliminationshalbwertszeit von etwa einer Stunde, während sich Ertapenem im Gegensatz dazu mit einer Halbwertszeit von ca. vier Stunden präsentiert. Hinsichtlich der Ausscheidung gibt es keine Unterschiede, sie erfolgt bei allen Vertretern renal. Ebenso vereint sind sie in ihrer Resistenz gegenüber den meisten Betalactamasen. (5,9) Wirkungsspektrum: Carbapeneme verfügen über ein besonders breit gefächertes Wirkungsspektrum. Grampositive und negative Bakterien, Anaerobier und auch sogenannte „Problemkeime“ wie ESBL-bildende Erreger zählen zu ihren Erregerspektrum. Besondere Gewichtung erhalten Carbapeneme im klinischen Alltag bei nosokomialen Infektionen, da sie für Betalactamasen nur wenig empfindlich sind und es kaum Carbapenemasen-bildende Stämme gab. Gegen MRSA sind jedoch auch Carbapeneme unwirksam. (5,10) Nebenwirkung: Gastrointestinale Störungen, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Blutbildveränderungen und zentralnervöse Veränderungen wurden unter Carbapenem-Gabe beobachtet. Eine weitere wichtige unerwünschte Wirkung ist die Nephrotoxizität. Besondere Vorsicht gilt hier bei hohen Dosen oder Patienten und Patientinnen mit vorgeschädigter Niere. Des Weiteren ist Imipenem gänzlich kontraindiziert bei Hirnverletzungen und Krampfanfällen in der Anamnese, da es die Krampfschwelle hinabsetzt. (9) 49 a) Imipenem b) Meropenem Handelsnamen in a) Zienam Österreich/Deutschland b) Optinem/Meronem (10) Indikation (5) Infektionen mit Enterokokken, Pseudomonas und Acinetobacter-Spezies Tagesdosis für Kinder a) 60–100 mg/kg KG (19) parenteral Ertapenem Invanz Ab dem 3. Lebensmonat: 2 × 15 mg/kg KG parenteral b) 30–60–120 mg/kg KG parenteral Tabelle 10: Carbapeneme 4.1.1.4 Monobactame „Aztreonam ist ein auf gramnegative Erreger hochwirksames BetaLaktamantibiotikum, das bei resistenten Erregern als Reservepräparat in einer Kombinationstherapie angewendet wird.“ (17) Wirkspektrum: Gramnegative, aerobe Bakterien. Auch betalactamasestabil. (5,9,10) Nebenwirkung: Unerwünschte Nebenwirkungen betreffen v.a. den Gastrointestinaltrakt. Das Risiko für eine Pseudomembranöse Colitis (Auslöser Clostridium difficile) wird erhöht. (5,9,10) Dosierung: - Säuglinge > 1 Woche 3 oder 4 x 30 mg/kg KG - Kinder über 2 Jahre: 3 oder 4 x 50 mg/kg KG parenteral (17) Wichtige Vertreter: Derzeit ist nur ein Wirkstoff im Handel verfügbar: Aztreonam (Handelsname: Azactam). (5,9,10) 4.1.2 Glykopeptide Wirkmechanismus: Glykopeptide hemmen ebenfalls die Zellwandsynthese, jedoch anders als Betalactamantibiotika. Bei ihnen beruht der bakterizide 50 Wirkmechanismus auf einer Wasserstoffbrückenbindung zwischen dem Wirkstoff und dem D-Ala-D-Ala-Ende der Peptidoglykan-Bausteine auf periplasmatischer Seite. Durch die Größe dieses entstandenen Komplexes, werden u.a. Transpeptidasen erfolgreich daran gehindert, ihre Zielstrukturen zu erreichen. Eine Verlängerung und Quervernetzung des Peptidoglykangerüsts bleibt damit aus. (5,18) Kinetik: Glykopeptide müssen um eine systemische Wirkung zu erzielen, parenteral verabreicht werden, da sie über den Gastrointestinaltrakt nicht resorbiert werden können. Eine orale Anwendung ist jedoch möglich, um eine lokale Wirkung im Darmtrakt zu erzielen. Die Ausscheidung erfolgt größtenteils über die Nieren, geringfügig auch biliär. Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung aufgrund der langsameren Elimination notwendig. (5,18) Dosierung: Vancomycin -Neugeborene und Säuglinge: 10 mg/kg alle 12 h - für Kinder <12 LJ: 40 mg/kg KG/d parenteral (verteilt auf vier Einzelgaben) - für Kinder ab 12 LJ: 500 mg alle 6 Stunden Teicoplanin Tagesdosis - für Neugeborene und Säuglinge bis 2 LM: 12–15 mg/kg KG parenteral - für Kinder <12 LJ: 10 mg/kg (19) Wirkungsspektrum: Erfolgreich eingesetzt werden Glykopeptide bei aeroben und anaeroben grampositiven Keimen, besonders hervorzuheben ist ihre Wirkung gegenüber Staphylokokken, Enterokokken und Clostridium difficile. Bei multiresistenten Erregern sind sie mittlerweile nur eingeschränkt einsetzbar, aufgrund aktueller Resistenzentwicklungen. (5,18) Nebenwirkung: Glykopeptide sind in Abhängigkeit von ihrer Konzentration oto- und nephrotoxisch. Eine Kombination mit anderen potenziell oto- oder nephrotoxischen Medikamente sollte vermieden werden, ebenso wie die Gabe bei akutem Nierenversagen oder während der Schwangerschaft. Weitere unerwünschte Nebenwirkungen sind allergische Exantheme. (5) 51 Wichtige Vertreter: Hier sind Vancomycin (Handelsname: Vancomycin) und Teicoplanin (Handelsname: Targocid) zu nennen. (10,18) 4.1.3 Sonstige Antibiotika Wichtige Vertreter: Fosfomycin (Handelsname: Monuril) und Bacitracin (Handelsname: Nebacetin) sind ebenfalls Antibiotika, die ihre Wirkung über einen Angriff an der Zellwandsynthese entfalten. (5,10) Wirkmechanismus: „Fosfomycin hemmt den ersten Schritt der Peptidoglykansynthese.“ (5) Es bindet irreversibel an das für die Reaktion zuständige Enzym. Dadurch hemmt es den Aufbau der Bakterienzellwand noch früher als Betalactamasen. Der Wirkmechanismus gilt als bakterizid. (9) Bacitracin ist ein bakterizid wirkendes Polypeptidantibiotikum. „Es hemmt die Ausschleusung der Zellwandbausteine und somit die Zellwandsynthese.“ (18) Dosierung: Fosfomycin Tagesdosis für Kinder: 100–400 mg/kg KG parenteral (19) Bacitracin: Tagesdosis für Kinder: 1–4 malige lokale Applikation (20) Indikation: „Das Wirkungsspektrum von Fosfomycin umfasst Staphylo- und Streptokokken und einige gramnegative Keime und schließt auch MRSA, VRE, und ESBL-Bildner ein. (5) In der Intensivmedizin wird es intravenös verabreicht, peroral hingegen findet es Anwendung bei unkomplizierten Harnwegsinfekten. Bacitracin bekämpft grampositive Erreger wie Staphylokokken und Enterokokken. (10) Nebenwirkung: Fosfomycin kann gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, eine Erhöhung der Lebertransaminasen sowie allergische Reaktionen verursachen. (5) Bacitracin ist stark nephrotoxisch und darf darum nur lokal angewandt werden. 52 4.2 Antibakterielle Hemmstoffe der ribosomalen Proteinsynthese Eine weitere heterogene Gruppe zur Eradikation von bakteriellen Krankheitserregern, sind jene Antiinfektiva, die die ribosomale Proteinsynthese auf unterschiedlichste Varianten beinträchtigen (vgl. Abb. 3). Zu dieser Gruppe zählen: Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolide, Lincosamide, Streptogramine, Oxazolidinone sowie Chloramphenicol und Fusidinsäure. Wie bereits zu Beginn meiner Diplomarbeit erklärt, bestehen Ribosomen aus zwei Untereinheiten, bei Bakterien aus einer 50S- und einer 30S-Untereinheit. Antibiotika stören gezielt die bakteriellen Ribosomenuntereinheiten, sodass die Proteinbiosynthese des Menschen nicht bzw. nur selten beeinträchtigt wird. (5) 4.2.1 Aminoglykoside Die wichtigsten Vertreter der Aminoglykoside sind: Gentamicin (Handelsname Österreich/Deutschland: Refobacin)), Amikacin (Handelsname Österreich/Deutschland: Biklin), Tobramycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Tobrasix/Gernebcin), Netilmicin (Handelsname Österreich/Deutschland: Certomycin) und Neomycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Baneocin/Myacine). (10) Wirkmechanismus: Aminoglykoside gelangen aufgrund ihrer kleinen Größe relativ problemlos in die Bakterienzelle. Dort binden sie irreversibel an die 30sUntereinheit. Das Resultat ist eine fehlerhafte Proteinbiosynthese durch sogenanntes „Misreading“. Die entstehenden Nonsense-Proteine lösen irreversible Membranschäden aus. Der Wirkmechanismus ist als bakterizid einzustufen, jedoch konzentrationsabhängig und nicht wie bei BetalactamaseAntibiotika zeitabhängig. (5,16) Kinetik: Aminoglykoside müssen intravenös oder intramuskulär injiziert werden, da nach oraler Applikation keine ausreichende Resorption stattfindet. Sie haben eine geringe Halbwertszeit (1,5–2 h) und werden renal eliminiert. Aufgrund von selektiven Ablagerungen im Innenohr und in der Nierenrinde, gilt diese Substanzklasse als oto- und nephrotoxisch. Patienten und Patientinnen mit Niereninsuffizienz benötigen ggf. ein Drug Monitoring, durch die geringe 53 therapeutische Breite der Medikamente. Ferner wird ein postantibiotischer Effekt beschrieben ebenso wie eine Wirkverstärkung von Betalactamen. (5,16) Wirkspektrum: Gentamicin, Tobramycin und Netilmicin bekämpfen Infektionen mit gramnegativen Enterobakterien sehr erfolgreich ebenso wie Infektionen mit Pseudomonas. Leider sind jedoch die meisten grampositiven Erreger sowie Anaerobier nicht sensibel.(16) Amikacin hat ein breiteres Wirkspektrum und gilt als besonders wirksam, auch wenn bereits Resistenzen gegen andere Vertreter dieser Gruppe vorliegen. Neomycin findet v.a. lokale Anwendung bei infektiösen Haut-, Augen- und Ohrenerkrankungen. (10) Dosierung: Amikacin: Tagesdosis für Kinder: 15 mg/kg KG parenteral Tobramycin: Tagesdosis für Kinder: 3–7,5 mg/kg KG parenteral Neomycin: Tagesdosis für Kinder: 2–3 × am Tag bei topische Anwendung; peroral: 30–60 mg/kg KG, verteilt auf vier bis sechs Einzelgaben (19,20) Nebenwirkungen: Als wichtigste unerwünschte Wirkungen der Aminoglykoside sind die Oto- und Nephrotoxizität zu nennen. Bei gefährdeten Patienten und Patientinnen sollte darum unbedingt eine strenge Indikationsstellung, eine Dosierung nach Nierenfunktion und eine Überwachung des Serumspiegels angestrebt werden. Ferner kann es zu neuromuskulären Blockaden, allergischen Reaktionen und gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. (5,10,16) 4.2.2 Tetracycline Die wichtigsten Vertreter der Tetracycline sind Doxycyclin (Handelsname Österreich/Deutschland: Vibramycin/Doxycyclin), Minocyclin (Handelsname Österreich/Deutschland: Minostad/Klinomycin) und Tigecyclin (Handelsname Österreich/Deutschland: Tygacil/Tigasil). (10) Wirkmechanismus: Tetracycline hemmen die Proteinbiosynthese der Bakterien, indem sie die Bindung der Aminoacyl-t-RNA an die Akzeptorstelle der 30SUntereinheit der Ribosomen beeinflussen. Dadurch kommt es zu keiner 54 Verlängerung der Polypeptidkette. Es handelt sich hierbei um einen bakteriostatischen Wirkmechanismus. (5,16) Kinetik: Tetracycline werden (mit Ausnahme von Tigecyclin) sehr gut oral resorbiert. (5) Eine verminderte Resorption wird bei gleichzeitiger Einnahme von Antacida, Eisenpräparaten, Milchprodukten und calciumhaltigen Vitamintabletten beobachtet. Die Gewebeverteilung ist gleichmäßig. Alle Tetracycline werden in der Leber mit Glukuronsäure konjugiert und zum Teil biliär ausgeschieden. Die restliche Elimination erfolgt renal. (16) Wirkspektrum: Das Wirkspektrum der unterschiedlichen Tetracycline differiert nur geringfügig. (16) Sie sind wirksam gegen Strepto-, Meningo- und Pneumokokken, Listerien, Yersinien, Campylobacter jejuni, Borrelien, Chlamydien und bei Bronchitiden durch Mycoplasma pneumoniae. (10) Minocyclin findet besondere Anwendung in der Therapie der Akne. (5) Dosis: Doxycyclin: Tagesdosis für Kinder ab dem 9. Lebensjahr: 2 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich; Tagesdosis für Kinder ab dem 9. Lebensjahr: 2–4 mg/kg KG parenteral (19) Andere Tetracycline sind aufgrund von fehlenden Daten zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren gänzlich kontraindiziert. (17,20) Nebenwirkungen: Die Einnahme von Tetracyclinen kann sich auf den Zahnschmelz auswirken. Es kann zu gelblichen bis braunen Verfärbungen kommen (Zahnschmelzhypoplasie). Darum sollten diese Antibiotika Kindern bis zum 8. Lebensjahr nicht gegeben werden. Ferner kann es zu Photosensibilisierungen und gastrointestinalen Störungen kommen. (5,10) 4.2.3 Antibiotika der Makrolid-Lincosamid-Streptogramin-Gruppe Die Antibiotika der Makrolid-Lincosamid-Streptogramin-Gruppe (MLS) zeichnen sich durch eine wichtige Gemeinsamkeit aus: Die sogenannte MLS-Resistenz von 55 Staphylokokken und Streptokokken. Antibiotika aus der MLS-Gruppe binden an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen, wodurch die Proteinbiosynthese gestört wird. Resistenzen entstehen durch Methylierung der Base Adenin im Bereich der Bindungsstelle. Durch diese Methylierung ist die Affinität der Antibiotika stark reduziert, und sie sind in ihrer bakteriostatischen Wirkung enorm beeinträchtigt. Aufgrund dieser Parallelresistenz sollte man bei Vorliegen eines makrolidresistenten Erregers ebenfalls auf Ketolide, Lincosamide und Streptogramine verzichten. (5,10,16) Streptogramine gelten jedoch bei Kindern als kontraindiziert. (17) 4.2.3.1 Makrolide Die wichtigsten Vertreter der Makrolide sind: Erythromycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Erythrocin), Clarithromycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Klacid), Roxithromycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Rulide/Rulid), Azithromycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Zithromax), Josamycin (Handelsname Österreich: Josalid) und das Ketolid Telithromycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Ketek). (10) Kinetik: Die orale Resorption von Makrolidantibiotika kann durch gleichzeitige Mahlzeiten beeinflusst werden. Neuere Makrolide sind, im Gegensatz zu Erythromycin, säureresistenter und können dadurch besser oral aufgenommen werden. Ein weiterer Vorteil der neueren Makrolide ist die langsamere Elimination: mehrmals tägliche Einzeldosen sind nicht mehr notwendig. Alle Makrolide sind kaum liquorgängig, jedoch in Plazenta und Muttermilch nachweisbar. Ferner werden sie gut in Geweben gespeichert. Die Ausscheidung erfolgt biliär. (5,16) Wirkungsspektrum: Das Wirkspektrum der Makrolide umfasst grampositive extraund intrazelluläre Keime. Außerdem gramnegative Bakterien verschiedener Gattungen (Neisseria, Haemophilus, Bordetella, Legionella, Brucella und Anaerobier), Zellwandlose (Mykoplasmen, Chlamydien) und schraubenförmige Erreger (Borrelien, Campylobacter). (16) Sie ähneln in ihrem Wirkspektrum dem Penicillin G und werden ebenfalls gerne bei penicillinresistenten Keimen 56 eingesetzt. Jedoch ist eine gleichzeitige Einnahme mit Betalactamantibiotika nicht sinnvoll. (10) Dosis: Erythromycin: Tagesdosis für Kinder: 30–50 mg/kg KG (in drei Einzeldosen) parenteral (19) Clarithromycin: Tagesdosis für Kinder: 15 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich; Tagesdosis für Kinder: 15 mg/kg KG parenteral (zwei Einzelgaben) (19) Roxithromycin: Tagesdosis für Kinder: 5 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich (zwei Einzelgaben) (19) Azithromycin: Tagesdosis für Kinder: 10 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich; Tagesdosis für Kinder: 10 mg/kg KG parenteral (19) Josamycin: Tagesdosis für Kinder: 20–50 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich (19) Telithromycin (Ketolid): Tagesdosis für Kinder ab dem 12 Lebensjahr: 800 mg/kg KG peroral (19) Nebenwirkungen: Meist sind Makrolidantibiotika gut verträglich. Es können jedoch gastrointestinale Störungen, allergische Reaktionen, sowie bei i. v. Gabe eine Verlängerung des PQ-Intervalls auftreten. Außerdem wird in seltenen Fällen eine hepatotoxische Wirkung beobachtet. (5,16,17) Bei Telithromycin kann es ferner noch zu Kopfschmerzen und Schwindel kommen. (10) 4.2.3.2 Lincosamide Der einzige Vertreter aus der Gruppe der Lincosamide, der heute noch therapeutische Anwendung findet, ist Clindamycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Dalacin/Clinda). (5,10) Kinetik: Clindamycin wird im Gegensatz zu vielen anderen Antibiotika sehr gut oral resorbiert. Es erreicht jegliches Gewebe und reichert sich besonders im Knochen an. Die Elimination erfolgt renal und „mit den Fäzes.“ (5) 57 Wirkspektrum: Clindamycin wird v.a. zur Eradikation im grampositiven Bereich eingesetzt (Staphylokokken und Streptokokken). Besonders hervorzuheben ist seine Wirkung auf Anaerobier. Aber auch Pneumokokken und Diphtheriebakterien zählen zum Einsatzgebiet dieses Antibiotikums. (5,10) Dosis: Tagesdosis für Kinder: 10–40 mg/kg KG peroral (auf drei bis vier Einzelgaben verteilt), auch als Saft erhältlich; Tagesdosis für Kinder: 15–40 mg/kg KG parenteral (auf drei bis vier Einzelgaben verteilt) (19) Nebenwirkungen: Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Clindamycin zählen gastrointestinale Symptome, wie Diarrhoe und Übelkeit. Leukopenien, die pseudomembranöse Colitis (hervorgerufen durch Clostridium difficile) und Leberschädigungen werden sehr selten berichtet. (5) 4.2.4 Chloramphenicol Chloramphenicol (Handelsname in Deutschland Posifenicol; in Österreich nur lokale Anwendung (10)) findet nur noch selten Anwendung im klinischen Alltag, da es eine irreversible Knochenmarksschädigung auslösen kann. (17) Wirkmechanismus: Chloramphenicol hemmt ebenfalls die bakterielle Proteinbiosynthese durch eine Bindung an die 50S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Hierdurch wird die Peptidbindung verhindert und es können keine Proteine entstehen. (5,16) Kinetik: Chloramphenicol wirkt bakteriostatisch. Es verteilt sich gut in Gewebe (auch intrazellulär) und im Liquor. Letztendlich wird es in der Leber glucuronidiert und dann über die Niere ausgeschieden. (5,16,17) Wirkspektrum: Grampositive (hämolysierende Streptokokken, Pneumokokken) und gramnegative Bakterien (Salmonella typhii). (16) Es ist ein absolutes Reserveantibiotikum, das nur noch bei schweren Infektionen eingesetzt werden sollte. (17) Dosis: Jugendliche >12 Jahre: 40(80) mg/kg/d (3–4 Einzelgaben) 58 Kinder 7–12 Jahre: 50–80 mg/kg/d (3–4 Einzelgaben) Kinder 2–6 J.: 50–100 mg/kg/d (4 Einzelgaben) Säuglinge > 4 Wochen: 50–100 mg/kg/d (4 Einzelgaben) Früh-/Neugeborene bis 2 Wochen: 25 mg/kg/d bis 4 Wochen: 50 mg/kg/d (2 Einzelgaben) (17) Nebenwirkungen: Die gefürchtetste Nebenwirkung von Chloramphenicol ist die (teilweise irreversible) Knochenmarksschädigung. Außerdem kann es, besonders bei Neugeborenen, aufgrund einer Leberinsuffizienz zum sogenannten GreySyndrom kommen. Hier kommt es durch die verzögerte Ausscheidung des Medikaments zur Akkumulation des Stoffes. Die Symptome reichen von Meteorismus und Erbrechen über Cyanose bis hin zum kardiovaskulären Kollaps und Atemstörungen. Weiterhin wurden allergische Reaktionen, gastrointestinale Beschwerden sowie zentrale und periphere Neuropathien beobachtet. (5,16,17) 4.2.5 Fusidinsäure Fusidinsäure wird in Österreich unter dem Handelsnamen Fucidin und in Deutschland unter Fucidine geführt. (10) Wirkmechanismus: „Die Wirkung beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese in der Elongationsphase.“(5) Fusidinsäure wirkt bakteriostatisch. (10) Kinetik: In Deutschland und Österreich sind z.Z. ausschließlich Präparate zur topischen Anwendung zugelassen, die in Abhängigkeit vom Vehikel auch gut in tiefere Gewebsschichten penetrieren können. Bei oraler Applikation wird Fusidinsäure nur sehr langsam resorbiert und nach hepatischer Verstoffwechselung biliär ausgeschieden. (5,17) Wirkspektrum: Fusidinsäure gilt als Reserveantibiotikum bei schweren Staphylokokkeninfektionen. Ihr Wirkspektrum umfasst gramnegative Bakterien (u.a. Meningokokken und Gonokokken) und grampositive Bakterien (u.a. Staphylokokken und Clostridien). (10,17) 59 Nebenwirkungen: Fusidinsäure kann bei p. o. Applikation zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Sehr selten werden Leberschäden beschrieben. (10) 4.3 Wirkung auf die Nucleinsäuren Eine weitere wichtige Gruppe der Antibiotika umfasst Wirkstoffe, die auf unterschiedlichste Art und Weise (siehe Abbildung drei) die Nucleinsäuren der Bakterien attackieren. Hierunter fallen die Fluorchinolone (Gyrasehemmer), Folsäureantagonisten (Sulfonamide, Diaminobenzylpyrimidine) und Metronidazol. 4.3.1 Fluorchinolone Fluorchinolone werden nach Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie in vier Gruppen eingeteilt. Diese vier Gruppen, unterscheiden sich hinsichtlich Wirkspektrum und bestimmter Charakteristika, jedoch haben sie alle einen gemeinsamen bakteriziden Wirkmechanismus. Fluorchinolone wurden früher auch Gyrasehemmer genannt, namensgebend war hier der Wirkmechanismus. Diese Gruppe von Antibiotika hemmt die bakterielle Topoisomerase II (Gyrase) und IV. Topoisomerasen sind für die räumliche Anordnung der DNA und somit für eine regelrechte Replikation, Rekombination, Transkription und Reparatur eben dieser verantwortlich. Menschliche Zellen besitzen keine Gyrase, sie werden dadurch nicht geschädigt. Gruppe Wirkstoffname Handelsname Österreich/Deutschland I Norfloxacin Zoroxin/Barazan II Enoxacin Enoxor 60 Ofloxacin Tarivid Ciprofloxacin Ciproxin/Ciprobay III Levofloxacin Tavanic IV Moxifloxacin Avelox/Avalox Tabelle 11: Wichtige Vertreter der Fluorchinolone (10,17) Tabelle 11 zeigt die Einteilung der Fluorchinolone und ihre wichtigsten Vertreter. In der Kinder- und Jugendmedizin ist jedoch nur Ciprofloxacin zugelassen. Andere Fluorchinolone sind aufgrund fraglicher Knorpelschädigungen kontraindiziert. (17) Kinetik: Ciprofloxacin wird nach oraler Aufnahme gut resorbiert. Es verteilt sich effizient in alle Gewebe und Zellen. Dadurch hat es auch eine gute Wirkung gegen atypische intrazelluläre Erreger. Das Antiinfektivum wird renal, hepatisch und intestinal eliminiert. (5) Wirkspektrum: Das Wirkspektrum von Ciprofloxacin umfasst viele gramnegative Erreger (z.B. Haemophilus influenzae). Es ist nur schwach wirksam im Bereich der Staphylokokken und Pneumokokken, jedoch bekämpft es Pseudomonaden effizient. (5,17) Dosierung: Tagesdosis für Kinder: 30–40 mg/kg KG peroral, auch als Saft erhältlich Tagesdosis für Kinder: 20–30 mg/kg KG parenteral (19) Nebenwirkung: Am verbreitetsten sind gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Nausea und Emesis. Außerdem klagen manche Patienten und Patientinnen über Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Unruhe. Des Weiteren wurden in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut (Exanthem und Pruritus) und Kreislaufreaktionen, sowie ein vermindertes Reaktionsvermögen beobachtet. (10) 61 4.3.2 Folsäureantagonisten Zu den Folsäureantagonisten zählen Sulfonamide, Diaminobenzylpyrimidine und Cotrimoxazol. Diesen Substanzklassen gemein ist, dass sie ihre antiinfektive Wirkung entfalten, indem sie als Folsäure-Analoga die DNA und RNANukleotidsynthese behindern. Dadurch werden verschieden Enzyme gehemmt, u.a. die Dihydrofolatreduktase. (5) „Wegen der häufigen Resistenzen werden Sulfonamide heute nur noch selten, dann aber meist als Kombinationspartner angewandt.“ (17) Im Folgenden werde ich darum nur auf das Kombinationspräparat Cotrimoxazol eingehen und nicht separat auf Sulfonamide und Diaminopyrimidine, da diese Präparate nicht mehr im Handel erhältlich sind. (10) 4.3.2.1 Cotrimoxazol Der Vertreter dieser Gruppe ist die Kombination aus Trimethoprim (Diaminobenzylpyrimidin) und Sulfamethoxazol (Sulfonamid). Der Handelsname in Österreich ist Bactrim und in Deutschland Eusaprim. (10) Wirkmechanismus: Die feste Kombination der beiden verschieden Wirkstoffe vereint auch ihre unterschiedlichen Wirkmechanismen, man spricht vom synergistischen Effekt: Es wird eine Resistenzentwicklung zumindest verzögert. Sulfamethoxazol ähnelt in seiner Struktur der p-Aminobenzoesäure. Dadurch kann es die Dihydrofolsäuresynthese (Dihydropteroinsäure-Synthetase) blockieren. Als Resultat entsteht keine Dihydrofolsäure, die von Bakterien aber dringend benötigt wird um Tetrahydrofolsäure zu produzieren, um wiederum Nucleotide produzieren zu können. Trimethoprim hemmt wiederum direkt die Dihydrofolsäurereduktase und damit die Tetrahydrofolsäure. (5) Sulfamethoxazol und Trimethoprim wirken bakteriostatisch. Durch ihre Kombination wirken sie jedoch teilweise bakterizid. (17) Wirkspektrum: Cotrimoxazol umfasst als sensitive Erreger eine breitgefächerte Gruppe an grampositiven und negativen Kokken und gramnegativen Stäbchen (u.a. Neisserien, Enterobacteriaceae, Streptokokken und Staphylokokken. (17) 62 Dosis: Tagesdosis für Säuglinge ab 6 Wochen bis 5 Monate: 2 x 20 mg/100 mg Tagesdosis für Kinder im Alter vom 6. Monat bis zum 5. Lebensjahr: 2 x 40/200 mg peroral Tagesdosis für Kinder vom 6. bis zum 12. Lebensjahr: entweder 2 x 80/400 mg peroral; oder auch 6/30 mg/kg KG peroral Tagesdosis für Kinder vom 6. bis zum 12. Lebensjahr: entweder 6/30–9/45 mg/kg KG parenteral; oder auch 2 x 6/30 mg/kg KG parenteral (17) Nebenwirkungen: Gastrointestinale Störungen und Exantheme können auftreten. Außerdem besteht bei Früh-/Neugeborenen die Gefahr der Hyperbilirubinämie mit Kernikterus. (17) 4.3.3 Metronidazol Derzeit ist nur noch ein Wirkstoff der Nitromidazole, das Metronidazol (Handelsname Österreich/Deutschland: Anaerobex/Clont) im klinischen Alltag vertreten. In Österreich gibt es ferner noch Nitrofurantoin (Handelsname: Furadantin). (5,10) Wirkmechanismus: Metronidazol und Nitrofurantoin haben eine Nitrogruppe als „reaktive“ Gruppe. Freie Elektronen werden auf die Nitrogruppe übertragen, wodurch Nitroradikale entstehen, die DNA-Addukte bilden. Es kommt zu Schäden in der DNA. Der Wirkmechanismus ist bakterizid. (5,17) Kinetik: Diese Substanzklasse per os verabreicht, wird schnell und gut resorbiert. Die Stoffwechselprodukte, die im Anschluss an die Oxidierung und Glucuronidierung in der Leber entstehen, werden mit dem Harn ausgeschieden. (5) Wirkspektrum: Nitromidazole eignen sich hervorragend zur Bekämpfung von Infektionen mit obligat anaeroben Bakterien und Protozoen. Es muss jedoch beachtet werden, dass selten reine Anaerobierinfektionen vorliegen, sondern es 63 sich zumeist um Mischinfektionen mit Aerobiern handelt. Hier ist es ratsam eine Kombination mit einem Cephalosporin zu applizieren. (17) Dosis: Metronidazol: Tagesdosis für Kinder: 20–30 mg/kg KG peroral; Tagesdosis für Kinder: 30 mg/kg KG parenteral Nitrofurantoin: Tagesdosis für Kinder: 3–5 mg/kg KG peroral (19) Nebenwirkungen: Typische Begleiterscheinungen unter einer Therapie mit Nitromidazolen sind: gastrointestinale Störungen und metallische Geschmacksempfindungen. Ferner kann es zu Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien und Exanthemen kommen. (5) 4.4 Wirkung an der Zellmembran Nennenswert sind hier zuerst das Antiinfektivum Daptomycin (Handelsname Österreich/Deutschland: Cubicin) und die Polypeptide. Ersteres zählt zu einer neueren Antibiotika-Klasse, den zyklischen Lipopeptiden. Es wirkt bakterizid und ist leider bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert. (17) Die beiden Vertreter der Polypeptide Polymyxin B und Colistin werden zwar oral zur Darmdekontamination eingesetzt, jedoch sollten allgemein die Wirkstoffe der Polypeptide v.a. topische Anwendung finden, aufgrund der beobachteten Nephround Neurotoxizität. (17) 4.5 Antimykobakterielle Antiinfektiva Die wohl bekanntesten durch Mykobakterien hervorgerufenen Erkrankungen sind Tuberkulose und Lepra. Jedoch zählen mehr als 100 Arten zur Gattung der Mykobakterien. Charakteristisch für Mykobakterien sind ihre dicken, wachsartigen Zellwände und eine fehlende äußere Membran. Sie werden zwar den grampositiven Bakterien zugeordnet, jedoch sind sie leider sehr oft bedeutend widerstandsfähiger als diese Gruppe. (5) 64 Die wichtigsten Vertreter, die auch Anwendung im Kindesalter finden, sind: Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol. (17) 65 5. Besonderheiten der pädiatrischen Antibiotikatherapie Antibiotika sind im therapeutischen Regime der Pädiatrie unverzichtbar. Trotz allem erfordert die Behandlung eines Kindes immer die besonders strenge Abwägung des Nutzens gegen das Risiko. Das tägliche Problem der Pädiater und Pädiaterinnen ist jedoch die fehlende Datenlage bei vielen Medikamenten, auch bei Antibiotika. (2,21) Im folgenden Kapitel sollen pharmakologische Besonderheiten der antibiotischen Therapie aufgezeigt werden. 5.1. Dosisberechnungen In der Praxis gibt es viele verschiedene Versuche, Medikamente im pädiatrischen Bereich erfolgreich zu dosieren. Leider wird noch immer häufig auf Basis der Erwachsenendosis und des individuellen Körpergewichts des Patienten und der Patientinnen gerechnet. Jedoch ist dies als schlechteste Methode deutlich hervorzuheben. Antibiotika reichern sich vor allem im Extrazellularraum an. Sei die Größenveränderung des Extrazellularraums die wichtigste altersabhängige Variable, kann folgende Formel helfen: Dosis Kind = Dosis Erwachsener x Oberfläche des Kindes 1,73 m2 Die hiermit errechneten Dosierungen ergeben für Kinder eine umso höhere Dosis, je jünger sie sind. (2) Kritisch ist bei dieser Berechnung jedoch, dass besonders bei Kindern Fieber, Erbrechen, Exsikkose und Ödeme zu erheblichen Veränderungen des Extrazellulärraums führen können und somit eine sinnvolle Berechnung anhand der Formel nicht gewährleistet sein kann. (11) Andere Berechnungen orientieren sich an komplexen mathematischen Berechnungen. „Die hierfür notwendigen Formelableitungen müssen einschlägiger Fachliteratur vorbehalten bleiben.“(15) Am häufigsten finden sich im klinischen Alltag, speziell in der antibiotischen Therapie viele Erfahrungswerte beziehungsweise Dosierungen, die auf publizierten Daten anderer Pädiater und Pädiaterinnen oder dem Hersteller des 66 Medikamentes beruhen. (21) Vor allem sollten vorwiegend Arzneimittel mit einer großen therapeutischen Breite eingesetzt werden.(11) 5.2 Spezielle pharmakologische Aspekte (pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen) Pharmakologische Besonderheiten bei Antibiotika sind mannigfaltig und mit Sicherheit noch nicht gänzlich bekannt. Für einige Präparate sind jedoch pharmakodynamische bzw. pharmakokinetische Auffälligkeiten näher untersucht, die es in der Pädiatrie zu berücksichtigen gilt. (2,21) Für einige Substanzklassen mit besonders geringer therapeutischer Breite wird zusätzlich zu individuellen Dosisberechnungen noch das sogenannte „therapeutische Drug-Monitoring“ empfohlen. Hierbei wird auf Basis gemessener Serumkonzentrationen die Dosis kontinuierlich individuell angepasst. Antibiotika, für die ein Drug-Monitoring empfohlen wird sind: Aminoglykoside, Vancomycin und Chloramphenicol. (13) Leider gibt es zahlreiche unerwünschte Nebenwirkungen, die sich durch die besonderen pharmakologischen Verhältnisse bei Heranwachsenden erklären lassen. Ein besonders schlimmes Beispiel ist das sogenannte Grey-Syndrom. Neugeborene haben eine ausgeprägte, physiologische Glucuronidierungsschwäche. Bei relativer Überdosierung des Antibiotikums kann es letal sein. (9,11) Sulfonamide (einschließlich Cotrimoxazol) und Ceftriaxon können aufgrund ihrer starken Plasmaproteinbindung unkonjugiertes Bilirubin verdrängen. Ein gefürchteter Effekt ist der sogenannte Kernikterus, auch Bilirubinenzephalopathie. Das unkonjugierte Bilirubin ist lipidlöslich und kann dadurch die Blut-Hirnschranke überwinden. Es lagert sich vor allem in den Basalganglien ab und führt zu einer irreversiblen Schädigung des Kindes. (9,13) Außerdem zu beachten ist die hohe Affinität der Tetracycline zu Knochen. Tetracycline bilden mit Calcium Komplexe, dadurch kommt es zu einer Wachstumsverzögerung des Feten, zur Dentinverfärbung und einer erhöhten Kariesanfälligkeit. (11,15) Ein absolutes Anwendungsverbot gilt für alle Gyrasehemmstoffe. Fluorchinolone verursachen schwere Knorpelschäden und sind somit kontraindiziert in der 67 Wachstumsperiode. Wie bereits erwähnt, sollten Aminoglykoside stets direkt über Plasmakonzentrationen angepasst werden, da sie genauso wie Vancomycin stark oto- und nephrotoxisch sein können. (9,11) Aminoglykoside sind außerdem besonders streng zu kontrollieren, da die benötigten Sättigungs- und Erhaltungsdosierungen stark variieren in Abhängigkeit von der Entwicklungsphase. Früh- und Neugeborene haben einen sehr großen Extrazellularraum bei einer noch niedrigen Gesamtkörperclearance. Sie benötigen eine hohe Sättigungsdosis des hydrophilen Medikaments, jedoch nur eine geringe Erhaltungsdosis. Umgekehrt verhält es sich bei Kleinkindern im „ToddlerOvershoot“: sie benötigen teilweise eine Verdreifachung der Dosis eines Neugeborenen aufgrund der hohen Gesamtkörperclearance. Als letzte unerwünschte Nebenwirkung bei Heranwachsenden ist die motelinomimetische Wirkung des Erythromycins zu nennen. Das Ansprechen der glatten Muskulatur des Magenantrums kann hier zur Entwicklung einer hypertrophen Pylorusstenose führen. (11,15) Weitere grundsätzliche pharmakologische Besonderheiten der Antibiotika sind die verminderte Wirkung der Tetracycline und Fluorchinolone bei gleichzeitiger Einnahme mit Milch. Es kommt zur Chelatbildung und die benötigten Konzentrationen der Antibiotika werden nicht erreicht, da Komplexe nicht resorbierbar sind. Chloramphenicol ist wie bereits erwähnt schwierig zu dosieren. Die Gefahr der Überdosierung und somit eines Grey-Syndroms ist stets zu bedenken, jedoch kann es bei Neugeborenen auch umgekehrt zu niedrigen Konzentrationen kommen aufgrund einer physiologisch erniedrigten Gallensäurensekretion. Hierdurch können weniger fettlösliche Vitamine D, E und K resorbiert werden, die aber für die Umwandlung der sogenannten Prodrug des Chloramphenicols in den aktiven Wirkstoff benötigt werden. (13,15) Prodrugs sind Substanzen, „ (…) die selbst biologisch weitgehend inaktiv sind, die aber im Organismus – enzymatisch oder nichtenzymatisch – in eine aktive Form umgewandelt werden.“(13) Prodrugs werden verwendet um eine besondere technologische, pharmakodynamische oder pharmakokinetische Eigenschaft einer Substanz zu erhalten. Das Antibiotikum Erythromycin ist zur Verbesserung des 68 Geschmacks als Prodrug erhältlich. Cefuroxim hingegen ist als Prodrug erhältlich um die Resorption zu steigern. (13) 5.3 Applikationsformen und Darreichungsformen in der Pädiatrie Applikations- bzw. Darreichungsformen spielen in der Pädiatrie eine sehr große Rolle. Früher wurden Kinder gezwungen große Tabletten zu schlucken, die teilweise noch vorher zerbrochen werden mussten, um die Dosis zumindest minimal anzupassen. Die Resultate waren verheerend. Aspirationen und toxische Nebenwirkungen traten gehäuft auf. Heutzutage wird versucht, auf die speziellen Bedürfnisse der Kinder einzugehen. (15) Nachdem die orale Medikation die gebräuchlichste ist, bemühen sich Hersteller viele Medikamente in flüssiger Form anzubieten, in Form von Säften, aber auch Granulaten und Pellets, die verflüssigt werden können. Essentiell sind hier skalierte Applikationsspritzen oder Messbecher um eine genaue Dosierung zu gewährleisten. Nachteil einer flüssigen Galenik ist, dass Hersteller gezwungen sind, Konservierungs- bzw. Hilfsstoffe zuzusetzen. (15) Die rektale Applikation eignet sich besonders für die Notfallsituation bei Krampfanfällen und zur Antipyrese. Ein Vorteil dieser Applikationsart ist die Umgehung des First-Pass-Effekts. Schwierigkeiten bereiten jedoch Wirkstoffe, die nur eine geringe therapeutische Breite aufweisen oder bei denen eine ausreichende gleichmäßige Konzentration unabdingbar ist. Antibiotika sind darum nicht als Zäpfchen zu erhalten. Eine fehlende Akzeptanz bei älteren Kindern und Jugendlichen schränkt die Anwendung in dieser Altersgruppe außerdem ein. (15) Oromukosale Applikationen sind ebenfalls leicht durchzuführen und sollen für prolongierte Krampfanfälle des Säuglings bis zum Jugendlichen zugelassen werden. (15) Topische und transdermale Applikationssysteme erfreuen sich in der Pädiatrie großer Beliebtheit. Sie finden Einsatz in der Palliativmedizin, bei der Prophylaxe der Reiseübelkeit und in der Empfängnisverhütung. Wie bereits in Kapitel 2.2 erwähnt, ist jedoch bei Neugeborenen die Gefahr der Intoxikation gegeben, aufgrund der Besonderheiten im Stratum corneum. (15) 69 Bei den parenteralen Darreichungsformen sind vor allem die intravenöse und die intramuskuläre Injektion von Bedeutung. Intravenöse Arzneimittel finden vermehrt Einsatz im Bereich der Intensivmedizin. Vorsicht ist hier jedoch geboten, da das Antibiotikum Ceftriaxon beispielsweise in kalziumhaltigen Infusionslösungen ausfällt. Ceftriaxon kann aber auch intramuskulär appliziert werden. In Ambulanzen oder im niedergelassenen Bereich ist dies eine gute Möglichkeit um einen stationären Krankenhausaufenthalt zu umgehen. Die Injektionslösung muss natürlich gewebeverträglich sein. Das früher wiederholt intramuskulär injizierte Penicillin hat heute keine Zulassung mehr in dieser Applikationsform. (15) Mit der nasalen Applikation lassen sich ebenfalls systemische Wirkungen erzielen. Eine schnelle Wirkung, sowie eine leichte Handhabung sind eindeutig Vorteile dieser Applikationsart. Ebenfalls wird der First-Pass-Effekt umgangen, jedoch eignet sich die nasale Applikation wieder nicht für Medikamente mit geringer therapeutischer Breite. (15) 5.4 Wichtigste Präparate im pädiatrischen Alltag Die Datenlage zu den wichtigsten bzw. am häufigsten verschriebenen Antibiotika in der Pädiatrie ist sehr gering. Internationale Projekte wie ARPEC (Antimicrobial Resistance and Prescribing in European Children) versuchen aktuell Daten zu sammeln. Eine Studie der deutschen gesetzlichen Krankenkassen GK zeigte, dass im Jahr 2009 33% der Erwachsenen und 38% der Kinder und Jugendlichen ein Antibiotikum erhielten. In der Gruppe der 0- bis 2-Jährigen waren es sogar 44,9%. Tabelle 12 zeigt die zehn häufigsten Präparate, die verschrieben wurden. 70 Tabelle 12: Top 10 Antibiotika 2009 (3) Kinder, Jugendliche und Erwachsene erhalten nach dieser Tabelle am häufigsten Amoxicillin. An Stelle zwei und drei folgen bei Kindern jedoch Cefaclor und Phenoxymethylpenicillin, bei Erwachsenen Ciprofloxacin und Doxycyclin. Dies ist positiv hervorzuheben, da Tetracycline und Fluorchinolone bei Kindern wie in den vorherigen Kapiteln besprochen, besonders unangenehme Nebenwirkungen zeigen. (3) Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die gebräuchlichsten Antibiotika der Pädiatrie in Italien, den Niederlanden und Großbritannien. UK Italien Niederlande Amoxicillin 44% Amoxicillin 25% Amoxicillin 45% Amoxicillin und Amoxicillin und Clavulansäure 23% Clavulansäure 13% Erythromycin 10% Azithromyzin 10% Azithromycin 8% Flucloxacillin 9% Cefaclor 9% Clarithromycin 7% Trimethoprim 5% Cefixim 7% Pheneticillin 6% Penicillin V 13% 71 Amoxicillin und Clavulansäure 4% Cefalexin 3% Ceftibuten 3% Nitrofurantoin 4% Cefpodoxim 2% Flucloxacillin 3% Tabelle 13: Antibiotika Gebrauch im europäischem Ausland (22) Rote bzw. gelb hinterlegte Felder weisen auf einen zu hohen Einsatz der Breitband- und Reserveantibiotika hin. (22) 5.5 Aktuelles rund um die wichtigsten Präparate in der Pädiatrie Insgesamt werden sowohl in Deutschland als auch in Österreich im internationalen Vergleich verhältnismäßig wenige Antibiotika verschrieben. In Ländern, in denen die Verordnungshäufigkeit größer ist, sind auch vermehrt Resistenzen beschrieben (z.B. Italien), et vice versa (z.B. die Niederlande). Abbildung 9: Antibiotikaverbrauch im internationalen Vergleich (3) 72 Die große Gruppe der Aminopenicilline weist leider mittlerweile örtlich hohe Resistenzraten auf. „Resistent sind Beta-Laktamase-bildende Stämme von Staphylokokkus aureus, Haemophilus influenzae (hierzulande 3 bis 5%) und Moraxella catarrhalis sowie viele Enterobacteriaceae (Klebsiellen u.a.), Mykoplasmen, Chlamydien und Legionellen.“ (23) Makrolide haben sich bereits lange in der Pädiatrie bewährt. Jedoch sind auch bei ihnen in Deutschland vermehrte Resistenzen bei A-Streptokokken und Pneumokokken bekannt. Teilweise erreichen die Resistenzraten hier regional bis zu 20%. (23) 73 6. Diskussion Zu Beginn meiner Diplomarbeit war ich mir nicht dem Ausmaß der Schwierigkeiten bewusst, die in einer wissenschaftlich begründeten pädiatrischen Antibiotikatherapie liegen. Im Rahmen meiner Literaturrecherche erfuhr ich, dass 80% der Arzneien für Kinder nicht zugelassen sind. (11) Viele Medikamente werden im Rahmen einer Off-Label-Anwendung verschrieben. Doch wie soll sich auf dieser Grundlage eine wissenschaftlich begründete pädiatrische Arzneimitteltherapie entwickeln? Einige pharmakologische Interaktionen und Besonderheiten im Kindesalter sind bekannt, die Nichtbeachtung kann verheerende Folgen haben (Stichwort GreySyndrom). Jedoch ist die Datenlage insgesamt als unzureichend zu betrachten. Wieso werden also nicht mehr Untersuchungen bzw. Arzneimittelstudien veranlasst? Einerseits ist möglicherweise die pädiatrische Zielgruppe zu klein mit der Folge, dass sich der potenzielle Profit für Firmen im Verhältnis zu den Kosten von aufwendigen Zulassungsstudien nicht lohnen würde. Andererseits sind Arzneimittelstudien mit Kindern ethisch und moralisch sehr schwierig zu bewerten: Kinder sind nicht in der Lage, in Studien selber einzuwilligen und bestehende Risiken einzuschätzen. Die möglichen Nebenwirkungen einer antibiotischen Fehlbehandlung können Kinder u.U. lebenslang beeinträchtigen. Seit neuestem gibt es wenigstens Projekte (ARPEC), die versuchen, die Behandlungsdaten großflächig zu sammeln, um aus der Datensammlung Rückschlüsse ziehen zu können. Jedoch können hierdurch keine Studien für Neuzulassungen an Kindern ersetzt werden. Kinder sind ein besonders vorsichtig zu behandelndes Patientenklientel. Dies steht aber im krassen Gegensatz zu dem Umstand, dass 80% der in dieser Altersgruppe eingesetzten Medikamente „off-label“ verschrieben werden. 74 Umgekehrt ist aber auch festzuhalten, dass besonders die fehlende Datenlage Pädiater und Pädiaterinnen bereits immer gezwungen hat, besonders umsichtig das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Therapie ihrer Patienten und Patientinnen abzuwägen. Auf Basis dieser konservativen Einstellung und den mit einer fehlenden Zulassung verbundenen Zurückhaltung sind vielleicht viele gefährliche Nebenwirkung bzw. Effekte in der ärztlichen Behandlung von Kindern ausgeblieben. Andererseits sind möglicherweise durch den unsicheren Zulassungsstatus von Medikamenten wichtige therapeutische Optionen nicht zum Einsatz gekommen, die u.U. in der Behandlung von z.T. lebensbedrohlichen Infektionserkrankungen einen großen Fortschritt bedeuten. Zusammenfassend hat die Literaturrecherche gezeigt, dass der Bedarf an wissenschaftlichen Studien besonders im pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Bereich der Pädiatrie besonders groß ist. Trotz aller praktischen und methodischen Schwierigkeiten, die pharmakologische Forschungen im Bereich der Pädiatrie beinhalten, sind der zu erwartende Nutzen und die Konsequenzen für die medikamentöse Therapie dieser speziellen Altersgruppe enorm. Ein möglicher Ausweg ist es, pharmakologische Besonderheiten mit bereits bei Kindern zugelassenen Wirkstoffen mit großer therapeutischer Breite zu untersuchen. 75 Literaturverzeichnis 1. Glaeske G, Janhsen K. 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