Forschung bei Seltenen - HLH [Kompatibilitätsmodus]

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01.12.2014
Forschung im Bereich Seltene Erkrankungen
6. Forum Patientennahe Forschung
November 26, 2014
Das klinische Problem
Ein 9 Monate alter Junge mit Fieber
• Fieber bis 40 °C seit einer Woche
• Kein klarer Infektfokus, ATB ohne Effekt
• Aufnahme wegen Splenomegalie mit V.a. Leukämie
• Zytopenie: Leuko 2.200, Thrombo 55.000, Hb 7.3
• Entzündung: CRP 189 g/L, Ferritin 29 000 ng/ml
• Lebererkrankung: GPT 528 U/L
• KM: Nachweis von Hämophagozytose
• Patient verstirbt nach 5 Tagen im Multiorganversagen
Diagnose: Hämophagozytosesyndrom (HLH) bei Perforin-Defizienz
2 · 1. Dezember 2014
1
01.12.2014
Was ist HLH?
Eine seltene genetische Erkrankung des Immunsystems
• Hyperinflammation: unkontrollierte Aktivierung von Lymphozyten/Makrophagen
• Meist Folge seltener (1 in 100.000) genetischer Defekte (1° HLH)
• Auch bei Infektionen, Lymphomen oder Autoimmunerkrankungen (2° HLH)
• Ursache der 1° HLH: genetische Störungen der Lymphozyten-Zytotoxizität
3 · 1. Dezember 2014
Therapie der HLH
Standard of Care
Immunsuppressive Therapie
Kind mit HLH
Genetische
Untersuchung?
(9 Gene)
Remissionsinduktion
Remissionserhaltung
Mutation
oder Rezidiv
Keine
Mutation
Stammzelltransplantation
Spendersuche
Beobachtung
6 Monate zwischen Präsentation und kurativer Behandlung
Überlebensrate: 60%
4 · 1. Dezember 2014
2
01.12.2014
Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
Klinische Studie
HLH
Tiermodell
Diagnostischer Assay
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Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
VersorgungsForschung
Klinische Studie
Pathogeneseforschung
HLH
Tiermodell
Translationale
Forschung
Klinische
Forschung
Diagnostischer Assay
6
3
01.12.2014
Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
VersorgungsForschung
Klinische Studie
Pathogeneseforschung
Clinical Team
Clinical
Research
Unit
HLH
Research
Team
Translationale
Forschung
Advanced
Diagnostic Unit
Klinische
Forschung
Tiermodell
Diagnostischer Assay
7
Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
VersorgungsForschung
Klinische Studie
Klinische
Forschung
Pathogeneseforschung
Clinical Team
Clinical
Research
Unit
HLH
Research
Team
Advanced
Diagnostic Unit
Tiermodell
Translationale
Forschung
Diagnostischer Assay
8
4
01.12.2014
Patientenbeobachtung
Warum manifestiert sich die HLH zu unterschiedlichem Lebensalter?
HLH manifestiert sich oft im Zusammenhang von Infektionen
Das Manifestationsalter bei HLH ist sehr variabel (Geburt bis 60J)
Was bestimmt das Manifestationsalter?
Betroffenes Gen
Art der Mutation
Gendefekt
HLH
Infektion
Erreger
Dosis
Mausmodell
9 · 1. Dezember 2014
Mausmodell
Neues Verfahren zur Quantifizierung der Zytotoxizität
K562
Perforin
CD107-Ab
IFN-γ
CD107
MTOC
Der genetische Defekt bestimmt die Störung der Zytotoxizität
Fällt diese unter eine bestimmte Schwelle, wird die Maus krank
10 · 1. Dezember 2014
5
01.12.2014
Immunpathogenese der HLH
Immunpathogenese der HLH
11 · 1. Dezember 2014
Immunpathogenese der HLH
Immunpathogenese der HLH
Kann man das diagnostisch nutzen?
Jessen, Front Immunol 2013
Jessen, Blood 2013
Jessen, Blood 2011
12 · 1. Dezember 2014
6
01.12.2014
Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
VersorgungsForschung
Klinische Studie
Pathogeneseforschung
Clinical Team
Clinical
Research
Unit
HLH
Research
Team
Advanced
Diagnostic Unit
Klinische
Forschung
Tiermodell
Translationale
Forschung
Diagnostischer Assay
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Können Immuntests bei der HLH helfen?
Degranulationstests bei HLH
Einzelfallbeobachtungen
Nakamura, Blood 2013
Sandrock, Blood 2010
Rohr, Hematologica 2010
14 · 1. Dezember 2014
7
01.12.2014
Spezifität der Assays
Degranulation bei Kontrollpatienten
FHL ohne Degranulationsstörung (Perforin-Defekt)
Kann man das in der klinischen Routine anwenden?
Nakamura, Blood 2013
Sandrock, Blood 2010
Rohr, Hematologica 2010
15 · 1. Dezember 2014
Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
VersorgungsForschung
Klinische Studie
Klinische
Forschung
Pathogeneseforschung
Clinical Team
Clinical
Research
Unit
HLH
Research
Team
Advanced
Diagnostic Unit
Tiermodell
Translationale
Forschung
Diagnostischer Assay
16
8
01.12.2014
HLH Diagnostikstudie
Studiendesign
• Internationale Multi-Center Studie (4 grosse Zentren)
• Einschluss: 494 Patienten überwiesen zur Abklärung auf HLH
• Dokumentation von Krankheitsaktivität und Immunsuppression
• Durchführung von Degranulationstests
Retrospektive Klassifikation nach Genetik und Verlauf:
1. Genetische Degranulationsdefekte (FHL3-5, GS, CHS)
n=90
2. Genetische HLH Erkrankungen ohne Degranulationsdefekt
n=33
3. 2° HLH (Lymphom, Autoimmunität, Infektion)
n=68
4. Unklassifiziert (Inkomplette HLH, unzureichendes follow-up)
n=266
17 · 1. Dezember 2014
SFB 1160 IMPATH
Assay identifiziert Patienten mit FHL
Internationale Kollaboration bei seltenen Erkrankungen
malignancy,
rheumatic disease,
infection + >6 mo
remission
Bryceson, Blood 2012
Lehmmberg, Br J Hematol 2013
18 · 1. Dezember 2014
SFB 1160 IMPATH
9
01.12.2014
Specificity and sensitivity of NK degranulation
Degranulation bei Kontrollpatienten
Sensitivität und Spezifität liegen über 90%
Bryceson, Blood 2012
Lehmmberg, Br J Hematol 2013
19 · 1. Dezember 2014
SFB 1160 IMPATH
Diagnostischer Algorithmus für HLH
Nachweis einer genetisch bedingten HLH in 48h
Ändert das etwas für die Patienten?
Bryceson, Blood 2012
Lehmmberg, Br J Hematol 2013
20 · 1. Dezember 2014
10
01.12.2014
Von der Klinik ins Labor in die Klinik
Beispiel HLH
Patientenbeobachtung
VersorgungsForschung
Klinische Studie
Pathogeneseforschung
Clinical Team
Clinical
Research
Unit
Research
Team
HLH
Translationale
Forschung
Advanced
Diagnostic Unit
Klinische
Forschung
Tiermodell
Diagnostischer Assay
21
Therapie der HLH
Standard of Care
Immunsuppressive Therapie
Kind mit HLH
Genetische
Untersuchung?
(9 Gene)
Remissionsinduktion
Remissionserhaltung
Mutation
oder Rezidiv
Keine
Mutation
Stammzelltransplantation
Spendersuche
Beobachtung
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01.12.2014
Einfluss auf die Patientenversorgung
Die klinischen Probleme
Immunsuppressive Therapie
Kind mit HLH
Remissionsinduktion
Immunologische
Untersuchung?
(48h)
Stammzelltransplantation
Spendersuche
Genetische
Untersuchung
bei Auffälligkeiten
(Gene panel)
Mutation
23 · 1. Dezember 2014
HLH-Studie (GPOH)
Ein Referenznetzwerk für HLH
Patient mit HLH
Interdisziplinäre
Patientendiskussion
Klinik
Immunologie
Genetik
Referenzlabors
Zentrale klinische
Beratung
Lehmberg
Janka
Klinische Konsensusentscheidungen
Rückmeldung
an die Klinik
Videokonferenz
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01.12.2014
HLH als seltene Erkrankung
Was können wir lernen?
- Erste Symptome unspezifisch und häufig (Fieber, Infektzeichen, grosse Milz)
- Nicht als seltene (oder genetische) Erkrankung erkannt
- Bei Erkennen der Erkrankung ist sie vollständig heilbar, sonst tödlich
- Rasche Diagnose ist entscheidend für Therapie und Prognose
• Einrichtung eines Referenzzentrums
• Integration von Forschung und Versorgung (BMBF IFB)
• Finanzierung von Referenzleistungen durch die Krankenkassen
25 · 1. Dezember 2014
SFB 1160 IMPATH
Danksagungen
Team Hamburg
Udo zur Stadt
Kai Lehmberg
Gritta Janka
Studienzentrum, Biometrie und Statistik
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