01.12.2014 Forschung im Bereich Seltene Erkrankungen 6. Forum Patientennahe Forschung November 26, 2014 Das klinische Problem Ein 9 Monate alter Junge mit Fieber • Fieber bis 40 °C seit einer Woche • Kein klarer Infektfokus, ATB ohne Effekt • Aufnahme wegen Splenomegalie mit V.a. Leukämie • Zytopenie: Leuko 2.200, Thrombo 55.000, Hb 7.3 • Entzündung: CRP 189 g/L, Ferritin 29 000 ng/ml • Lebererkrankung: GPT 528 U/L • KM: Nachweis von Hämophagozytose • Patient verstirbt nach 5 Tagen im Multiorganversagen Diagnose: Hämophagozytosesyndrom (HLH) bei Perforin-Defizienz 2 · 1. Dezember 2014 1 01.12.2014 Was ist HLH? Eine seltene genetische Erkrankung des Immunsystems • Hyperinflammation: unkontrollierte Aktivierung von Lymphozyten/Makrophagen • Meist Folge seltener (1 in 100.000) genetischer Defekte (1° HLH) • Auch bei Infektionen, Lymphomen oder Autoimmunerkrankungen (2° HLH) • Ursache der 1° HLH: genetische Störungen der Lymphozyten-Zytotoxizität 3 · 1. Dezember 2014 Therapie der HLH Standard of Care Immunsuppressive Therapie Kind mit HLH Genetische Untersuchung? (9 Gene) Remissionsinduktion Remissionserhaltung Mutation oder Rezidiv Keine Mutation Stammzelltransplantation Spendersuche Beobachtung 6 Monate zwischen Präsentation und kurativer Behandlung Überlebensrate: 60% 4 · 1. Dezember 2014 2 01.12.2014 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung Klinische Studie HLH Tiermodell Diagnostischer Assay 5 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung VersorgungsForschung Klinische Studie Pathogeneseforschung HLH Tiermodell Translationale Forschung Klinische Forschung Diagnostischer Assay 6 3 01.12.2014 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung VersorgungsForschung Klinische Studie Pathogeneseforschung Clinical Team Clinical Research Unit HLH Research Team Translationale Forschung Advanced Diagnostic Unit Klinische Forschung Tiermodell Diagnostischer Assay 7 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung VersorgungsForschung Klinische Studie Klinische Forschung Pathogeneseforschung Clinical Team Clinical Research Unit HLH Research Team Advanced Diagnostic Unit Tiermodell Translationale Forschung Diagnostischer Assay 8 4 01.12.2014 Patientenbeobachtung Warum manifestiert sich die HLH zu unterschiedlichem Lebensalter? HLH manifestiert sich oft im Zusammenhang von Infektionen Das Manifestationsalter bei HLH ist sehr variabel (Geburt bis 60J) Was bestimmt das Manifestationsalter? Betroffenes Gen Art der Mutation Gendefekt HLH Infektion Erreger Dosis Mausmodell 9 · 1. Dezember 2014 Mausmodell Neues Verfahren zur Quantifizierung der Zytotoxizität K562 Perforin CD107-Ab IFN-γ CD107 MTOC Der genetische Defekt bestimmt die Störung der Zytotoxizität Fällt diese unter eine bestimmte Schwelle, wird die Maus krank 10 · 1. Dezember 2014 5 01.12.2014 Immunpathogenese der HLH Immunpathogenese der HLH 11 · 1. Dezember 2014 Immunpathogenese der HLH Immunpathogenese der HLH Kann man das diagnostisch nutzen? Jessen, Front Immunol 2013 Jessen, Blood 2013 Jessen, Blood 2011 12 · 1. Dezember 2014 6 01.12.2014 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung VersorgungsForschung Klinische Studie Pathogeneseforschung Clinical Team Clinical Research Unit HLH Research Team Advanced Diagnostic Unit Klinische Forschung Tiermodell Translationale Forschung Diagnostischer Assay 13 Können Immuntests bei der HLH helfen? Degranulationstests bei HLH Einzelfallbeobachtungen Nakamura, Blood 2013 Sandrock, Blood 2010 Rohr, Hematologica 2010 14 · 1. Dezember 2014 7 01.12.2014 Spezifität der Assays Degranulation bei Kontrollpatienten FHL ohne Degranulationsstörung (Perforin-Defekt) Kann man das in der klinischen Routine anwenden? Nakamura, Blood 2013 Sandrock, Blood 2010 Rohr, Hematologica 2010 15 · 1. Dezember 2014 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung VersorgungsForschung Klinische Studie Klinische Forschung Pathogeneseforschung Clinical Team Clinical Research Unit HLH Research Team Advanced Diagnostic Unit Tiermodell Translationale Forschung Diagnostischer Assay 16 8 01.12.2014 HLH Diagnostikstudie Studiendesign • Internationale Multi-Center Studie (4 grosse Zentren) • Einschluss: 494 Patienten überwiesen zur Abklärung auf HLH • Dokumentation von Krankheitsaktivität und Immunsuppression • Durchführung von Degranulationstests Retrospektive Klassifikation nach Genetik und Verlauf: 1. Genetische Degranulationsdefekte (FHL3-5, GS, CHS) n=90 2. Genetische HLH Erkrankungen ohne Degranulationsdefekt n=33 3. 2° HLH (Lymphom, Autoimmunität, Infektion) n=68 4. Unklassifiziert (Inkomplette HLH, unzureichendes follow-up) n=266 17 · 1. Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH Assay identifiziert Patienten mit FHL Internationale Kollaboration bei seltenen Erkrankungen malignancy, rheumatic disease, infection + >6 mo remission Bryceson, Blood 2012 Lehmmberg, Br J Hematol 2013 18 · 1. Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH 9 01.12.2014 Specificity and sensitivity of NK degranulation Degranulation bei Kontrollpatienten Sensitivität und Spezifität liegen über 90% Bryceson, Blood 2012 Lehmmberg, Br J Hematol 2013 19 · 1. Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH Diagnostischer Algorithmus für HLH Nachweis einer genetisch bedingten HLH in 48h Ändert das etwas für die Patienten? Bryceson, Blood 2012 Lehmmberg, Br J Hematol 2013 20 · 1. Dezember 2014 10 01.12.2014 Von der Klinik ins Labor in die Klinik Beispiel HLH Patientenbeobachtung VersorgungsForschung Klinische Studie Pathogeneseforschung Clinical Team Clinical Research Unit Research Team HLH Translationale Forschung Advanced Diagnostic Unit Klinische Forschung Tiermodell Diagnostischer Assay 21 Therapie der HLH Standard of Care Immunsuppressive Therapie Kind mit HLH Genetische Untersuchung? (9 Gene) Remissionsinduktion Remissionserhaltung Mutation oder Rezidiv Keine Mutation Stammzelltransplantation Spendersuche Beobachtung 11 01.12.2014 Einfluss auf die Patientenversorgung Die klinischen Probleme Immunsuppressive Therapie Kind mit HLH Remissionsinduktion Immunologische Untersuchung? (48h) Stammzelltransplantation Spendersuche Genetische Untersuchung bei Auffälligkeiten (Gene panel) Mutation 23 · 1. Dezember 2014 HLH-Studie (GPOH) Ein Referenznetzwerk für HLH Patient mit HLH Interdisziplinäre Patientendiskussion Klinik Immunologie Genetik Referenzlabors Zentrale klinische Beratung Lehmberg Janka Klinische Konsensusentscheidungen Rückmeldung an die Klinik Videokonferenz 24 12 01.12.2014 HLH als seltene Erkrankung Was können wir lernen? - Erste Symptome unspezifisch und häufig (Fieber, Infektzeichen, grosse Milz) - Nicht als seltene (oder genetische) Erkrankung erkannt - Bei Erkennen der Erkrankung ist sie vollständig heilbar, sonst tödlich - Rasche Diagnose ist entscheidend für Therapie und Prognose • Einrichtung eines Referenzzentrums • Integration von Forschung und Versorgung (BMBF IFB) • Finanzierung von Referenzleistungen durch die Krankenkassen 25 · 1. Dezember 2014 SFB 1160 IMPATH Danksagungen Team Hamburg Udo zur Stadt Kai Lehmberg Gritta Janka Studienzentrum, Biometrie und Statistik 13