Hämophagozytose

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Patient A.L., 18 Jahre
Keine relevanten Vorerkrankungen
Seit Herbst 2006 intermittierend Fieber bis 39 °C
Februar 2007: Vorstellung beim Urologen zur Lithotrypsie bei
bekannten Nierensteinen.
Labor: Leukozyten 3.600/µl, Hb 12,6 g/dl, Quick 61%
April 2007: Vorstellung beim Hausarzt:
Zeichen eines Infekts der oberen Atemwege, Leistungseinbruch,
Gewichtsverlust 10kg/4 Wochen, Temperaturen > 40°C.
Labor: Trizytopenie
Stationäre Aufnahme Station 5 Süd am 12.04.2007
Körperlicher Untersuchungsbefund
Reuzierter Allgemein und Ernährungszustand, T 40°C
Blasses Hautkolorit
Keine palpablen Lymphknoten
Pulmo: VAG, wenige feinblasige RGs beidseits
Abdomen: weich, kein Druckschmerz, Leber und Milz vergrößert tastbar
Nebendiagnosen
Nephrolithiasis, einige Sportverletzungen,
Z.n. Korrektur einer Nasenseptumdeviation
Kindheit bzgl. Infekt-Anamnese unauffällig
Stationäre Aufnahme Station 5 Süd am 12.04.2007
Familienanamnese
Unauffällig
Medikamentenanamnese
Diverse Nahrungsergänzungsmittel
Tavanic (Vor 2 Wochen über 7 Tage eingenommen), Paracetamol
(während der vorangegangenen Wochen b.B.), Sinusitis Hervert
Sozialanamnese
Schüler, keine toxischen Expositionen
Engagierter Boxsportler
Labor-Diagnostik
Hämatologische Diagnostik
Blutbild:
Leukozyten 1.119/µl, Hb 8,4 g/dl, PLT 99.000/µl,
Retikulozyten 3,1%
Differenzialblutbild: Stabkernige 23%, Segmentkernige 33%,
Lymphozyten 34 %, Monozyten 9 %, Plasmazellen 1 %.
Knochenmark: Keine Vermehrung von Blasten im normozellulären
Knochenmark. Immunphänotypisch keine maligne
Zellpopulation abgrenzbar.
Gerinnungsdiagnostik
Quick
PTT
Fibrinogen
AT III
D-Dimere
F XIII
50%
33s
176 mg/dl
76%
5,3 µg/ml
23%
Labor-Diagnostik
Serumchemie
GOT 74 U/l (GPT 38 U/l)
LDH 861 U/ml
CRP 4,23 mg/dl (PCT 0,3 ng/ml)
Ferritin 496 µg/dl
Triglyceride 281 mg/dl
Virologische und bakteriologische Untersuchungen nicht
wegweisend
Blutkulturen wiederholt negativ
Bildgebung
Sonographie Abdomen
Milz 177 x 57 x 112 mm ohne fokalen Veränderungen.
CT Ganzkörper
Vermehrte unspezifische Lymphknoten cervikal und abdominell
Ausgeprägte Hepatosplenomegalie.
Sehr dichte Markräume.
FDG-PET/CT
Multiple intensive fokale Stoffwechselsteigerungen in Skelettsystem und
Milz.
Histologische Befunde
Histologie Knochenmark
(Referenzzentrum für Lymphknotenpathologie Würzburg)
Nachweis einer Hämophagozytose
Ausschluss zugrundeliegendes NHL
Histologie Leber
Nicht wegweisend
Diagnose: Hämophagozytose-Syndrom unklarer Genese
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Ausdauernde Stimulation des Immunsystems durch Antigen-präsentierende
Zellen, Reduktion spontaner Apoptose
Unkontrollierte Aktivierung und Proliferation zytotoxischer Lymphozyten
(CD8+ T-Zellen, Natürliche Killerzellen
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Septisch verlaufendes, syndromales Krankheitsbild als Folge
einer massiven Zytokin-Freisetzung.
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Primäre Form
Familiäres Hämophagozytose-Syndrom (FHL)
• Autosomal-rezessiv, Inzidenz ca. 1:50.000
• Erstmanifestation in 70-80% d.F. vor dem 1. Lebensjahr
• unbehandelt medianes Überleben 2 Monate
• Genetischer Hintergrund: Defekte im Perforingen (15-50%), Munc13-4 (17-30%),
STX11, Chromosom 9q22 u.a.
Lymphoproliferative Syndrome
XLP-Syndrom, Chédiak-Higashi-/Griscelli-Syndrom
Sekundäre Form
Folge überschießender Aktivierung des Immunsystems, alle Altersgruppen betroffen
Infektassoziiertes HS (VAHS, IAHS): Viral (EBV!), bakteriell, parasitär
Malignom-assoziiertes HS (MAHS): Lymphome (T-NHL), Leukämien, Solide
Tumoren
Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS): /
Laborchemisch, histopathologisch und klinisch nicht zu unterscheiden!
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3
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Chromosom
Betroffenes Gen
FHLH-1
9q21.3-22
Unbekannt
FHLH-2
10q21-22
PFR1
FHLH-3
17q25
MUNC13D
FHLH-4
6q24
STX11
GS-2
15q21
RAB27A
1q42.1-42.2
LYST
Xq25
SH2D1A
CHS-1
XLP
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Betroffenen Funktion
Unbekannt
Apoptose-Induktion
„Priming“ der Vesikel
Vesikel-Transport
Membranfusion der Vesikel
Vesikel-Transport
Signaltransduktion und Aktivierung
von Lymphozyten
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LYST
Rab27a
Munc13-4
2
2
82
2
Monozyt/
Makrophagen/
Dendritische
Zellen
Zytotoxische NK-/T-Zelle
Perforin
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Aktivierung
Polarisierung
„Docking“
„Priming“
Zytoskelett
Syntaxin 11
Fusion
Zielzelle
(APC)
Modif. nach Janka G.E., Blood reviews, September 2007
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Jaffe, S., Hematology 2006 (1)
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Diagnosekriterien:
(Histiocyte society, 2004)
1)
Molekulargenetisch Nachweis FHL
2)
Mind. 5 der folgenden Kriterien sind erfüllt:
A) Fieber
Splenomegalie
Zytopenie ( 2 Zelllinen)
Hypertriglyceridämie und/oder Hypofibrinogenämie
Histologisch Zeichen einer Hämophagozytose in Knochenmark, Milz oder
Lymphknoten
Kein Hinweis auf Malignom
B) Niedrige bzw. fehlende NK-Aktivität
Ferritin > 50 µg/dl
löslicher IL-2-Rezeptor (sIL2-R, CD25)
2.400 U/ml
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#+#,
Eine gesteigerte Zytokin-Freisetzung und Organinfiltration
durch aktivierte Lymphozyten/Histiozyten bestimmen das
klinische Erscheinungsbild der HLH
IL-2
IL-6
Fieber
TNFα
α
Panzytopenie, Inhibition Lipoproteinlipase
IFNγγ
Panzytopenie
akt.
Makrophagen
Ferritin, Plasminogeninhibitor
akt.
Lymphozyten
sIL2-R, Organinfiltration (Leber, Milz, Knochenmark, ZNS)
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Diagnosekriterien:
(Histiocyte society, 2004)
(1)
Molekulargenetisch Nachweis FHL
(2)
Mind. 5 der folgenden Kriterien sind erfüllt:
A) Fieber
Splenomegalie
Zytopenie ( 2 Zelllinen)
Hypertriglyceridämie und/oder Hypofibrinogenämie
Histologisch Zeichen einer Hämophagozytose in Knochenmark, Milz oder
Lymphknoten
Kein Hinweis auf Malignom
B) Niedrige bzw. fehlende NK-Aktivität
Ferritin > 500 µg/l
Löslicher IL-2-Rezeptor (sIL2-R, CD25)
sIL-R
Ferritin
TNFα
α
IL-10
IL-6
2.400 U/ml
8394 U/ml (-1000)
496 µg/dl (30-300)
38,1 pg/ml (- 8,0)
49,9 pg/ml (-10,0)
12,3 pg/ml (-5,0)
Weiterer Verlauf
Deutlicher Progress:
Progrediente Hepatosplenomegalie
Gerinnungsaktivierung, vorübergehend intensivpflichtig bei
alveolären Hämorrhagien
Stärkste Schmerzen LWS/BWS-Bereich
Ferritin/LDH-Anstieg, zunehmende Panzytopenie, weiter
intermittierend Fieber.
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#+#,
Therapie
Ziel:
Suppression des überstimulierten Immunsystems
Entfernung des auslösenden Triggers
Behandlung zugrundeliegender Ursachen
CAVE:
Identifikation eines infektiösen Agens schließt ein
primäres HLH nicht aus!
Antiinfektive Behandlung alleine nicht ausreichend!
(Ausnahme: Leishmaniose)
Immunglobuline
CSA
ATG
Dexamethason/Prednisolon
Etoposid
Allogene Stammzelltransplantation
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HLH 2004 Behandlungsprotokoll
(Henter et al., Pediatr Blood Cancer 2007; 48)
Indikation: Molekulargenetisch bestätigte Diagnose, familiäre Form,
nicht-familiäre Form mit schwerem Krankheitsverlauf, persistierender
Krankheitsaktivität, Rezidiv/Relaps
ZIEL: Erreichen einer CR
Anschließende Durchführung einer allogenen
Stammzelltransplantation bzw.
Therapieende bei nicht-familiärer Form und stabiler Remission
unter Erhaltungsterapie.
#+#
:
Therapieeinleitung analog HLH-2004-Protokoll am 23.05.2007
Klinische Stabilisierung, rückläufige Aktivitätsparameter.
Ausbleibende Regeneration der peripheren Blutzellen.
In einer erneuten Knochenmarkuntersuchung histologisch subtotale
aplastische Anämie.
Im Verlauf der Initialtherapie mit Reduktion der Steroid- und EtoposidDosis erneut Zunahme der Aktivitätsparameter. Massive Schmerzen
im Bereich der Wirbelsäule, Fieber.
;
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2
Ferritin [µg/dl]
100000
10000
1000
100
COP
COP
HLH-2004
Leukozyten/µl
10
1
16.04.07
30.04.07
14.05.07
28.05.07
11.06.07
25.06.07
09.07.07
23.07.07
8000
6000
4000 COP
sIL2-R [U/ml]
100000
2000
10000
0
16.04.07
1000
100
COP
COP
HLH-2004
10
1
16.04.07
30.04.07
14.05.07
28.05.07
11.06.07
25.06.07
09.07.07
23.07.07
30.04.07
COP
14.05.07
28.05.07
HLH-2004
11.06.07
25.06.07
09.07.07
23.07.07
13 Wochen nach Erstdiagnose
Am 13.07.2007 Notfallmäßige Aufnahme bei zunehmender B-Symptomatik und
laborchemisch weiter stark zunehmenden Aktivitätsparametern.
Dosiseskalation analog der Initialtherapie
Im weiteren Verlauf stärkste Schmerzen im Bereich des Achsenskeletts, unter
hochdosierter Opiat-Therapie kaum beherrschbar.
Am 28.07.2007 Verlegung auf Intensivstation mit akutem anurischem
Nierenversagen und Transaminasenanstieg.
Zunehmende Eintrübung des Patienten.
Auch mit CVHH nicht beherrschbare Hyperkaliämie und Laktat-Azidose, Einbruch
der plasmatischen Gerinnung.
Am 29.07.07 exitus letalis bei kardialer elektromechanischer Entkopplung und
Kreislaufversagen.
62
Malignes Non-Hodgkin-Lymphom der T-Zellreihe
T/NK-T-Zell-Lymphom
Infiltration von Milz und Leber
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NK/T-Zell-Lymphome
Junge Männer (15.-30. Lj)
Morphologie:
Zytologisch breites Spektrum,
charakteristischer Immunphänotyp (CD56+,
CD3+, zytotox. Moleküle wie TIA1/Perforin+), in der Mehrzahl der Fälle
Infektion der Tumorzellen mit EBV
Klinik:
Überwiegend extranodale Manifestation.
Rasche Dissemination.
Assoziation mit HLH beschrieben.
2-JÜLR ca. 10%
1
Vorliegen eines Lymphom-assoziierten HLH
NHL-Diagnose trotz hohem Aufwand prämortem nicht gelungen
Diagnose eines T-NHL mit primär extrem schlechter Prognose
Einzige kurative Option: Allogene Stammzelltransplantation
T-Zell-Lymphome
WHO-Klassifikation (2001)
•Vorläufer-T-Zell-Neoplasien
(T-lymphoblastisches Lymphom)
•Reifzellige („ periphere“ ) T-ZellNeoplasien (s. Tabelle)
Maligne Lymphome, die sich von
peripheren T-/NK-Zellen ableiten
machen maximal 10% aller NonHodgkin-Lymphome aus.
Allogene SZT
HLH-2004:
- Molekulargenetische Diagnose eines primären HLH
- Familiäre Formen
- Persistierende nicht-familiäre/nicht-genetische Formen
- Rezdivierende nicht-familiäre/nicht-genetische Formen
3-Jahre-Überlebens-Wahrscheinlichkeit nach alloSZT:
64%
HLA-identer
HLA-identerFamilienspender:
Familienspender:
HLA-identer
Fremdspender:
HLA-identer Fremdspender:
71%
71%
70%
70%
HLA-haploidenter
HLA-haploidenterFamilienspender:
Familienspender:
Mismatch
Fremdspender:
Mismatch Fremdspender:
50%
50%
54%
54%
Eine Schwester: in der HLA-Typisierung haploident
Einleitung einer Fremdspendersuche: kein passender Fremdspender.
Mismatch-Spender vorhanden.
Hämophagozytose-Syndrom (HLH)
Molekulargenetischer
Nachweis eines primären HLH
Kombinationstherapie mit
Dexamthason, CSA, Etoposid
Kinder < 1. Lj
Alle Patinten mit ausgeprägter
Symptomatik, unabhängig von
Erregernachweis
Kombinationstherapie mit
Dexamthason, CSA, Etoposid
Ältere Patienten mit milder
Symptomatik
Kortikoide, Immunglobuline
MAS
Kortikoide ± CSA
Malignom-assoziiert
Keine einheitliche Empfehlung
HSCT
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familiäres
HLH
%*
#+#,
nicht-familiäres
HLH
zugrunde liegende Ursache
keine bzw. prim.Immun- sek.Immun- andere Malignom MAS, JRA
EBV/CMV Defekt
defekt/HIV Infektion
Lupus
HLH-2004
HLH-2004
HLH-2004 CMV/HSV- Infekt- HLH-2004 CSA/Dexa
no response
Therapie Therapie
no response no response
allo SZT
allo SZT
allo SZT
CSA/Dexa
no response
HLH-2004 HLH-2004
HLH-2004
!
89 :
3
<7
=
)7
/3
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2
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