Durchbruch in der Immuntherapie: Wohin entwickelt sich die
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Durchbruch in der Immuntherapie: Wohin entwickelt sich die Onkologie ? Univ. Prof. Dr. med. Ugur Sahin TRON Translationale Onkologie Mainz an der Universitätsmedizin Mainz 1 2001 - The Advent of Targeted Drugs HERCEPTIN Targetierte Krebstherapeutika Hemmung von Krebszellen mit geringen Nebenwirkungen Präzisions Arzneimittel > 60 Targetierte Krebstherapeutika seit 2001 Einführung Trastzumab (Herceptin®) Patientinnen mit metastas. Brustkrebs Chemotherapy + Herceptin Addressierter Medizin. Bedarf Chemotherapy Alone Monate nach Behandlungsbeginn 2001 SLAMON et al. New England Journal Medicine 2001 Verbleibender Med. Bedarf Stratifizierte Medizin Her2/neu Biomarkertestung der Patientenprobe Keine Behandlung Behandlung Sarah Minner et al. Clin Cancer Res 2010;16:1553-1560 Gefitinib (Iressa® ) % Paients w/o Progression Advanced Lung Cancer Chemotherapy Targeted Cancer Drug (Gefitinib) Addressed Medical Need Months after starting the Drug New Engl Journal Medicine 2010 Remaining Medical Need Minimal Effect Krebsdiversität Krebszellen Individuelle Patienten Genetisch Divers & Adaptierend 30-5,000 Mutations Brustkrebs Kombinationstherapie Patientinnen mit metastas. Brustkrebs Chemotherapy + Herceptin + Pertuzumab Chemotherapy + Herceptin Monate nach Behandlungsbeginn 2015 Verbleibender Med. Bedarf 2013 – Die Ankunft der Immunotherapie Dez. 2012 cancer cell T cell Dendritic Cell 15 % Complete Remissions, Rosenberg Dudley 2004 4. September 2014 10 Krebsimmuntherapie - Checkpoint-Blockade Antikörper Killed Cancer Immunzelle Cell Krebszelle Immune Cell KrebsZelle Immun Zelle PD1-L Immune Cell PD1R PD1-Antikörper - Ansprechen von Krebsspätstadien Krankheits-Stabilität nach Absetzen Synergie in Kombination Anti-PD1 + anti-CTLA4 anti-CTLA4 Postow et al, NEJM, 2015 Neuartige Nebenwirkungen Ipilimumumab Spätnebenwirkungen Toxicity Grade Rash, pruritis Liver toxicity Diarrhea, colitis Hypophysitis 0 2 4 6 8 Weeks Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697. 10 12 14 Checkpoint-Blockade Antikörper Erste Zulassungen Melanom Lungenkrebs Weitere in Entwicklung Blasenkrebs Nierenzellkrebs Lymphome & Viele andere Anti-PD1 bei Lungenkrebs • Bremsen der Progression • Überlebenswirksam in ca. 20-25 % Patienten Fortgeschrittener Lungenkrebs Chemotherapy New Engl Journal Medicine 2015 Immunotherapy (Nivolumab) Residualer Medizinischer Bedarf Addressierter Medizinischer Bedarf Prädiktive Biomarker Wertigkeit der Detektion von PD-L1 Rx Antibody Nivolumab[1] Nivolumab[2] MPDL3280A[3] Ipi/Nivo[4] Testing Method N PD-L1 + RR PD-L1 - RR Manual staining – 5H1 5% cutoff Tumor staining 49 13/31 42% 0/18 0% Dako automated 5% cutoff Tumor staining 38 7/17 41% 3/21 14% Automated Roche Dx IHC 1% cutoff Tumor immune cell staining 103 13/36 36% 9/67 13% Dako automated 5% cutoff Tumor staining 56 8/14 57% 17/42 40% 1. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454. 2. Grosso J, et al. ASCO 2013. Abstract 3016. 3. Herbst RS, et al. ASCO 2013. Abstract 3000. 4. Sznol M, et al. ASCO 2014. LBA9003. Herkunft Innovativer Arzneimittel Biotech & university Big pharma From: R. Kneller, Nat. Biotechnol 2010 19 Translationale Forschung in Mainz Universitätsmedizin Grundlagen und Krankheitsorientierte Immunologische Forschung 30 Jahre Biotechnologie Ausgründungen 10 Jahre International Networking Cancer Immunotherapy Consortium, 2002 R&D Cluster Immunotherapy Developing Companies Ganymed 2001, BioNTech 2009 Translational Center 2010 CI3 Rhine Main Immune Intervention Cluster (Winner German Spitzencluster Competition 2012 (40 Mio € funding by BMBF) Thinktank für die Umsetzung von Innovation Land RLP, Johannes Gutenberg Universität, Universitätsmedizin Mainz Brückenbildung … Universät und Biotech/Pharma … Forschung zu Klinik … Ideen zu Produkten GANYME D PHARMACEUTICALS CI3 CLUSTER FÜR INDIVIDUALISIERTE IMMUNINTERVENTION Mutationen als Vakzin Targets Cancer Genetic / Epigenetic Mutations > 100 Mutations/Cancer,> 95% Individual Mutations > Individual Spectrum of SharedTumor antigens Tumor Growth, Resistance, Metastasis, Recurrence Immunosuppression Germline Variation Individual Patients • • HLA-Antigens Genetic Polymorphisms IVAC – Individualisierte Vakzine From Cancer Mutations to Vaccines RNA Clinical specimen Normal Tumor Exome Seq NGS Normal vs Tumor x x Non-synonymous somatic mutations Polytope Vaccine IVAC- Präklinisches Konzept Kreiter et al, Nature 520, 692–696 (30 April 2015) “Unexpectedly the majority of the immunogenic mutanome is recognized by CD4+ T cells. Vaccination with such CD4+ immunogenic mutations confers strong antitumour activity.” The article describes a novel immunological principle relevant to cancer immunotherapy and how this translates into patient specific mRNA cancer vaccines targeting multiple mutations. Mainz: Wissenschaftler setzen auf neuen Therapieansatz bei der Bekämpfung von Tumoren - erfolgreiche Studie mit Mäusen 25 IVAC Klinische Testung DESIGN AND OUTLINE (NCT02035956) Indication Number of Patients Study design Malignant Melanoma, stage IIIA-C Total number of patients is 15 • Phase I, International – Multicenter, Open-label, Interventional The study design includes an optional continued treatment with IVAC MUTAMONE for patients that show continued clinical benefit. Endpoints Primary: Safety, adverse reactions, tolerability of repetitive doses of IVAC MUTANOME vaccine after initial treatment with RBL001/RBL002 Secondary: Determine the vaccine induced antigen-specific immune response. Determine antitumor activity of IVAC MUTANOME vaccine after initial treatment with RBL001/RBL002. Investigators UMM – Universitätsmedizin Mainz Carmen Loquai, Dr (PI)., Stephan Grabbe, Prof. Dr. UMM - Universitätsmedizin Mannheim: Jochen Utikal, Christoffer Gebhardt Medizinische Universität Wien Christoph Höller, Prof. Dr. Confidential Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine Normal DNA Cancer DNA Cancer Mutanome Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine Cancer Patient Mutation Identification Mutation 1 Vaccine Backbone Vaccine Design Mutation 2 Linker Individualized Vaccine Mutation X Linker Linker Mutation Y Synthetic Messenger RNA Vaccine Vaccine Backbone RNA manufactured at BioNTech manufacturing facility Gel analysis of RBL001 (1270 nts.) and RBL002 (2047 nts.) • • Optimized manufacturing process Inhouse production, release testing, fill & finish. RNA integrity analysis 9000 nts. 6000 nts. 5000 nts. 4000 nts. 3000 nts. 2500 nts. 2000 nts. 1500 nts. 1000 nts. 500 nts. 31 Production scales for clinical trials 1 -1000 patients GMP Certification for both production of pharmacologically optimized RNA for clinical trials IVAC Mutanome Individualisierte Krebs-Impfstoffe Klinische Testung in Patienten mit Melanom ultrasound-guided intranodal injection Lymph node Dendritic cell transfection T cell expansion Clinical validation of the induction of mutation specific T cells at recruitment before vaccination after vaccination Klinische Testung Dermatologie, Universitätsmedizin Mainz (PD Carmen Loquai, Prof. Grabbe) , Universitätsklinikum Mannheim, Unispital Wien Page 32 Bedeutung von Mutationen Killed Cancer Immunzelle Cell Krebszelle Immune Cell PD1R - Anzahl Mutationen PD1-L Immune Cell Mutation BioNTech Checkpoint Blockade Neoepitope Vaccination Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415–21 (2013). Individualisierte Medizin Stratifizierte Behandlung Individualisierte Behandlung individualized tailored drug individualized tailored drug Invariant drug individualized tailored drug Targeting of single mutations 34 Targeting of multiple mutations
