Ras-Analyse 1-14

Institut für Pathologie
Molekulare Pathologie!
Stand 1/2014
Informationen zur Ras-Mutationsanalyse
Seit einigen Jahren stehen für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms (engl. CRC)
mit den gegen den EGF-Rezeptor gerichteten monoklonalen Antikörpern Cetuximab
(Erbitux) und Panitumumab (Vectibix) sehr wirksame Therapieoptionen zur Verfügung.
Die Wirksamkeit dieser Therapien ist allerdings an die Voraussetzung geknüpft, dass
keine aktivierende Mutation im Ras-Gen vorliegt. So konnte in verschiedenen Studien
belegt werden, dass Patienten mit einem Wildtyp-Kras-Gen ein deutlich besseres
Ansprechen auf die Therapie zeigten als Patienten mit einem mutierten Kras-Gen.
In unserem Institut werden die prominenten 18 Kras-Mutationen in Codon 12, 13, 61, 117
und 146 (Exon 2, 3 und 4) mittels Real-time PCR analysiert. Der Vorteil dieses Verfahrens
liegt dabei in der hohen Sensitivität (bis ca. 1% Mutationsrate) mit der diese Mutationen
erkannt werden.
Zusätzlich wird die Mutation V600E des Braf-Gens erfasst. Nach
Literatur zeigen 5-10 % der CRC die Braf-V600E-Mutation 1,2,3,4. Während frühere Arbeiten
diese Mutation mit einem schlechten Therapieansprechen korrelierten1,2 interpretieren
neuere Arbeiten diese Braf-Mutation als negativen Prognosefaktor, der eine anti-EGFRTherapie nicht ausschließt 3,4.
Die Qualität der Analysen ist durch das wiederholte, fehlerfreie Abschneiden bei QuIPRingversuchen dokumentiert (QuIP - Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie). Zur Zeit
weisen ca. 35 % der von uns untersuchten Patienten eine Mutation im Kras-Gen auf.
Eine Feinanalyse des Kras-abhängigen Therapieansprechens zeigt zudem, dass nicht alle
Mutationen das gleiche aktivierende Potenzial aufweisen. Ein T-C-Austausch in Codon 13
des Kras-Gens, der zur Aminosäure Asp in Position 13 führt, hat hier offensichtlich eine
Sonderstellung. Die Aktivierung ist in diesem Falle anscheinend so schwach, dass
Patienten mit dieser Mutation trotzdem von einer Therapie mit Cetuximab profitieren 5 ,6.
Weiterhin ist zu berücksichtigen, dass im Juli 2013 die Zulassung für das Produkt Vektibix
(Panitumumab) geändert wurde. Weitere Untersuchungen im Rahmen der PRIME-Studie
hatten ergeben, dass Patienten mit einer Mutation im Nras-Gen (Exon 2 und 3; Codon 12,
13 und 59, 61) nicht von einer Therapie mit Panitumumab + FOLFOX4 profitieren 7,8 . Als
Konsequenz bieten wir die Bestimmung der prominenten Nras-Mutationen zur Therapieentscheidung seit dem Sommer 2013 an.
1
Di Nicolantonio et al., J. Clin Oncol. 26 (2008) 5705-5712
2
Loupakis et al., Br. J. Cancer 101 (2009) 715-721
3
Tol et al., N. Engl. J. Med. 361 (2009) 98-99
4
5
Bokemeyer et al., Eur. J. Cancer (2012) 1466-1477
De Rock et al., JAMA 304 (2010) 1812-1820
6
Modest et al., Int. J. Cancer (2011) 1002/ijc 26467
7
AMGEN-Mitteilung PMO-DEU-AMG-1156-2013
8
Douillard et al., N. Engl. J. Med.369 (2013) 1023-1034