Milnacipran Pierre Fabre Medicament, INN: milnacipran

ANHANG
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE
VERSAGUNG DER EMEA
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG VON
MILNACIPRAN PIERRE FABRE MEDICAMENT
Milnacipran Pierre Fabre Medicament enthält Milnacipran, einen bekannten Wirkstoff aus der Klasse der
Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (NSRI). Die NSRI üben ihre Wirkung aus, indem sie
bevorzugt die Wiederaufnahme von NA gegenüber 5-HT hemmen. Die beantragte Indikation ist die
Behandlung des Fibromyalgiesyndroms.
Qualität
Es wurden zufrieden stellende Informationen zur Entwicklung, Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs
Milnacipranhydrochlorid und des Arzneimittels Milnacipran Pierre Fabre Medicament 25 mg, 50 mg und
100 mg Hartkapseln vorgelegt. Die Ergebnisse der durchgeführten Untersuchungen zeigten eine adäquate
Herstellung und Stabilität des Arzneimittels.
Nichtklinische Pharmakologie und Toxikologie
Untersuchungen der akuten oralen Toxizität zeigten, dass Milnacipran mäßig toxisch ist. Die LD50-Werte
betrugen 240 mg/kg p.o. und 36 mg/kg i.v. bei Mäusen sowie 228 mg/kg p.o. und 51,2 mg/kg i.v. bei
Ratten. Die wichtigsten klinischen Zeichen waren Krämpfe, verminderte Aktivität und Prostration.
In subchronischen Studien war die Leber das betroffene Hauptorgan. Es wurden leichte bis mäßige
Zunahmen des Lebergewichts und/oder eine zentrilobuläre Leberzellhypertrophie beobachtet. Diese
Auffälligkeiten waren nicht mit nachteiligen biochemischen oder wesentlichen histologischen
Veränderungen verbunden. In Dosen über dem NOAEL-Wert wurde vor allem eine Leberzellhypertrophie
mit Vakuolisierung beobachtet, vorwiegend im zentrilobulären Bereich, mitunter mit einer leichten
Fettansammlung, jedoch ohne wesentliche Auswirkungen auf Leberenzyme.
Milnacipran zeigte in präklinischen Studien kein karzinogenes, genotoxisches, embryotoxisches,
teratogenes, phototoxisches oder immunotoxisches Potenzial.
Toxikokinetische Studien zeigen, dass Milnacipran gut resorbiert wird und keine wesentliche
Akkumulation eintritt.
Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Milnacipran beim Fibromyalgiesyndrom (FMS) wurde in acht klinischen
Wirksamkeitsstudien beurteilt: eine doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-II-Studie, vier
zulassungsentscheidende doppelblinde, plazebokontrollierte Phase-III-Studien und drei doppelblinde
Phase-III-Langzeit-Verlängerungsstudien.
Das Hauptziel der zulassungsentscheidenden Studien war, die Wirksamkeit von Milnacipran in Dosen von
200 mg/Tag (zweimal täglich) (und 100 mg/Tag [zweimal täglich] in den Studien in den USA) verglichen
mit Plazebo für den gesamten Komplex des Fibromyalgiesyndroms, einschließlich Schmerzen,
körperlicher und emotionaler Endpunkte, zu beurteilen.
In den primären Analysen der drei zulassungsentscheidenden Studien (Studie FMS031: Post-hocAnalysen) konnte eine statistisch signifikante Besserung im primären kombinierten Kriterium für die
Behandlung mit Milnacipran 200 mg/Tag und teilweise auch für die Behandlung mit 100 mg/Tag nach 3
Monaten gezeigt werden. Was jedoch die primären Wirksamkeitsendpunkte und weitere ResponderAnalysen betraf, so war die klinische Wirkung bescheiden, widersprüchlich und von zweifelhafter
Bedeutung. Die Studie FMS031 wies anfänglich für beide Dosen keine statistisch signifikante Wirkung
für die beantragte Schmerzbehandlung bei Fibromyalgie und die Behandlung des Fibromyalgiesyndroms
nach. Obwohl in einer von der FDA empfohlenen Post-hoc-Analyse nach Entwicklung von drei
Änderungen an der vorgegebenen Analyse statistische Signifikanz festgestellt wurde, liefert diese Studie
keinen verlässlichen Wirksamkeitsnachweis. Sensitivitätsanalysen bestätigten nicht übereinstimmend die
Robustheit der Besserungen. Zusätzliche Analysen der primären Endpunkte sowie Analysen von weiteren
sekundären Wirksamkeitsvariablen ergaben eine Tendenz zu einer besseren Wirkung für die Behandlung
mit Milnacipran ohne strenge Übereinstimmung mit den primären Ergebnisparametern.
Die vorgelegten Analysen und weitere Erklärungen des Antragstellers werden nicht als akzeptabel
betrachtet, um einen gleichbleibenden und klinisch relevanten Nutzen für Patienten im Sinne der
Schmerzlinderung und funktionellen Besserung nachzuweisen. Dies betraf die Behandlung mit
Milnacipran in Dosen von 100 mg/Tag, jedoch insbesondere in Dosen von 200 mg/Tag. Da es keine
überzeugende Wirkung mit der höheren Dosis (200 mg/Tag) gab, sind die Studienergebnisse für die
niedrigere Behandlungsdosis (100 mg/Tag) von zweifelhafter Relevanz. Die eingereichten Studien geben
keine Antwort auf die Frage, ob die einmal oder zweimal tägliche Gabe der beste Behandlungsansatz ist.
Deshalb wurde die Dosis-Wirkungs-Kurve nicht vollständig bestimmt, und die optimale Dosis wurde
nicht ermittelt.
Die vorgelegten zusätzlichen Analysen, stratifiziert nach männlichen und weiblichen Patienten, zeigten
keine signifikanten und klinisch relevanten Wirkungen für die männliche Population.
Es wurde nur eine Studie zum Nachweis der kurzfristigen Wirksamkeit in der europäischen Bevölkerung
durchgeführt. Zwischen dieser Studie und den beiden zulassungsentscheidenden US-Studien bestanden
einige methodische Unstimmigkeiten. Der Antragsteller konnte diese Unterschiede nicht hinreichend
erklären. Aufgrund dieser Diskrepanzen ist es fragwürdig, ob die gepoolten Daten geeignet sind, um die
Wirksamkeit nachzuweisen. Es ist zu bedenken, dass trotz einer Wirkungstendenz eine der drei Studien in
ihren primären Analysen scheiterte. Dies sollte bei der Beurteilung des Stellenwertes der gepoolten
Analysen, die vom Antragsteller vorgelegt wurden, berücksichtigt werden.
Da das geprüfte Arzneimittel antidepressive Eigenschaften hat, sollte klar sein, dass die beobachtete
Effektgröße nicht auf eine verbesserte Stimmung zurückgeführt werden kann. Ob die
Behandlungswirkung bei Fibromyalgie unabhängig von Besserungen depressiver Symptome ist, kann auf
der Grundlage der eingereichten Daten bislang nicht beurteilt werden. Es scheint jedoch ein
Zusammenhang zwischen Arzneimittelwirkung und Stimmung zu bestehen.
Die Langzeitwirksamkeit von Milnacipran wurde in der US-Population nicht überzeugend nachgewiesen.
Die Diskussion über die Wirkungserhaltung stützte sich auf Studien, die ausschließlich in den USA
durchgeführt wurden. Die externe Validität dieses nach wie vor zweifelhaften Nachweises für die EUBevölkerung ist unsicher, da offenbar Unterschiede in den Einstellungen zur Fibromyalgie, Behandlung
und Wahrnehmung der Krankheit sowie zur Wahrnehmung der Wirksamkeit bestehen. Aus diesem Grund
ist es notwendig, dass die Erhaltung der Wirksamkeit auch in der EU-Bevölkerung nachgewiesen wird.
Mit der Antwort auf die Liste ausstehender Sachverhalte (LoOI) von Tag 180 legte der Antragsteller die
Studie GE 304 vor, eine unkontrollierte Langzeitstudie zur Beurteilung der Langzeitsicherheit von
Milnacipran bei der Behandlung von Fibromyalgie über einen Zeitraum von 12 Monaten in den Zieldosen
von 100 mg, 150 mg und 200 mg/Tag. Die Langzeitwirksamkeit (einschließlich der Dauerhaftigkeit der
Wirkung) dieser Dosen von Milnacipran in Bezug auf die Schmerzlinderung, die Verbesserung der
Globalbeurteilungen der Veränderung durch die Patienten und die Linderung der mit der Fibromyalgie
einhergehenden Symptome wurde als sekundäres Studienziel untersucht. Die Studie wurde dosisverblindet
durchgeführt. Die Anzahl der vorzeitig aus der Studie ausgeschiedenen Patienten war hoch, insbesondere
aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Therapieversagen und Entscheidungen der Patienten. Insgesamt
geht aus den vorgelegten Daten eine mäßige Wirkung von Milnacipran bei Patienten mit Fibromyalgie
hervor. Es gab eine Tendenz zu einer besseren Wirkung am Endpunkt für die 200-mg-Dosis. In
Anbetracht der fehlenden Plazebokontrollgruppe liegt jedoch die klinische Relevanz der geschätzten
Wirkungen nicht klar auf der Hand. Da das primäre Studienziel die Beurteilung der Langzeitsicherheit war
und eine Plazebokontrolle fehlt, hat die Studie GE 304 nur unterstützenden Wert für die Beurteilung der
Wirksamkeit von Milnacipran bei der Behandlung der Fibromyalgie. Langzeitdaten aus der europäischen
Bevölkerung werden nach wie vor für notwendig erachtet.
Sicherheit
Aus der Sicherheitsdatenbank wurden alle Nebenwirkungen, die in klinischen Prüfungen und nach der
Markteinführung beobachtet wurden, in die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aufgenommen.
In Anbetracht der pharmakologischen Eigenschaften von Milnacipran als Serotonin- und NoradrenalinWiederaufnahmehemmer enthält das Nebenwirkungsprofil nichts Überraschendes. Klassenspezifische
Wirkungen sind Blutdruck- und Herzfrequenzanstieg, mögliche Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern,
Serotonin-Syndrom und Anstieg der Aminotransferasen.
Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien an Patienten mit Fibromyalgiesyndrom waren Übelkeit,
Kopfschmerzen, Verstopfung, Hyperhidrosis und Hitzewallung. Die Art der Nebenwirkungen scheint sich
nicht besonders vom Nebenwirkungsprofil bei Patienten, die mit Milnacipran gegen Major Depression
behandelt werden, zu unterscheiden.
Die Anzahl der Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse war in der Gruppe der MilnacipranPatienten signifikant höher als in der Plazebogruppe, und es bestand eine deutliche Dosisabhängigkeit bei
Übelkeit, Kopfschmerzen, Hyperhidrosis, Schlaflosigkeit, Herzfrequenzanstieg, Erbrechen, Verstopfung
und Bauchschmerzen. Das Nebenwirkungsprofil in der 12-wöchigen Studie MLN-MD-O3, die als
zusammengefasster Bericht mit der Antwort auf die Liste ausstehender Sachverhalte (LoOI) von Tag 180
eingereicht wurde, unterschied sich nicht von den früher berichteten Kurzzeitdaten. In dieser Studie
wurden keine urologischen Nebenwirkungen beobachtet.
Das Sicherheitsprofil aus der europäischen Langzeitstudie F02207 GE 3 04, die mit der Antwort auf die
Liste ausstehender Sachverhalte (LoOI) von Tag 180 eingereicht wurde, war zufrieden stellend, und bei
der Langzeitverabreichung von Milnacipran zur Behandlung des Fibromyalgiesyndroms wurden keine
unerwarteten Nebenwirkungen und/oder Sicherheitsbefunde beobachtet. Die Daten sprachen nicht für eine
Dosisabhängigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Langzeitgabe.
Die Ausfallrate ist jedoch hoch (39,5 %). Bei 28,6 % der Patienten kam es zu unerwünschten Ereignissen,
die zum Abbruch der Therapie führten.
Milnacipran wirkt durch die Modulation der noradrenergen Neurotransmission und kann deshalb
Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz zur Folge haben und zu kardiovaskulären
Nebenwirkungen prädisponieren.
Eine hohe Inzidenz von erhöhtem systolischem und diastolischem Blutdruck sowie eine hohe Inzidenz
von erhöhter Herzfrequenz sind für Milnacipran gut dokumentiert.
Es gibt gewisse Anhaltspunkte, dass Fibromyalgie an sich schon mit einem erhöhten Risiko für
kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ist. Eine bestehende Hypertonie und die Behandlung der
Fibromyalgie erhöhen dieses Risiko.
Deshalb wurde eine Kontraindikation bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Herzfunktion oder
mit identifiziertem sehr hohem Risiko für eine schwerwiegende Herzarrhythmie (z. B. Patienten mit
erheblicher linksventrikulärer Funktionsstörung der NYHA-Klasse III/IV), unzureichend eingestellter
Hypertonie, schwerwiegender oder instabiler koronarer Herzkrankheit eingeführt, da diese
Grundkrankheiten durch erhöhten Blutdruck oder erhöhte Herzfrequenz noch verschlimmert werden
können. Darüber hinaus sollten diese Krankheiten im Risikomanagementplan berücksichtigt werden.
Aufgrund der obigen Erwägungen befand der CHMP am 23. Juli 2009 das Nutzen-Risiko-Verhältnis von
Milnacipran Pierre Fabre Medicament für die Behandlung des Fibromyalgiesyndroms für ungünstig und
empfahl, die Genehmigung für das Inverkehrbringen aus folgenden Gründen zu versagen:
1. Es fehlen belastbare Nachweise der kurzfristigen Wirksamkeit, besonders für die empfohlene
Dosis von 100 mg/Tag. Darüber hinaus wurde nicht überzeugend gezeigt, dass die beobachtete
Wirkung klinisch bedeutsam ist.
2. Es fehlt ein hinreichender Nachweis der Wirkungserhaltung in entsprechend ausgelegten Studien,
die für die EU-Bevölkerung relevant sind.
3. Die Ergebnisse der Studien aus den USA können unter Berücksichtigung der Unterschiede in den
Verfahren nicht auf die EU-Bevölkerung extrapoliert werden.
4. Das Sicherheitsprofil ist zwar gut charakterisiert, wird jedoch in Anbetracht der fehlenden
belastbaren Wirksamkeitsnachweise durch den Nutzen nicht aufgewogen.
5. Aufgrund der oben genannten Bedenken kann gegenwärtig keine zufrieden stellende
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vereinbart werden.
ERNEUTE ÜBERPRÜFUNG
Am 24. September 2009 reichte der Antragsteller eine ausführliche Begründung für die erneute
Überprüfung der Versagungsgründe ein und legte seine Argumente für die erneute Überprüfung dar.
Auf Antrag des Antragstellers konsultierte der CHMP auch die Wissenschaftliche Beratungsgruppe für
klinische Neurowissenschaft (Scientific Advisory Group (SAG) for Clinical Neuroscience) zu den
Gründen für das Verfahren der erneuten Überprüfung. Der CHMP berücksichtigte den Bericht der SAG
bei der Abfassung seines Gutachtens.
Eine Anhörung des Antragstellers fand außerdem in der Sitzung des CHMP im November 2009 statt.
Zum ersten Versagungsgrund brachte der Antragsteller vor, dass das klinische Entwicklungsprogramm,
das mit Milnacipran durchgeführt wurde, umfassend ist und sowohl mechanistische Studien (vorklinisch
und klinisch) als auch ein vollständiges Wirksamkeits-/Sicherheitsprogramm beinhaltet. Deshalb ist der
Antragsteller der Auffassung, dass die Zusammensetzung und der Umfang dieses Programms ausreichen,
um die Wirksamkeit und Sicherheit adäquat nachzuweisen. In allen Studien wurde die Wirksamkeit von
Milnacipran sehr umfassend und angemessen beurteilt: Die klinischen Ergebnisparameter beurteilten die
verschiedenen Symptome der Fibromyalgie mittels validierter Instrumente zur Erfassung der von den
Patienten selbst bewerteten Therapieergebnisse.
Die Frage der klinischen Relevanz der beobachteten Ergebnisse wurde vom CHMP als Haupteinwand
betrachtet und ist besonders wichtig für die Fibromyalgie, bei der eine Reihe von Interventionen offenbar
eine gewisse Wirkung haben, das Ansprechen auf jede einzelne Behandlungsmodalität jedoch schlecht zu
sein scheint.
Der CHMP hatte auch Bedenken in Bezug auf den Nachweis der Wirkungserhaltung (zweiter
Versagungsgrund). Der Antragsteller legte eine neue Analyse von Daten zur Untermauerung der
Langzeitwirkung der Behandlung mit Milnacipran vor und schlug die Einschränkung der Indikation auf
die Kurzzeitbehandlung des Fibromyalgiesyndroms bei Erwachsenen vor, mit der Möglichkeit, die
Behandlung bei Patienten, die nach 3-monatiger Behandlung ansprechen, fortzusetzen. Der CHMP war
der Auffassung, dass die Langzeitwirksamkeit von Milnacipran bei Fibromyalgie unzureichend
nachgewiesen ist, da diese Daten unkontrolliert waren, und dass die Möglichkeit eines
Entwöhnungseffektes bestehen könnte.
Die Extrapolation der Studienergebnisse aus den USA auf die EU-Bevölkerung (dritter Versagungsgrund)
rechtfertigte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit den Ähnlichkeiten in den
demografischen Merkmalen der Patienten und den Wirksamkeitsergebnissen der Studien, die in beiden
Regionen (USA und EU) durchgeführt wurden. Der CHMP räumte dies ein, war jedoch der Auffassung,
dass das Fibromyalgiesyndrom einzigartige Merkmale besitzt, bei denen lokale Bedingungen,
Wahrnehmungen und der Zugang zu zusätzlichen medizinischen Interventionen von besonderer
Bedeutung sind. Deshalb sind in diesem Zusammenhang belastbare Wirksamkeitsdaten (und
Sicherheitsdaten) aus der EU erforderlich, und auch die Ergebnisse aus anderen Regionen (d. h. USDaten) sollten unterstützend berücksichtigt werden.
In Bezug auf den vierten Versagungsgrund stimmte der CHMP mit dem Antragsteller überein, dass das
Langzeitsicherheitsprofil von Milnacipran relativ gut bekannt ist und die Hauptrisiken derzeit
einigermaßen identifiziert sind. Dies bedeutet nicht, dass bei den Patienten, die mit dem Arzneimittel
behandelt werden, kein Risiko besteht. Deshalb hätte nur eine eindeutig positive Wirksamkeitsbewertung
die potenziellen Risiken einer nicht unbedeutenden Langzeitbehandlung aufwiegen können. Der CHMP
betrachtete diesen Punkt als nicht geklärt.
Schlussfolgerungen zur Begründung für eine erneute Überprüfung
Der CHMP beurteilte die ausführliche Begründung für eine erneute Überprüfung sowie die vom
Antragsteller vorgebrachte Argumentation und berücksichtigte die Stellungnahme der SAG.
Mit der Begründung für die erneute Überprüfung bekräftigte der Antragsteller seine Standpunkt zu den in
der Beurteilung des CHMP festgestellten Mängeln und diskutierte noch einmal die Punkte, die den Grund
für die Versagung durch den CHMP darstellen. Der Antragsteller schlug eine Einschränkung der
Indikation auf die Kurzzeitbehandlung des Fibromyalgiesyndroms bei Erwachsenen vor.
Der CHMP war jedoch nach wie vor der Auffassung, dass die Abschätzung der Effektgröße nicht
überzeugend ist. Dies gilt nicht nur für die Schmerzen, sondern auch für die funktionellen Beurteilungen.
Deshalb gelangte der CHMP zu dem Schluss, dass die Nutzen-Risiko-Beurteilung von Milnacipran selbst
für diese eingeschränkte Indikation nagativ bleibt, da die Effektgröße als mäßig und von zweifelhafter
klinischer Relevanz angesehen wird. Diese geringe kurzfristige Wirkung wird nicht für ausreichend
erachtet, um eine Indikation für eine chronische Erkrankung zu erhalten, ohne dass diese durch belastbare
Langzeitdaten gestützt wird.
Deshalb bestätigte der CHMP die ursprünglichen Versagungsgründe.
VERSAGUNGSGRÜNDE
In Erwägung folgender Gründe:
•
Es fehlen belastbare Nachweise der kurzfristigen Wirksamkeit, besonders für die empfohlene
Dosis von 100 mg/Tag. Darüber hinaus wurde nicht überzeugend gezeigt, dass die beobachtete
Wirkung klinisch bedeutsam ist.
•
Es fehlt ein hinreichender Nachweis der Wirkungserhaltung in entsprechend ausgelegten Studien,
die für die EU-Bevölkerung relevant sind.
•
Die Ergebnisse der Studien aus den USA können unter Berücksichtigung der Unterschiede in den
Verfahren nicht auf die EU-Bevölkerung extrapoliert werden.
•
Das Sicherheitsprofil ist zwar gut charakterisiert, wird jedoch in Anbetracht der fehlenden
belastbaren Wirksamkeitsnachweise durch den Nutzen nicht aufgewogen.
•
Aufgrund der oben genannten Bedenken kann gegenwärtig keine zufrieden stellende
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels vereinbart werden –
hat der CHMP unter Berücksichtigung der oben genannten Bedenken empfohlen, die Erteilung der
Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Medicament zu versagen.