Pathogenese-orientierte Therapie rheumatischer Erkrankungen am

Rheumatoide Arthritis (RA)
Pathogenese-orientierte
Therapie rheumatischer
Erkrankungen am Beispiel der
Rheumatoiden Arthritis
Dr. med. Matthias Wahle
Rheumatologie, Medizinische Klinik II
RA – Epidemiologie
• Prävalenz ca. 1 % (Frankfurt: 10-15.000 Betroffene)
• Jährliche Inzidenz:
– 0.2 - 0.4/1000 Frauen (FfM: 200-500/ Jahr)
– 0.1 - 0.2/1000 Männer (FfM: 100-300/ Jahr)
• Frauen häufiger betroffen (2-3:1)
• Alle Populationen weltweit betroffen
– höhere Prävalenz bei amerikanischen Ureinwohnern
– niedriger bei einzelnen afrikanischen Stämmen
RA – Epidemiologie
Prävalenz der RA in verschiedenen Altersgruppen (blau: Frauen, weiß:
Männer)
• Entzündliche Gelenkerkrankung
– Symmetrische Arthritis der Hände & Füße
– MCP-, PIP-, weniger DIP-Gelenke
• Systemische Manifestationen
– Lunge (Erguß, Fibrose)
– Tenosynovitis, Rheumaknoten
– Vaskulitis
• Immunphänomene
– Hypergammaglobulinämie
– Autoantikörper (RF, Anti-CCP-Ak)
RA – Epidemiologie
• Prävalenz in urbanen Regionen höher, nach Umzug
dorthin Anstieg (nicht in China)
- Lebensstil-Änderungen
- Ernährung
• Prävalenz in Europa von Norden nach Süden
abnehmend
• Inzidenz in den letzten Jahrzehnten sinkend
RA – Epidemiologie
RA-Prävalenz in verschiedenen Altersgruppen bei Frauen & Männern (blau =
1960; weiß = 2000)
1
RA – Pathogenese
• Genetische Einflüsse
– Konkordanz bei monozygoten Zwillingen 15% (dizygote: 4%)
– Familiäre Häufung („Rheumafamilien“)
– Shared epitope = konstante Aminosäuresequenz im
hypervariablen (Antigen-bindenden) Teil von HLA-DRB1
(As-Sequenz Q[R]K[R]AA an Position 70-74 [Cystein-LysinAlanin-Alanin])
– Andere Gene (PTPN22, beta2-AR, Tyrosin-Kinasen)
– Hereditärer Anteil an der Erkrankung ca. 50-60%
(Schätzung)
RA – Pathogenese
Relatives Risiko für RA bei Rauchern und Nichtrauchern in Abhängigkeit des
„shared epitope“ bei positivem Anti-CCP-Ak Nachweis (CCP-positiv)
RA – Pathogenese
RA – Pathogenese
• Umwelteinflüsse
– In Europa seit 200 Jahren sicher bekannt, Nordamerika
länger
– städtische Umgebung erhöht Prävalenz
– Rauchen erhöht Prävalenz
• Neurohumorale Einflüsse
– Frauen häufiger betroffen
– Besserung in der Schwangerschaft, Rezidiv postpartum
– Bei Apoplex oder Nervenläsion Besserung der Arthritis in der
betroffenen Extremität
RA – Pathogenese
Relatives Risiko für RA bei Rauchern und Nichtrauchern in Abhängigkeit des
„shared epitope“ bei fehlendem Nachweis von Anti-CCP-Ak (CCP-negativ)
RA – Klinik
• Symmetrische Arthritis bevorzugt der MCP (MTP), PIP,
Handgelenke; alle Gelenke können betroffen sein
• Allgemeinsymptome (Fieber, Anämie, Schwäche)
• Systemische Entzündungszeichen (BSG, CRP, IL-6, IL-1)
• Immunphänomene (Autoantikörper, T-Zell-Hyperaktivität,
Bildung synovialer Follikel)
• Gelenkdestruktion durch Pannus (Synoviozyten,
Fibroblasten)
• Extraartikuläre Manifestationen (Vaskulitis, Lungenfibrose)
Modellvorstellung über die kausale Pathogenese der
RA
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RA – Klinik
RA – Klinik
• Topographie des Gelenkbefalls
7%
In etwa 45%
Beginn der RA
nicht an den
Händen!
2%
16%
39%
2%
15%
RA
Arthritis psoriatica
symmetrisch
asymmetrisch
Polyarthrose
symmetrisch
RA – Klinik
12%
RA – Klinik
Klinischer Verlauf einer RA
Progressiv (10 %)
Monozyklisch (20 %)
Polyzyklisch (70 %)
0
1
2
4
6
8
10
Jahre
RA – Klinik
RA – Labordiagnostik
• Systemische Entzündungsaktivität
– BSG, CRP, Serumeiweiß – E‘phorese
Vaskulitis
Rheumaknoten
• Blutbild
• Spezifische immunologische Diagnostik
– Rheumafaktoren
- Anti-CCP-Ak
– Komplement (CH50, C3, C4) - Immunkomplexe
– Kryoglobuline
- Anti-Nukleäre-Ak
Perikarditis
Visser H, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 1998;19:55-72.
3
RA – Anti-CCP-Ak
RA – Diagnostik
• Citrullinierte Peptide entstehen physiologich unter bestimmten
Bedingungen (Apoptose, Inflammation, Infektionen?)
• Konversion durch Peptidylarginyl Deiminase
• AK der Klasse IgG
• Sensitivität 40-80 % (RF: 79 %), Spezifität ~97 % (RF: 62 %)
• z.T. schon Jahre vor Erkrankungsbeginn nachweisbar
RA – Diagnostik
RA – Diagnostik
• Kriterien zur Klassifikation einer Arthritis als RA, keine
Diagnosekriterien
• Klassifikationskriterien bei früher Rheumatoider Arthritis
ungeeignet
• Frühe Diagnose wichtig für Prognose & Therapie
• Keine für die RA spezifische klinische, radiologische oder
immunologische Parameter
RA – Diagnostik
– Symptomdauer
– > 6 Wochen aber < 6 Monate
–
–
–
–
–
Morgensteifigkeit
Polyarthritis (>5 Gelenke)
Pos. Gänsslen-Zeichen der Füße
IgM-RF pos.
Anti-CCP-Ak pos.
Risiko)
– Erosionen an Händen oder Füßen
– Selbstlimitierende Arthritis
– Persistierende Arthritis, nicht-erosiv
– Persistierende Arthritis, erosiv
• Kriterien zur Unterscheidung von
– Selbstlimitierender bzw. persistierender Arthritis
– Erosiver bzw. nicht-erosiver Arthritis
• Indikation für intensive Therapie (DMARD) bei Evidenz
für persistierende Arthritis
• Biologika bei Evidenz für erosive Arthritis?
RA – Diagnostik
• Unterscheidung des Verlaufs in selbst limitierend/
persistierend bzw. erosiv/ nicht-erosiv
– > 6 Monate
• Einteilung nach Verlauf
• Gewichtung der Kriterien nach Risiko für
– Persistenz
– Erosivität der Arthritis
(5,49-faches Risiko)
(1,96-faches Risiko)
• Bildung eines Gesamtscores für Persistenz & Erosivität
• Aussage über Wahrscheinlichkeit von Persistenz &
Erosivität
(2,99-faches Risiko)
(4,58-faches
• Dauer und Intensität der Therapie ist Ergebnis
individueller Überlegungen
Visser H, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 1998;19:55-72.
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Kasuistik I
Kasuistik I
• 32-jährige Patientin, keine Vorerkrankungen
• Kniegelenksbeschwerden im Verlauf zunehmend
• Ca. 6 Monate nach Entbindung Schmerzen &
Schwellung linkes Knie
• 4 Monate später plötzlicher Beginn Schmerzen der
Hände (Handgelenke, Fingergrundgelenke)
– Morgendliche Betonung
– Morgensteife der Hände ohne Schmerzen/ Schwellung
• Klinische Diagnostik und Laboruntersuchungen nicht
wegweisend
• Morgensteifigkeit 3 Stunden
• Labor
– CRP deutlich erhöht, RF positiv, ANA weiterhin unauffällig
– CRP gering erhöht (1,1 mg/dl, NW <0,5), RF negativ, ANA
negativ, Ak gegen Borrelien etc. o.B.
• Diagnose: Trauma, DD reaktive Arthritis
Kasuistik I
Rheumatoide Arthritis?
Kasuistik I
Ja!
Gelenknahe
Osteoporos
e
Arrosion am
Proc.
styloideus
ulnae
RA – Pathogenese
Synoviale
Hyperplasie
Chronische
Entzündung
RA
RA – Pathogenese
•
Gewebsödem, erhöhte
Kapillardurchlässigkeit,
Angioneogenese
•
Rekrutierung von Lymphozyten und
Granulozyten
•
Lymphozytäre/ monozytäre Infiltration
•
Bildung von Neo-Follikeln (Aufbau wie
z. B. im Lymphknoten)
•
Synthese und Freisetzung von
Entzündungsmediatoren
(Prostaglandine, Chemokine, Zytokine)
Pathologische
Immunreaktion
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RA – Gelenkdestruktion
•
Charakteristisches Merkmal der RA
•
Wird durch die hyperplastische
Synovialmembran vermittelt
•
Verläuft teilweise diskordant im
Vergleich zur Entzündungsreaktion
•
Vermittelt durch Enzyme
(Metalloproteinasen) sowie Zytokine
(TNF-α, IL-1)
RA – Gelenkdestruktion
RA – Pathogenese
• T-Zell-Hypothese
– Rekrutierung aktivierter T-Zellen (Th1) in die
Synovialmembran
– Induktion des Entzündungsprozesses
• Fibroblastenhypothese
– Aktivierung von Fibroblasten durch unbekanntes Agens
(Retroviren?)
– Unkontrollierte Proliferation und Gewebedestruktion
• Neurohumorale Hypothese
– Dysregulation von Autonomem Nervensystem und Cortisolsowie Androgenmetabolismus
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
Pathogenese
der RA
• Pathologische T-Zell
Reaktion
RA – T-Lymphozyten
• Lokale Adhäsion und Proliferation sowie
Differenzierung, vorwiegend Th1-Zellen
• Nachweis von T-Zell-Zytokinen (IL-2, IL-4, IL-10, TNFα)
• Bildung von Lymphfollikeln (mit CD8+ T-Zellen, BZellen, APC)
• Regulatorische T-Zellen
– Treg vermindert in Synovialgewebe ± peripherem Blut
• T-Zell-Depletion/ -Hemmung bessert RA
– Abhängig vom Erkrankungsstadium
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
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RA – Fibroblasten
Pathogenese
der RA
• Aktivierung und Proliferation von synovialen
Fibroblasten
• Bildung von Pannus
• Synoviale
Bindegewebsproliferation
• Synthese von knorpeldestruierenden Enzymen wie
Metalloproteinasen
• Dysregulation von Onkogenen (p53), semimalignes
Wachstum (lokale Destruktion)
• Präsentation von Antigenen
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
RA – B-Lymphozyten
Pathogenese
der RA
• Bildung von Rheumafaktor (IgM-Ak gegen Fc-Teile
von IgG) und anderen Auto-Ak (Anti-CCP-Ak, AntiNukleäre Ak)
• Antigenpräsentation
• B-Zell Hyperaktivität
• Ko-Stimulation von T-Zellen durch Expression
aktivierender Moleküle (z.B. CD80/ 86) und ZytokinProduktion
• Immunregulation
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
RA – Zytokine
Pathogenese
der RA
• Zytokin-Produktion qualitativ/ quantitativ verändert
(häufig auch vermindert)
• Pro-inflammatorische Zytokine wie IL-1, IL-6, TNF-α
bei RA vermehrt gebildet und Vermittler der
Destruktion
• Qualitativ/ quantitativ
veränderte ZytokinProduktion
• Antagonisierung im Tierexperiment erfolgreich
• RA wird als Th1-mediierte Erkrankung angesehen
– T-Zellen in Synovialis exprimieren vorwiegend Th1Zytokinprofil
– IL-12 Gabe (Tumortherapie) exazerbiert RA
Aber:
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
– Bei früher RA Th2-Zytokine in Synovia vermehrt (IL-4, IL-13,
IL-15)
– Applikation von IFN-γ bessert RA (gering)
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RA – IL-1
• Produziert v.a. durch mononukleäre Zellen
– Makrophagen und Fibroblasten, Endothelzellen und
Lymphozyten
• Produziert von 20%-25% aller Zellen in der
Synovialmembran
• In der RA Synovialmembran vor allem IL-1β
• Wirkung auf Chondrozyten und Osteoklasten
– Knorpeldestruktion kann durch IL-1 Blockade unterbunden
werden
RA – TNF-α
• Produziert vorwiegend von Makrophagen
– aber auch synoviale CD4+ T-Zellen
• 20-40% aller synovialen Zellen sind TNF-α positiv
• Wirkt über TNF-Rezeptoren
– Makrophagen, T-Zellen, Fibroblasten und andere
• TNF-α stimuliert synoviale Fibroblasten
– Proliferation, Expression von Metalloproteinasen,
Adhäsionsmolekülen und Zytokinen
RA – Entwicklung der Therapie
Rheumatoide Arthritis Therapie
1930-40
1950
Steroide
Gold *
Penicillamin *
Hydroxychloroquin *
Aspirin
1960 1970 1980
NSAR
SSZ *
1990
1998+
MTX * DMARD Biologicals
Komb
NSAR: Nicht-Steroidale Antirheumatika
SSZ: Sulfasalazin
MTX: Methotrexat
* Basistherapeutika (DMARD)
RA – Pathogeneseorientierte Therapie
• Methotrexat
– Immunmodulation durch Neurohumorale Botenstoffe
(Adenosin), Folsäureantagonismus
• Leflunomid
– Hemmung der T-Zell-Aktivierung
• Glukocorticoide
– Ausgleich der im Vergleich zu IL-6 niedrigen Cortisol-Spiegel
RA – Therapieprobleme
• Nicht bei allen Patienten wirksam
• Nebenwirkungen (Immunsuppression, Hämatopoese)
• Häufige Therapieabbrüche (Wirksamkeit,
Nebenwirkungen)
• Patientenwunsch (Einnahme von Zytostatika!)
• Geringe Hemmung der radiologischen Progression
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RA – Radiologische Progression
RA – prognostische Marker
% des
jeweils
maximal
erreichbaren
80
Scores
• Generalisierter Beginn mit vielen Gelenken
• Systemische Beteiligung: Gewichtsverlust,
Abgeschlagenheit, Morgensteifigkeit
• CRP oder BSG erhöht
• Rheumafaktor positiv, Anti-CCP-Ak positiv
• HLA-DR4 („shared epitope“) positiv
Sharp-Score
60
40
Erosionen
20
Gelenkspaltverschmälerung
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Krankheitsdauer in Jahren
RA – Entwicklung der Therapie
1930-40
1950
Steroide
Gold *
Penicillamin *
Hydroxychloroquin *
Aspirin
1960 1970 1980
NSAR
SSZ *
1990
RA – Biologika
1998+
MTX * DMARD Biologika
Komb
Terminologie bei monoklonalen Ak zur Therapie: muriner Ak (Endung -momab), chimärer
Ak (Endung -ximab), humanisierter Ak (Endung -zumab), humaner Ak (Endung -mumab)
Fusionsprotein (z.B. TNF-a-Rezeptor und IgG-Fc -cept)
Ritu-ximab (MabThera®, Anti-CD20)
Infli-ximab (Remicade®, Anti-TNF-α)
Certoli-zumab (Anti-TNF-α)
Adali-mumab (Humira®, Anti-TNF-α)
NSAR: Nicht-Steroidale Antirheumatika
SSZ: Sulfasalazin
MTX: Methotrexat
* Basistherapeutika (DMARD)
RA – Therapie mit Biologika
Etaner-cept (Enbrel®, Fusionsprotein)
Abata-cept (Orencia®, Fusionsprotein)
RA – Anti-Zytokin-Therapie
• Löslicher TNF-alpha Rezeptor (Fusionsprotein)
Anti-TNF-α
IL-1 Ra
Anti-IL-6 R
– Etanercept (Enbrel®)
• Antikörper gegen TNF- lpha
– Infliximab (Remicade®)
– Adalimumab (Humira®)
– Certolizumab-PEG (Plasma-HWZ verlängert)
Zulassung
noch keine
• IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1RA)
– Anakinra (Kineret®)
– Lokalreaktionen, Wirksamkeit < TNF-Blocker
• IL-6 Rezeptor-Antikörper
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
– Tocilizumab (Actemra®)
Zulassung
noch keine
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RA – Anti-Zytokin-Therapie
RA – Anti-Zytokin-Therapie
• Charakteristika der Therapie mit IL-1/ TNF-α
Blockern
– Schneller Wirkeintritt (Stunden – Tage)
– Wirksam (Monotherapie etwa analog Methotrexat, in
Kombination mit Methotrexat deutlich wirksamer)
– Verzögern die radiologische Progression
– Bei früher RA Induktion von anhaltenden Remissionen?
ACR50-Ansprechraten verschiedener TNF-alpha
Inhibitoren
RA – Anti-Zytokin-Therapie
• Blockierender, humanisierter Anti-IL-6 R Antikörper
– Tocilizumab (Actemra®)
– Wirksam insbesondere in Kombination mit Methotrexat
– Effekt vergleichbar mit TNF-α Blockade
RA – Anti-Zytokin-Therapie
Präklinisch
Phase 1
Phase 2
Phase 3
IL-32
IL-17
IL-15
IL-12
RANK-ligand
IL-1
IL-6
Modifiziert nach: Asquith & McInnes. Curr Op Rheumatol 2007;19:246-251.
RA – Anti-Zytokin-Therapie
RA – Anti-Zytokin-Therapie
Hemmung der
Gelenkdestruktion als
Ziel der Therapie
RANKL-Blockade
Teitelbaum SL, Arthr Res Therapy 2006;8:201.
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
Schett G, Arthritis Res Ther 2007;9 (Suppl 1):S2.
10
RA – Anti-Zytokin-Therapie
Präklinisch
Phase 1
Phase 2
RA – Anti-Zytokin-Therapie
Phase 3
• Neutralisierender, humaner Ak gegen RANK ligand
IL-32
–
–
–
–
Denosumab
Zur Therapie der Osteoporose entwickelt (gute Wirksamkeit)
Hemmt die radiologische Progression bei RA (Einmalgabe)
Kein Effekt auf Entzündung (Krankheitsaktivität
unbeeinflusst)
– Günstiges Sicherheitsprofil
IL-17
IL-12
IL-15
RANK-ligand
– Kombinationspartner?
IL-1
IL-6
Modifiziert nach: Asquith & McInnes. Curr Op Rheumatol 2007;19:246-251.
RA – Therapie mit Biologika
RA – Depletion pathogenetisch relevanter
Zellen
• Aktuell in Deutschland zugelassen:
– Chimärer (Maus-Human) Anti-CD20-Ak
• Rituximab (MabThera®)
Anti-CD20
REFLEX, Phase III, ACR-Ansprechraten nach 24
Wochen (≥1 TNF-Blocker ineffektiv)
Choy & Panayi, NEJM 2001;344:907-16.
RA – Anti-CD20-Ak
• Zwei Infusionen (1000 mg) im Abstand von zwei
Wochen
– Begleitmedikation mit Prednisolon (100 mg), HistaminAntagonist und Paracetamol
• Wirkungseintritt später als bei Anti-TNF-α Therapie
• Dauer der Wirkung bei Ansprechen ca. 6 Monate, dann
Re-Therapie möglich
• Auch bei Anti-TNF-α Versagern
RA – Therapie mit Biologika
CD4-Zell-Therapie:
anti-CD4
anti-CD5,7
anti-CD52
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RA – T-Zell Depletion/ Modulation
RA – Therapie mit Biologika
anti-CD25,
anti-CTLA4,
Vb3,14,17 Pept. vacc.
• Unterschiedliche Antikörper und Targets
– Anti-CD4
– Wirkung unterschiedlich, mäßig effektiv
– Allergische Reaktionen
– Entwicklung inzwischen abgebrochen
– Anti-CD54
– Wegen Nebenwirkungen (Immunsuppression) Evaluation
abgebrochen
– Anti-CD3
– Zu starke Immunsuppression
RA – Therapie mit Biologika
• Abatacept (Fusionsprotein CTLA4-IgGFc)
– Abatacept; 10 mg/ kg KG, iv., Tag 1, 15, 29, dann alle 28 Tage
RA – Therapie mit Biologika
• Abatacept (Fusionsprotein CTLA4-IgGFc)
– Abatacept, 10 mg/ kg KG, iv., Tag 1, 15, 29, dann alle 28 Tage
• Wirkungseintritt später im Vergleich zu Anti-TNF-α
Therapie
• Auch bei Anti-TNF-α Versagern
• Beeinflussung der radiologischen Progression
• Anti-CD25-Ak wegen UAW nicht eingesetzt
RA – Therapie mit Biologika
Nebenwirkungen
• Probleme der Therapie mit Biologika
– Patient
•
•
•
•
Lokalreaktionen (Rötung, Schwellung, v.a. IL-1 Ra)
Infektionen (vor allem Tuberkulose, Hautinfektionen, Sepsis)
Exazerbation einer Herzinsuffizienz
Induktion demyelinisierender ZNS-Erkrankungen?
• Tumorinduktion?
– Gesundheitssystem
• Teure Therapie (Kosten/ Jahr ca. 20.000 €)
• Abwägung von Therapiekosten und -gewinn (Gewinn
Arbeitsfähigkeit und Lebensjahre)
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RA – Therapie mit Biologika
• Lokale Bedeutung
• Ca. 1% Prävalenz in der Bevölkerung
• Einwohnerzahl im Großraum Frankfurt ca. 1.500.000
– Ca. 15.000 RA-Patienten im Großraum Frankfurt/ Rhein-Main
– 30% Biologika-Indikation (ca. 4.500 Patienten)
– Kosten ca. 20.000 €/ Jahr (ohne Zusatzmedikation)
• Ca. 90 Mio. € Therapiekosten/ Jahr
– nur Biologika bei RA
• Arzneimittelbudget Hessen ca. 1,4 Milliarden €/ Jahr
– 5-10% des Arzneimittelbudgets aus einer Region für eine
Erkrankung!
Ausblick
• Frühzeitige Diagnostik und Therapie der RA
• Bei absehbar aggressivem Verlauf rechtzeitige
Biologika-Therapie bzw. DMARD-Kombination
• Initial TNF-Blocker bei Versagen konventioneller
DMARD
• Bei Versagen B-Zell Depletion, KoStimulationsblockade, in Kürze IL-6 R Ak
• Therapiziel: Remission = Symptomfreiheit
• Individualisierung der Therapie
Zytokin-Konz. % (baseline =
100)
Ausblick
Vielen Dank für
Ihre
Aufmerksamkeit!
• Testung vor Therapie
• Ziel: individuelle
Anpassung der
Therapie an Patient
und Aktivität der
Erkrankung
TNF-Blocker
nicht effektiv
TNF-Blocker
effektiv
Ich denke, er hat es geschafft...
Es ist schon 1 Woche her, dass er über die
Wand gesprungen ist.
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