Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion

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© 2001
Schattauer GmbH
Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz und
endotheliale Dysfunktion
B. M. Balletshofer, H. U. Häring
Medizinische Klinik, Universität Tübingen, Abteilung Endokrinologie,
Stoffwechsel und vaskuläre Medizin (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. H. U. Häring)
Schlüsselwörter
Keywords
Insulinresistenz, endotheliale Dysfunktion,
endothelabhängige Vasodilatation, NO-Synthase,
Diabetes mellitus, pathologische Glukosetoleranz
Insulin resistance, endothelial dysfunction,
endothelial dependent vasodilation, NO-synthase,
diabetes mellitus, impaired glucose tolerance
Zusammenfassung
Summary
Endotheliale Funktionsstörungen zeigen eine hohe
Korrelation sowohl zu atherosklerotischen Gefäßerkrankungen als auch zu isoliert vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren. Bei Patienten mit Diabetes
mellitus, gestörter Glukosetoleranz und bereits bei normoglykämischen insulinresistenten Nachkommen von
Typ-2-Diabetikern findet sich eine erhöhte Prävalenz
endothelabhängiger Funktionsstörungen. Im Sinne antiatherosklerotischer Schutzmechanismen der Gefäßwand
scheint vor allem der endothelabhängigen Stickoxid(NO-)Produktion eine wesentliche Rolle zuzukommen.
NO ist involviert in Schlüsselereignisse in der Pathogenese der Atherosklerose, wie z.B. Störungen der Vasotonusregulation, der Thrombozyten-Gefäßwand-Interaktion, der Monozytenadhäsion und der Proliferationshemmung der glatten Gefäßmuskulatur. Deshalb könnte
die nachweisbare Reduktion der endothelialen NO-Bioverfügbarkeit bei Patienten mit Insulinresistenz zum
beschleunigten Ablauf atherosklerotischer Gefäßveränderungen beitragen. Der Mangel an NO stellt am
ehesten einen Summationseffekt aus metabolisch
induzierter Hemmung der NO-Synthase-Aktivität (z.B.
durch nicht veresterte Fettsäuren) und parallel beschleunigtem NO-Abbau durch oxidativen Stress dar. Die
vermehrte Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen
resultiert u.a. aus einer gesteigerten NAD(P)H-OxidaseAktivität, Interaktionen sog. »advanced glycosylated
end products« (AGE) und einer Erhöhung der AldoseReduktaseaktivität bei Hyperglykämie mit einer Verarmung an NAD(P)H, einem Kosubstrat der NO-Synthese
aus L-Arginin. Auf der anderen Seite lassen sich bei
Diabetikern Störungen antioxidativer Abwehrsysteme
nachweisen, wie z.B. im Sinne einer verminderten
Superoxid-Dismutase-Aktivität. Somit entsteht bereits
in der Phase des Prädiabetes ein Circulus vitiosus mit
relevant pro-atherosklerotischem Potenzial. Interventionsstudien belegen eine potenzielle Reversibilität
dieser funktionellen Gefäßschäden.
Endothelial dysfunction is highly correlated with vascular
disease as well as with a cluster of cardiovascular risk
factors. Patients with diabetes, pathological glucose
tolerance and even insulin resistant normoglycemic firstdegree relatives of patients with type 2 diabetes present
a high prevalence of disturbed endothelial dependent
functions. There is substantial evidence, that endothelium-derived nitric oxide (NO) plays here a major role
regarding the antiatherosclerotic property of the vascular
wall. NO is involved in key events in the pathogenesis
of atherosclerotic disease, such as the regulation of the
vascular tone, platelet-vessel wall interaction, monocyte
adhesion and the inhibition of smooth muscle cell proliferation. Therefore reduced bioavailability of endothelium derived NO in patients with insulin resistance may
contribute to the accelerated process of arteriosclerosis.
The lack of NO seems to result from a combination of
metabolically induced decrease of NO-synthase activity
(e.g. by elevated levels of non-esterified free fatty acids)
and over an inactivation of NO by oxidative stress. The
enhanced generation of oxygen-derived free radicals is
in part due to an increase in NAD(P)H-oxidase activity,
interactions of advanced glycosylation end products
(AGE) and a hyperglycemia induced increase in aldose
reductase activity, leading to a further depletion of
NAD(P)H, which is required for generation of NO from
L-arginine. On the other side diabetes is associated with
disturbed antioxidative defense mechanisms, such as
reduced activity of superoxide dismutase. Thus already
in the stage of “prediabetes” a vicious circle develops
with a relevant proatherosclerotic impact. Recent
intervention studies prove the potential reversibility of
endothelial dysfunction.
Hämostaseologie 4/2001
Type 2 diabetes, insulin resistance and endothelial
dysfunction
Hämostaseologie 2001; 21: 159–66
Typ-2-Diabetes,
pathologische Glukosetoleranz
und kardiovaskuläre
Morbidität/Mortalität
Typ-2-Diabetiker wie auch bereits Patienten mit gestörter Glukosetoleranz (IGT)
weisen eine deutlich gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität auf
(38, 39). Daten der Framingham-Studie
zeigten ein zwei- bis dreifach erhöhtes
Risiko klinisch relevanter atherosklerotischer Erkrankungen bei manifestem Typ-2Diabetes (38). Durch Interventionsstudien
wie z.B. die UK Prospective Study konnte
belegt werden, dass durch eine Optimierung der Diabeteseinstellung dieses
gesteigerte Risiko gesenkt werden kann. So
konnte durch eine therapeutisch erreichte
Reduktion des mittleren HbA1c um jeweils
1% eine Risikoreduktion von 14% für
Herzinfarkt und von 37% für mikroangiopathische Komplikationen erzielt werden
(61).
Der nur begrenzte Effekt auf makroangiopathische Schäden legt nahe, dass
eine maximale Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Typ-2-Diabetikern
nicht allein durch eine Optimierung der
Diabeteseinstellung zu erzielen ist (71).
Uusitupa konnte in einer finnischen Studie
an 133 neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern im Alter zwischen 45 und 64 Jahren
im Vergleich zu einer randomisierten
Kontrollgruppe ein 1,7fach erhöhtes Risiko
für einen zurückliegenden Myokardinfarkt
bei Männern und ein 4,4faches für Frauen
belegen (72). Diese Daten zeigen damit
nicht nur das deutlich erhöhte Risiko
diabetischer Frauen im Vergleich zu NichtDiabetikerinnen, sondern auch die Tat-
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Balletshofer, Häring
sache, dass der Prozess der Atherosklerose
bereits in der Phase vor der klinischen
Diabetesmanifestation in Gang gesetzt
wird. Diese Erkenntnisse lenkten das
Augenmerk zunehmend in die prädiabetische Phase unter Berücksichtigung aller
Variablen des sog. metabolischen Syndroms. So konnte Knowler in einer Untersuchung an 147 Patienten mit gestörter
Glukosetoleranz bereits in diesem Stadium
eine erhöhte alters- und geschlechtsassoziierte Sterblichkeit belegen (40). Die Mortalitätsraten lagen hier in einer Followup-Untersuchung nach über 20 Jahren
Beobachtungszeit bei 37,9 ± 1,9 für Personen mit normaler Glukosetoleranz und
53,6 ± 4,2 (pro 1000 Patientenjahre) für
Personen mit gestörter Glukosetoleranz
(40). Damit kommt zum Ausdruck, dass
metabolische Veränderungen, die sich
bereits in der Phase vor Diabetesmanifestation nachweisen lassen, aus primärprophylaktischer Sicht von enormer Bedeutung sind.
Pathologische
Nüchternglukose und
kardiovaskuläre Morbidität
Die Frage, ob sich diese Risikogruppe bereits durch erhöhte Nüchternglukosespiegel identifizieren lässt, wurde retrospektiv
von Tominaga in Japan an 382 Patienten
mit gestörter Glukosetoleranz untersucht
(69). Die Kategorie »gestörte Nüchternglukose« (impaired fasting glucose – IFG;
Nüchternblutzuckerwerte zwischen 110
und 126 mg/dl), wie von der American
Diabetes Association in ihrer Neukategorisierung der Diabetes-Klassifikation 1998
neu eingeführt (68), war in dieser 5-Jahresfollow-up-Studie allerdings nicht mit einem
statistisch signifikant erhöhten Risiko an
kardiovaskulären Komplikationen assoziiert. Hingegen war eine gestörte Glukosetoleranz mit einer 2,2fach erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden (69).
Zum gleichen Ergebnis kam eine deutsche
Studiengruppe, die die Korrelation von Intima-/Media-Dicke, Nüchtern-Blutglukose
Hämostaseologie 4/2001
und 2-Stunden-Wert nach oraler Glukosebelastung analysierte. Die Intima-/MediaDicke als früher morphologischer Marker
einer vorliegenden Atherosklerose war in
dieser Studie an 104 Patienten mit pathologischer Nüchternglukose im Vergleich zu
einer Alters-, Geschlechts- und BodyMass-Index-vergleichbaren Kontrollgruppe nicht signifikant unterschiedlich. Patienten mit pathologischer Glukosetoleranz hingegen wiesen eine signifikant
verbreiterte Intima-/Media-Dicke auf (34).
Endotheliale Dysfunktion
und deren Assoziation zu
Insulinresistenz und Störungen
der Glukosehomöostase
Insbesondere unter dem Aspekt der
Primärprophylaxe ist die Frühidentifikation von Hochrisikokollektiven von entscheidender Bedeutung. Diese erfordert
neben der frühen Detektion kardiovaskulärer Risikofaktoren auf dem Boden
metabolischer Störungen die Frühidentifikation von Gefäßveränderungen im Prozess der Atherosklerose, bevor es zu
manifest stenosierenden Gefäßschäden
kommt. Eine Verbreiterung der Intima-/
Media-Dicke zählt hierbei zu den frühen
morphologischen Gefäßveränderungen;
allerdings scheint diesem Stadium bereits
eine Phase funktioneller Gefäßveränderungen voranzugehen.
Die Eigenschaft des Endothels als
relevantes autokrines und parakrines
Organ in der Regulation der Gefäßwandfunktion gewann in den letzten Jahren
deutlich an Bedeutung. Eine der Schlüsselfunktionen liegt in der Regulation des
freien Blutflusses. Das Endothel nimmt
hierbei Einfluss sowohl auf das pro- und
antikoagulatorische System (17, 74) als
auch auf die Regulation der interzellulären
Interaktion und des Gefäßtonus (10).
All diese Partialfunktionen des Endothels
weisen bei Patienten mit diabetischer Stoffwechsellage Störungen auf (41). Vasokonstriktorische Einflussgrößen auf den
Gefäßtonus stellen das Renin-Angioten-
sin-System und das im Endothel gebildete Endothelin dar. Vasodilatatorisch
wirkt neben dem sog. hyperpolarisierenden Faktor und Prostazyklin vor allem
die endothelabhängige Stickoxid-(NO-)Produktion (44). NO führt nicht nur über
eine cGMP-vermittelte Reaktion zu einer
Relaxation der subendothelialen glatten
Gefäßmuskulatur (Abb. 1), sondern weist
weitere Schlüsselfunktionen im Prozess der
Atherosklerose auf. Hier sind vor allem die
hemmende Wirkung auf die Plättchenaggregation wie auch auf die Monozytenadhäsion (17) und die Proliferationshemmung der glatten Gefäßmuskelzellen (24)
von Bedeutung. Der vorliegende Übersichtsartikel legt den Schwerpunkt auf
den Zusammenhang GlukosestoffwechselInsulinresistenz und damit assoziierte
Veränderungen der Gefäßtonusregulation
aufgrund einer verminderten Bioverfügbarkeit an endogenem NO.
Eine inzwischen weit verbreitete nichtinvasive Methode zur Messung der
endothelabhängigen Gefäßtonusregulation stellt die Erfassung veränderter Blutflussgeschwindigkeiten und Veränderungen des Gefäßdiameters nach Einwirkung
von Fluss-induzierten Scherkräften auf das
Endothel dar (flow associated vasodilation
[FAD]) (35). Eingesetzt wird hier u.a. eine
nichtinvasive Technik, die die Dilatation
der A. brachialis mittels hochauflösendem
Ultraschall erfasst (18, 20). Die Scherkraft-induzierte Vasodilatation wird am
Oberarm nach Lösen einer distal
(Unterarm) suprasystolisch gestauten Blutdruckmanschette gemessen. Die induzierte
Vasodilatation kann durch Gabe eines
NO-Synthase-Inhibitors (L-NMMA) nahezu vollständig aufgehoben werden (35). Es
kann somit von einer im Wesentlichen
endothelabhängigen NO-induzierten Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur ausgegangen werden.
Eine gestörte Fluss-assoziierte Dilatation (FAD) peripherer Arterien ist mit
atherosklerotischen Erkrankungen verschiedenster Gefäßregionen assoziiert
(1, 37). Mehrere Arbeitsgruppen konnten
eine enge Korrelation sowohl zur Ausdehnung als auch zum Schweregrad befallener
Koronararterien belegen (1, 37, 48). Unabhängig von vorliegenden manifest athe-
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Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, endotheliale Dysfunktion
Abb. 1 Die Verfügbarkeit von Stickoxid (NO) und dessen Einfluss auf endothelabhängige Regulationsmechanismen wie Vasotonusregulation, Thrombozytenaggregationshemmung,
Hemmung der Proliferation subendothelialer glatter Gefäßmuskelzellen, Monozytenadhäsion usw. ist einerseits abhängig von der Aktivität der NO-Synthase, andererseits von intrazellulär
NO abbauenden Systemen. Die Aktivität der NO-Synthase wird positiv reguliert durch Mediatoren wie z.B. Metacholin/Acetylcholin, Bradykinin, Insulin und auf die Endothelzelle einwirkende
Scherkräfte. Einen hemmenden Effekt entfalten bestimmte nicht veresterte freie Fettsäuren (NEFA) und experimentell L-Monomethyl-Arginin (L-NMMA). Erhöhte Glukosewerte sind mit einer
erhöhten Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen assoziiert. Diese erfolgt sowohl intrazellulär über die Bildung sog. »advanced glycosylation end products« (AGE), eine Aktivitätsminderung
antioxidativer Schutzmechanismen wie der Superoxiddismutase, einer Aktivierung der Proteinkinase C (PKC), als auch durch die Interaktion extrazellulärer AGE mit auf der Endothelzelle
exprimierten AGE-Rezeptoren. Einen weiteren Mechanismus stellt die Hemmung der NO-Synthase-Aktivität über eine Kosubstratkompetition durch Verbrauch von NAD(P)H über eine
gesteigerte Aldosereduktase-Aktivität (Glukoseabbau zu Sorbitol) dar
rosklerotischen Gefäßschäden lässt sich
ebenso eine gute Korrelation zu kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie
(50), Hyperlipidämie (20, 57), Typ-1- und
Typ-2-Diabetes mellitus zeigen (26, 36, 42,
45, 73). In eigenen Studien an Patienten mit
Typ-2-Diabetes konnte die erhöhte Prävalenz endothelialer Funktionsstörungen im
Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen
bestätigt werden (7, 25, 26). Die Bedeutung
der Stoffwechseleinstellung kommt hierbei
deutlich zum Ausdruck, indem sich bei gut
eingestellten Typ-1-Diabetikern entgegen
den Daten von Johnstone (36) kein Unterschied der endothelabhängigen Vasodilatation im Vergleich zu einem altersgleichen
Kontrollkollektiv finden ließ (26). Die
Korrektur pathologisch erhöhter Glukosespiegel führt demnach bei Typ-1-Diabetikern ohne begleitende Insulinresistenz zu
einer Normalisierung der Endothelfunktion. Schwieriger liegen die Verhältnisse bei
Typ-2-Diabetikern durch die oft vorliegende Kombination mehrerer kardiovaskulärer Risikofaktoren im Rahmen des metabolischen Syndroms.
Die hohe Prävalenz kardiovaskulärer
Komplikationen bereits bei Diagnosestellung des Typ-2-Diabetes bzw. im Stadium
der gestörten Glukosetoleranz warf die
Frage auf, ob eine vorliegende Insulinresistenz mit assoziierter Hyperinsulinämie
unabhängig von den übrigen Variablen des
metabolischen Syndroms als eigenständiger Risikofaktor atherosklerotischer Gefäßschäden angesehen werden kann. Die
Paris Prospective Study belegte in einer
15-Jahres-follow-up-Studie an über 7000
Männern einen signifikanten Zusammenhang zwischen Plasmainsulinspiegeln nach
oraler Glukosebelastung und dem Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung
(29). Dieses Ergebnis konnte auch von
Pyörälä im Rahmen der Helsinki Policemen Study an 970 nichtdiabetischen Männern in einer 22-Jahres-Longitudinalstudie
bestätigt werden (52, 53). Schwierigkeiten
bereitete allerdings auch hier oft die statis-
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Balletshofer, Häring
tische Bereinigung um begleitende Risikofaktoren des Insulinresistenz-Syndroms
wie Hypertonie und Hyperlipidämie. Wir
untersuchten in einer Studie an 53 normotensiven jungen (mittleres Alter 35 Jahre)
Nachkommen von Typ-2-Diabetikern mit
normalem oralen Glukosetoleranztest und
ohne begleitende Hyper- bzw. Dyslipidämie den Zusammenhang zwischen Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Endothelfunktion (7). In dieser Studie konnte
gezeigt werden, dass Insulinresistenz
(quantifiziert über eine hyperinsulinämische Glukose-clamp-Untersuchung) signifikant und unabhängig von begleitenden
Variablen des metabolischen Syndroms mit
Störungen der Endothelfunktion (FAD)
verbunden ist. Im gleichen Kollektiv konnte auch gezeigt werden, dass trotz signifikanter Unterschiede in der FAD zwischen
insulinresistenten und insulinsensiblen
Nachkommen (4,1 ± 0,9% vs. 9,0 ± 1,2%,
entsprechend p = 0,002) keine relevanten
Unterschiede in der Intima-/Media-Dicke
vorlagen (0,54 ± 0,02 mm vs. 0,50 ± 0,02 mm,
p = n.s.) (5). Dies ist ein weiteres Argument
für die Ansicht, dass endotheliale Funktionsstörungen morphologisch detektierbaren Gefäßveränderungen voranschreiten.
Der exakte Zusammenhang zwischen
endothelialer Dysfunktion und Insulinresistenz ist noch nicht vollständig geklärt.
Die Studiengruppe um Alan Baron konnte
zeigen, dass übergewichtige Personen mit
normaler Glukosetoleranz im Vergleich zu
schlanken insulinsensitiven Personen eine
verminderte Insulin-induzierte Zunahme
der Extremitätenperfusion aufweisen (58).
Diese reduzierte Muskelperfusion, wie sie
auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
gefunden wird, war mit einer verminderten
muskulären Glukoseaufnahme verbunden
(8, 9, 11). Durch gleichzeitige arterielle
Infusion von Glukose und Insulin konnte
über einen Zeitraum von 4 Stunden bei
insulinsensitiven Personen eine Zunahme
des Extremitätenblutflusses um das 2fache
erzielt werden. Durch die Gabe von LNMMA kann diese induzierte Vasodilatation komplett verhindert werden, woraus
sich zwei Schlussfolgerungen ergeben: 1.
Die Insulin-induzierte Glukoseaufnahme
der Skelettmuskulatur ist abhängig vom
Grad der Muskelperfusion. 2. Durch eine
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Blockade der NO-Synthase und damit der
endothelabhängigen NO-Produktion kann
eine Verminderung der Insulin-induzierten
Glukoseaufnahme und damit experimentell eine Verstärkung der Insulinresistenz
erzielt werden.
Die gegenläufige Betrachtung, wie eine
vorliegende Insulinresistenz die Endothelfunktion beeinflusst, ist noch ungeklärt.
Experimentelle Daten konnten zeigen,
dass bestimmte nichtveresterte Fettsäuren
(z. B. Ölsäure 18:1[cis]) eine konzentrationsabhängige Reduktion der NO-Synthaseaktivität in bovinen Pulmonalarterienendothelzellen induzieren (23).
Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes
sind mit erhöhten Spiegeln an nichtveresterten Fettsäuren – durch eine Insulinresistenz des Fettgewebes mit verminderter Antilipolysekapazität – assoziiert
(15, 31, 32, 62). Vor diesem Hintergrund
untersuchten Steinberg et al. den Einfluss
exogen und endogen erhöhter Fettsäuren
auf die Metacholin-induzierte (endothelabhängige) Vasodilatation in vivo an
schlanken gesunden Probanden (60). Die
exogene Erhöhung der freien Fettsäuren
erfolgte über eine Infusion von Intralipid
plus Heparin mit einem konsekutiv signifikanten Anstieg der Spiegel an freien
Fettsäuren und parallel dazu einem signifikanten Abfall der Metacholin-induzierten
Vasodilatation. In einem zweiten Ansatz
erfolgte die Anhebung der freien Fettsäuren endogen durch Infusion von Somatostatin mit entsprechender Hemmung der
endogenen Insulinproduktion und damit
einer gesteigerten Lipolyse.Auch in diesem
Versuchsansatz ließ sich nach 2-stündiger
Somatostatin-Infusion, in Korrelation zu
den ansteigenden freien Fettsäuren, eine
gleichermaßen ausgeprägte Reduktion der
NO-abhängigen Vasodilatation erzielen
(60). In einem weiteren Ansatz untersuchte
die gleiche Studiengruppe den zeitlichen
Einfluss einer kurzfristigen (2-4 h) versus einer langfristigen (8 h) exogenen
Erhöhung der freien Fettsäuren auf die
NO-Produktion (59). Durch die kurzfristige Anhebung der freien Fettsäuren ließ
sich noch kein signifikanter Unterschied
bezüglich NO-Produktion, Insulin-induzierbarer Extremitätenflusszunahme oder
Insulin-induzierter Glukoseaufnahme in-
duzieren, während die Langzeitinfusion
alle Messparameter negativ beeinflusste
(59).
Aus diesen Daten kann somit geschlossen werden, dass eine längerfristige
Erhöhung der freien Fettsäuren zu einer
signifikanten Senkung der Insulin-induzierten NO-Produktion mit Verschlechterung der Insulinsensitivität führt. Die
exogene Erhöhung der freien Fettsäuren
mittels Intralipid und Heparin in den Studien durch Steinberg entsprechen allerdings sowohl im Bezug auf Zusammensetzung als auch auf die induzierten Spiegel
nicht absolut physiologischen Verhältnissen. Ebenso fällt es schwer, die Daten nach
endogener Insulinproduktionshemmung
auf physiologische Verhältnisse bei Insulinresistenz mit meist assoziierter Hyperinsulinämie zu übertragen. Wir untersuchten
deshalb in einem Kollektiv von über 50
Nachkommen von Typ-2-Diabetikern mit
und ohne gestörte Endothelfunktion die
Spiegel an freien Fettsäuren basal und
unter physiologischer Hyperinsulinämie im
Rahmen einer Glukose-clamp-Untersuchung. In dieser Studie konnte auch unter
hyperinsulinämischen Bedingungen gezeigt werden, dass Nachkommen von
Typ-2-Diabetikern mit gestörter Endothelfunktion erhöhte Spiegel (verminderte
Supprimierbarkeit) an freien Fettsäuren
aufweisen (6).
Die dargestellten Daten zeigen, dass
zwischen Insulinresistenz und Endothelfunktion eine Wechselwirkung mit
konsekutivem Circulus vitiosus bestehen
dürfte. Dementsprechend könnte eine gestörte Endothelfunktion bei körperlicher
Inaktivität und Überernährung mit Adipositas zu einer Reduktion der Insulinsensitivität führen, während diese wiederum über
eine Erhöhung der freien Fettsäuren eine
weitere Senkung der NO-abhängigen
Vasodilatation mit konsekutiver Verstärkung der Insulinresistenz bewirken
könnte. Unterstützung findet diese These
auch durch kürzlich publizierte Daten von
Shankar, der in Knock-out-Mäusen bezüglich der endothelialen und neuronalen
NO-Synthase eine Glukose-clamp-erfasste
Insulinresistenz induzieren konnte (54). Ob
hierbei auch Interferenzen in der intrazellulären Signaltransduktion von NO-
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Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, endotheliale Dysfunktion
Kaskade zur Insulin-Kaskade eine Rolle
spielen, ist momentan Gegenstand molekularbiologischer Studien.
Oxidativer Stress
und endotheliale Dysfunktion
Eine veränderte NO-Bioverfügbarkeit, wie
sie sowohl bei Typ-2-Diabetikern als auch
bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz und bereits bei insulinresistenten
Nachkommen von Typ-2-Diabetikern gezeigt werden konnte (7), kann sowohl
durch eine verminderte NO-Produktion als
auch durch eine vermehrte NO-Degradation induziert sein (Abb. 1). Studien der
letzten Jahre konnten zeigen, dass Störungen im Glukosestoffwechsel signifikant
mit Parametern für erhöhten oxidativen
Stress assoziiert sind (67). Die genauen
Mechanismen sind noch nicht vollständig
geklärt. Eine vermehrte Bildung reaktiver
Sauerstoffverbindungen (ROS), einschließlich Superoxidanion, konnte sowohl bei
Typ-2-Diabetikern als auch im Stadium der
gestörten Glukosetoleranz nachgewiesen
werden (21, 22). Guzik konnte bei Typ-2Diabetikern mit koronarer Herzerkrankung sowohl eine gesteigerte vaskuläre
NAD(P)H-Oxidase-Aktivität (mit konsekutiver vermehrter Superoxid-Bildung)
als auch eine damit korrelierende reduzierte NO-abhängige Vasodilatation belegen (33).
Sowohl intrazellulär verstärkte nichtenzymatische Glykosylierungsreaktionen
mit vermehrter Bildung sog. »advanced
glycosylation end products« (AGE) als
auch die Interaktion von AGE-Produkten
mit auf der Oberfläche von Endothelzellen
exprimierten AGE-Rezeptoren (RAGE)
(12-14) sind mit einer gesteigerten Bildung
reaktiver Sauerstoffverbindungen verbunden (65). Zudem scheinen antioxidative
Schutzmechaninsmen, z.B. im Sinne einer
verminderten Aktivität der Superoxid-Dismutase, mit Diabetes mellitus assoziiert
(65). Eine weitere Einflussgröße resultiert
aus einer Erhöhung der Aldose-Reduktaseaktivität bei pathologisch erhöhten Blutglukosekonzentrationen, die wiederum mit
einer Verarmung an NAD(P)H und damit
einer vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen verbunden ist. Auf der
anderen Seite resultiert auch hier eine
reduzierte NO-Produktion aus L-Arginin,
da dieser Schritt NAD(P)H-abhängig ist
(66, 67).
Aus den gezeigten Daten kann geschlossen werden, dass durch eine vermehrte
Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen
(oxidativer Stress) über verschiedene
Mechanismen bei Diabetikern sowohl eine
beschleunigte Inaktivierung von NO
als auch ein hemmender Einfluss auf die
NO-Produktion mit konsekutiv endothelabhängiger Vasodilatationsstörung resultiert.
Als potenzielle Einflussgröße muss in
diesem Zusammenhang auch eine zelluläre
NO-Resistenz der subendothelialen glatten
Gefäßmuskulatur diskutiert werden. In eigenen Daten konnte zwar eine tendenzielle
Abnahme der Vasodilatation auf exogene
NO-Donatoren (Glyzeroltrinitrit) bei
zunehmender Insulinresistenz (bei Nichtdiabetikern) festgestellt werden, allerdings
waren diese Unterschiede nicht statistisch
signifikant (4, 5, 7). Daten, die für diese
Hypothese sprechen, kommen aus einer
kleinen Querschnittserhebung (n = 10) aus
der Arbeitsgruppe um Yudkin. In dieser
Untersuchung konnte bei manifesten Typ2-Diabetikern eine gestörte Vasodilatation
auf Nitroprussid-Natrium in Abhängigkeit
vom Body-mass-Index festgestellt werden
(3). Allerdings kann die Wertigkeit dieses
Zusammenhanges aus den vorliegenden
Daten noch nicht hinreichend beurteilt
werden.
Therapeutische Ansatzpunkte
Die erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffradikale lässt sich nicht nur im Rahmen
einer Hyperglykämie, sondern auch unter
dem Einfluss von Angiotensin II feststellen. Mehrere Untersuchungen konnten
zeigen, dass glatte Muskelzellen humaner
Herzkranzgefäße über Angiotensin II eine
vermehrte H2O2-Bildung über einen Phospholipase-D-abhängigen NAD(P)H-Oxidase-sensitiven Weg aufweisen (30, 51, 70).
Die daraus resultierende Frage einer therapeutischen Beeinflussbarkeit endothelialer
Funktionsstörungen ist allerdings mehrschichtig. Bei Patienten mit koronarer
Herzerkrankung, Dyslipidämie und Hypertonie konnten durchwegs positive Effekte
von Angiotensin-converting-Enzym-(ACE)
Hemmern auf die Endothelfunktion nachgewiesen werden (47), während die Ergebnisse von Untersuchungen bei Diabetikern sehr uneinheitlich waren (46). Bei
den genannten Studien wurde keine parallele Optimierung der Diabeteseinstellung
vorgenommen, sodass bei persistierend
schlechter Stoffwechsellage, z. B. neben
konsekutiven Veränderungen im Fettsäuremetabolismus, die weitere Akkumulation reaktiver Sauerstoffverbindungen mit
ihrem negativen Einfluss auf die endothelabhängige Vasodilatation als Erklärung
des ausbleibenden Therapieerfolges denkbar wäre. Eine Bestätigung für diese These
findet sich in Arbeiten, die durch eine parallel optimierte Diabetestherapie sowohl
für Typ-1-Diabetiker als auch für Typ-2Diabetiker eine Verbesserung der endothelabhängigen Vasodilatation zeigen (26).
Insgesamt ergeben sich hier auch aus
therapeutischer Sicht Hinweise auf die
polyätiologische Genese endothelialer
Funktionsstörungen bei Diabetikern.
Ein negativer Einfluss erhöhter Cholesterinwerte und im Speziellen erhöhter
LDL-Cholesterinwerte auf die Endothelfunktion konnte in mehreren Studien belegt werden (16, 56, 57). Allerdings waren
auch hier bei multivariater Betrachtung die
Ergebnisse nicht immer einheitlich. So
konnte Celemaier in einer Studie an 500
normotensiven Personen mit einem mittleren Alter von 36 ± 15 Jahren zwar univariat
einen signifikanten Zusammenhang zwischen gestörter Fluss-assoziierter Vasodilatation und Hypercholesterinämie feststellen, allerdings zeigte sich in der multiplen logistischen Regressionsanalyse unter
Einschluss von Alter, Geschlecht und dem
Ruhegefäßdiameter kein signifikanter Zusammenhang mehr (19). Durch Interventionsstudien konnte ein überwiegend
positiver Einfluss einer lipidsenkenden
Therapie auf die Endothelfunktion belegt
werden. Dies gelang sowohl in der Folge
einer einzigen LDL-Apheresebehandlung
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(64) als auch durch eine medikamentöse
Therapie z.B. mit HMG-CoA-Reduktasehemmern (49) bzw. eine cholesterinreduzierte Diät in Kombination mit Cholestyramin (43). Allerdings ergaben sich
auch hier gerade bei der Betrachtung der
therapeutischen Beeinflussbarkeit der
Endothelfunktion durch eine lipidsenkende Therapie bei Typ-2-Diabetikern widersprüchliche Ergebnisse. Sheu et al. konnten
in einem Kollektiv von Typ-2-Diabetikern
trotz signifikanter Senkung des LDL-Cholesterins in einem Behandlungszeitraum
von 24 Wochen mit Simvastatin keinen
signifikanten Einfluss auf die endothelabhängige Vasodilatation beobachten (55).
Auch in diesem Studienkollektiv kam es
zu keiner Änderung der HbA1c-Werte als
Hinweis, dass eine isolierte Lipidsenkung
ohne adäquate Therapie der Glukosestoffwechselstörung als nicht ausreichend angesehen werden muss.
Neuere Substanzgruppen wie die Glitazone, mit dokumentierter Verbesserung der
Insulinsensitivität, könnten vielversprechende Ansatzpunkte in der Therapie der
Insulinresistenz-assoziierten endothelialen
Dysfunktion ergeben.Tack et al. untersuchten den Einfluss einer 8-wöchigen Therapie mit 400 mg Troglitazon/die in einer plazebokontrollierten, randomisierten Crossover-Studie. In dieser Arbeit konnte zwar
eine signifikante Verbesserung der Insulinsensitivität dokumentiert werden, allerdings wurde nach 8-wöchiger Troglitazon-Therapie noch keine signifikante
Besserung der Endothelfunktion nachgewiesen (63). Möglicherweise war in dieser
Untersuchung der Behandlungszeitraum
zu kurz gewählt, da in einer Studie von
Awenda et al. nach einer 4-monatigen
Therapie eine Normalisierung der Flussassoziierten Vasodilatationsstörung nachgewiesen werden konnte (2).
Gerade im prädiabetischen Stadium,
also bei isoliert vorliegender Insulinresistenz, wäre ein vielversprechender Weg
ein nicht medikamentöser Lifestyle-modifizierender Interventionsansatz. Dass sich
hier potenziell positive Effekte auf das
gesamte kardiovaskuläre Risikofaktorenprofil erzielen lassen, konnte in der MalmöPräventionsstudie von Erickson et al.
gezeigt werden (28). In dieser 12-JahresHämostaseologie 4/2001
Follow-up-Untersuchung wurde an 288
Probanden mit gestörter Glukosetoleranz
gezeigt, dass eine Langzeitintervention mit
Beeinflussung diätetischer Gewohnheiten
und körperlicher Bewegung die Mortalität
im Vergleich zur konventionell betreuten
Kontrollgruppe signifikant senken kann.
Die Mortalität lag in der Interventionsgruppe mit 6,5 auf 1000 Personen genau
so hoch wie in der Gruppe mit normaler
Glukosetoleranz (6,2 per 1000), während
das Risiko der konventionell behandelten
Gruppe mit 14 auf 1000 signifikant höher
lag (28). Vergleichbare Daten zeigte die
Diabetes-Präventionsstudie in Finnland
(27). Auch hier konnte durch eine Intervention mit Gewichtsreduktion, Ernährungsschulung und einem körperlichen
Trainingsprogramm eine signifikante Gewichtsabnahme in der Interventionsgruppe
nach 1 Jahr (4,7 ± 5,5 kg vs. 0,9 ± 4,1 kg)
eine deutliche Verbesserung der NüchternBlutglukosespiegel (5,9 ± 0,7 vs. 6,4 ±
0,8 mmol/l) und der Ergebnisse im oralen
Glukosetoleranztest (2-Std.-Wert 7,8 ± 1,8
vs. 8,5 ± 2,3 mmol/l) erzielt werden (27).
Vorteilhafte Effekte wurden hier zudem
auf den Blutdruck und die Serumtriglyzeride dokumentiert (27). Alle diese Faktoren beeinflussen in einem frühen Stadium
den Prozess der Atherosklerose und damit
gleichzeitig die Endothelfunktion. Leider
wurden in den zitierten Studien (soweit
veröffentlicht) keine Parameter endothelialer Funktionsstörungen mit erfasst.
Die Frage, ob sich durch Lifestyle-modifizierende Therapieansätze bei jungen
Menschen mit entsprechendem Riskofaktorenprofil positive Effekte auf die
Endothelfunktion und damit ein potenziell
primärprophylaktischer Effekt zur Reduktion kardiovaskulärer Erkrankungen
ergibt, ist damit noch nicht durch Interventionsstudien belegt.
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Korrespondenzadresse:
OA Dr. B. Balletshofer
Medizinische Klink, Abteilung IV
Universität Tübingen
Otfried-Müller-Straße 10
D-72076 Tübingen
Tel.: 07071/2982712
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