Akute Hepatitis C - Deutsches Ärzteblatt

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KURZBERICHT
Akute Hepatitis C
J. Tilman Gerlach1, 2, Helmut M. Diepolder1, 2, Maria-Christina Jung1, 2,
Norbert H. Grüner2, Reinhart Zachoval1, Carl-Albrecht Schirren1, 2, Robert Hoffmann1, 2,
Winfried W. Schraut2, Martin Waechtler3, Dieter Eichenlaub3, Gerd R. Pape1, 2
ZUSAMMENFASSUNG
Seit dem Rückgang der transfusionsassoziierten Hepatitis C
aufgrund regelmäßiger Tests aller Blutprodukte stellen der
intravenöse Drogenmißbrauch und die sporadische Infektion die häufigsten Infektionsquellen mit dem Hepatitis-C-Virus dar. Wir haben den natürlichen Verlauf der symptomatischen akuten Hepatitis C an 38 Patienten untersucht.
Die Diagnose der akuten Hepatitis C beruhte auf dem Vorliegen einer Serokonversion zu anti-HCV und dem klinischen Verlauf. Im Gegensatz zur transfusionsbedingten Hepatitis erfolgte bei der symptomatischen akuten Hepatitis C
bei mehr als 50 Prozent der Patienten innerhalb von zehn
Wochen nach dem Beginn der Erkrankung eine spontane und dauerhafte Viruselimination. Etwa 73 Prozent der Patienten mit
chronischem Verlauf sprachen auf die antivirale Therapie
an. Angesichts des hohen Prozentsatzes spontaner Viruseliminationen könnte die antivirale Soforttherapie im Gegensatz zu einem um 12 Wochen verzögerten Therapiebeginn
mit Interferon a plus Ribavirin zu einer unnötigen Behandlung von über 50 Prozent dieser Patienten führen.
Schlüsselwörter: Akute Hepatitis C, natürlicher Verlauf,
Interferon, Viruselimination
Acute Hepatitis C
After the decline of transfusion associated hepatitis C, the
main cause of acute hepatitis C (aHCV) today is intravenous drug abuse and community acquired sporadic infection. We studied the natural course of 38 patients presenting with symptomatic aHCV. Diagnosis was based on the
history of acute hepatitis and seroconversion to anti-HCV.
Symptomatic acute hepatitis C in contrast to transfusion
associated infection took a selflimited course in more than
50 per cent of patients within ten weeks after onset of dis-
ease. Approximately 73 per cent of patients
with evolving chronic hepatitis responded to
antiviral therapy. Instead of immediate antiviral treatment
of patients that spontaneously clear the viral infection in
more than 50 per cent a delayed start of combination therapy with interferon a and ribavirin 12 weeks after onset of
disease in those who fail to clear infection seems to be
more appropriate.
Key words: Acute hepatitis C, natural course, interferon,
viral clearance
S
eit der Entdeckung des Hepatitis-C-Virus 1989 als wichtigster Erreger der Non-A-non-BPosttransfusionshepatitis ist die Zahl
der transfusionsassoziierten Neuinfektionen durch konsequente Elimination HCV-positiver Blutprodukte in
den USA von 180 000/Jahr Mitte der
achtziger Jahre auf 28 000/Jahr Mitte
der neunziger Jahre zurückgegangen
(3). Nachdem heute die Neuinfektion
durch Bluttransfusion nur noch einen
untergeordneten Stellenwert besitzt,
beschränken sich die verbleibenden
Infektionsquellen im wesentlichen auf
intravenösen Drogenmißbrauch und
die sogenannte community acquired
oder auch sporadische Hepatitis C.
Eine Impfung gegen Hepatitis C
ist derzeit nicht verfügbar und man
muß damit rechnen, daß die Zahl der
Neuinfektionen noch für längere Zeit
nicht wesentlich gesenkt werden kann.
Die Primärinfektion mit HCV verläuft
in zirka 75 Prozent der Fälle inapparent und die Mehrzahl der Infizierten
gelangt erst nach Jahren im Stadium
der chronischen Hepatitis C in ärztliche Behandlung. Die Patienten mit
akuter, symptomatisch verlaufender
Hepatitis C dagegen suchen aufgrund
der Krankheitssymptome wie Müdigkeit, Oberbauchschmerzen und/oder
Ikterus frühzeitig ärztliche Hilfe.
Diagnose einer
akuten Hepatitis C
Zur Diagnose einer akuten Hepatitis C existiert kein eindeutiger serologischer Marker. Der Nachweis für
1
II. Medizinische Klinik (Kommissarischer Leiter: Prof. Dr. med. Peter Schwandt) der Ludwig-Maximilians-Universität, München
2 Institut für Immunologie (Vorstand: Prof. Dr.
med. Gert Riethmüller) der Ludwig-Maximilians-Universität, München
3 IV. Medizinische Abteilung (Chefarzt: Prof.
Dr. med. Dieter Eichenlaub) des Krankenhauses
München-Schwabing
SUMMARY
die akute Infektion ist nur durch eine
dokumentierte Serokonversion zu anti-HCV-Antikörpern oder dem isolierten Nachweis von HCV-RNA noch
ohne anti-HCV-Antikörper möglich.
Postinfektionsverlauf
Große Studien an Patienten mit
posttransfusioneller Hepatitis C ergaben eine Chronifizierungsrate von
bis zu 85 Prozent (2, 3, 6). Es muß allerdings beachtet werden, daß in diesen Studien auch das Gros der asymptomatischen Patienten eingeschlossen war.
Im Vergleich mit den Untersuchungen an posttransfusionell infizierten Patienten zeigte sich je nach
Infektionsmodus und Virusmenge
bei symptomatisch erkrankten Patienten eine ähnliche Inkubationsperiode von ein bis acht Wochen bis zum
Auftreten von HCV-RNA im Serum.
Die Werte der Transaminasen stie-
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 48, 3. Dezember 1999 (39) A-3103
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Tabelle
Klinische, biochemische und virologische Patientendaten
Chronifizierende
aHCV
spontan selbstlimitierte
aHCV
Genotyp n. Simmonds (%)
1a
24
10
1b
53
35
3
18
15
4
5
5
unbekannt
–
35
Infektionsquelle bzw.
Risikofaktor (%)
unbekannt
22
35
iv-Drogenmißbrauch
22
30
medizinische Behandlung
33
35
sexuell
11
–
parenteral
6
–
beruflich
6
–
Geschlechterverhältnis (%)
weiblich/männlich
39/61
75/25
Zeit bis zur Transaminasennormalisierung
(Mittelwert in Monaten)
–
2,52
ALT max (Mittelwert in U/l)
708
920
Bilirubin max
(Mittelwert in mg/dl)
5,1
6,1
aHCV = akute Hepatitis-C-Virusinfektion
ALT = Alanin-Amino-Transferase
gen erst nach sechs bis zwölf Wochen
an. Anti-HCV-Antikörper waren etwa acht Wochen nach der Infektion
nachweisbar. Bei zirka 50 Prozent
der akut infizierten Patienten fanden
sich beim Auftreten von Symptomen
bereits HCV-spezifische Antikörper
mittels ELISA der zweiten Generation (6).
Therapie der
akuten Hepatitis C
mit Interferon a
Die meisten Studien zur Interferon-Therapie der akuten Hepatitis
C wurden ebenfalls an Patienten mit
posttransfusioneller akuter Hepatitis C durchgeführt. Sie zeigten insgesamt einen signifikanten Vorteil
der Interferon-Therapie in der aku-
ten Phase der Hepatitis C (4, 9). Die
posttransfusionelle akute Hepatitis
C macht heute nur noch einen geringen Anteil (kleiner als fünf Prozent)
an den HCV-Neuinfektionen aus.
Bei Vorliegen einer akuten Hepatitis
suchen hauptsächlich Patienten mit
symptomatischer Erkrankung, wie
zum Beispiel Ikterus und Oberbauchschmerzen, den Arzt auf. Bei
diesem veränderten Patientenkollektiv mit symptomatischer akuter
HCV-Infektion stellt sich die
Frage nach der Therapie und dem
geeigneten Therapiezeitpunkt. Studien zum natürlichen Verlauf der
nicht transfusionellen Hepatitis C
liegen bisher lediglich als retrospektive Analysen vor (1), bei denen
noch nicht die heute verfügbaren
diagnostischen Standards eingesetzt
werden konnten.
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Eine genaue Kenntnis des
natürlichen Verlaufs der symptomatischen akuten Hepatitis C, wie sie
sich heute dem Kliniker präsentiert,
ist jedoch entscheidend für eine rationale und kosteneffiziente Behandlung dieser Patientengruppe.
An unserer Klinik wurden im Rahmen einer prospektiven Studie zum
natürlichen Verlauf der akuten Hepatitis C in Zusammenarbeit mit
dem Krankenhaus Schwabing 38 Patienten mit symptomatischer akuter
Hepatitis C untersucht.
Klinisches
Erscheinungsbild
Alle eingeschlossenen Patienten
(w/m 22/16) wurden mit akut aufgetretenen Transaminasen-Erhöhungen mit und ohne Ikterus sowie unspezifischen Beschwerden wie Müdigkeit, Oberbauchschmerzen und
Übelkeit mit Erbrechen stationär
aufgenommen (Tabelle).
Die Diagnose der akuten HCVInfektion basierte auf einer Erhöhung der Transaminasen auf mindestens das Zwanzigfache der Norm,
einer Serokonversion von anti-HCVnegativ zu -positiv und dem Nachweis von HCV-RNA sowie dem Ausschluß anderer Ursachen für eine
Hepatitis. Die Serokonversion konnte bei 25 Patienten dokumentiert
werden und umfaßte entweder das
Auftreten HCV-spezifischer Antikörper im ELISA oder die Konversion zu anti-HCV-core-positiv im
Immunoblot. Bei allen Patienten war
mindestens in der ersten Serumprobe HCV-RNA nachweisbar. Anamnestisch wurde, sofern vorhanden,
die wahrscheinlichste Infektionsquelle in den vorausgegangenen
sechs Monaten erfragt (beispielsweise neuer intravenöser Drogenkonsum, medizinische Eingriffe und anderes). Während alle Patienten hohe
Transaminasen (Mittelwert 820U/l)
aufwiesen, präsentierten sich nur 61
Prozent der Patienten mit Ikterus
(Mittelwert 5,6 mg/dl).
Ein Abfall des Quickwertes
fand sich nur in seltenen Einzelfällen. Ein akutes Leberversagen wurde bei keinem Patienten beobachtet.
Wir verfolgten den klinischen Ver-
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KURZBERICHT
lauf bis zu 41 Monate (Mittelwert 16
Monate) unter Kontrolle der Transaminasen, des Bilirubins und der
HCV-spezifischen Serummarker.
Bei 53 Prozent (n = 20) der Patienten kam es durchschnittlich innerhalb von zehn Wochen nach symptomatischem Erkrankungsbeginn zu
einer spontanen Normalisierung der
Serumtransaminasen (Bereich 4 bis
24 Wochen) und einer nicht mehr
nachweisbaren HCV-RNA im Serum (Bereich 4 bis 20 Wochen; Grafik A). Nach mehr als 20 Wochen
fand sich bei keinem Patienten mehr
eine spontane Ausheilung.
Bei 18 Patienten, die erhöhte
Transaminasen bei gleichzeitigem
Nachweis von HCV-RNA aufwiesen, nahm die Infektion einen chronischen Verlauf; elf Patienten wurden mit dreimal 5 bis 6 Millionen IE
Interferon a pro Woche oder mit einer Kombination aus Interferon a
plus Ribavirin über sechs bis zwölf
Monate therapiert.
Bislang konnte bei fünf Patienten eine dauerhafte (länger als sechs
Monate nach Therapieende) Viruselimination erreicht werden (Grafik
B), während bei einem Patienten
kein Ansprechen auf die Therapie zu
verzeichnen war. Ein Patient zeigte
nur eine passagere Viruselimination,
und eine Patientin brach die Therapie erfolglos ab. Drei weitere Patienten befinden sich in Therapie und
zeigen bislang ein biochemisches Ansprechen.
Nach wie vor muß von einer
großen Anzahl inapparent verlaufender HCV-Primärinfektionen ausgegangen werden, die nach dem derzeitigen Kenntnisstand zu einem hohen Prozentsatz einen chronischen
Verlauf nehmen. Üblicherweise werden diese chronisch erkrankten Patienten nach Monaten bis Jahren bei
Routinekontrollen aufgrund erhöhter Werte der Serumtransaminasen
diagnostiziert und schließlich therapiert.
Die Chance einer Viruselimination während der Therapie beträgt
im chronischen Stadium in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, Genotyp des Virus, der Virusmenge im
Blut, der Dauer der Erkrankung und
Art der Behandlung im Mittel 40
Prozent. Richtlinien für die Behand-
lung der akuten Hepatitis C favorisieren bisher eine frühzeitige antivirale Therapie. Die Behandlung von
Patienten mit akuter, überwiegend
transfusionsassoziierter Hepatitis C
in den ersten sechs Monaten nach Infektion sprach mit einer Viruselimination von 34 Prozent gegenüber einer spontanen Ausheilungsrate von zehn Prozent gut an. Bemerkenswerter Weise konnten wir in
dem hier vorgestellten Patientenkollektiv von Patienten mit nicht transfusionsassoziierter symptomatischer
aufwiesen, wurde bei Patienten mit
konstant erhöhten Transaminasen
und positiver HCV-RNA ab dem
vierten Monat nach Erkrankungsbeginn eine antivirale Therapie empfohlen.
Die präliminären Behandlungsergebnisse weisen auf ein sehr gutes
Primäransprechen hin (neun von elf
Patienten). Unter Berücksichtigung
der neuesten Erkenntnisse zur Therapie der chronischen Hepatitis C mit
Therapieschemata bestehend aus
IFN/Ribavirin (7, 10) sollte der Pro-
Grafik
Alanin-Amino-Transferase
Alanin-Amino-Transferase
A
HCV-RNA
600
HCV-RNA
1 000
500
B
800
400
Interferon α
600
300
400
200
200
100
0
0
2
4
6
8
10 12
Monate nach Erkrankungsbeginn
14
0
0
2
4
6
8
10 12
Monate nach Erkrankungsbeginn
14
Grafik (A) Verlauf einer akuten selbstlimitierten Hepatitis C mit raschem Abfall der Serumtransaminasen und
dauerhaftem Verlust der HCV-RNA. (B) Akute Hepatitis C mit chronifizierendem Verlauf und Wiederanstieg der
Serumtransaminasen nach drei Monaten Krankheitsverlauf. Rascher und dauerhafter RNA-Verlust nach Beginn
einer Interferontherapie.
akuter Hepatitis C in 53 Prozent eine
Spontanelimination des Virus nachweisen.
Ähnlich hohe spontane Eliminationsraten (57 Prozent und 59 Prozent) wurden in neueren Studien anderer Arbeitsgruppen an kleineren
Patientenkollektiven, bestehend aus
17 und 21 Patienten, mit symptomatischer akuter Hepatitis C gefunden
(5, 8, 11).
Der wesentliche Unterschied zu
den früheren Studien besteht im klinischen Erscheinungsbild, nämlich
der symptomatischen Erkrankung,
während in anderen Studien meist
inapparente Infektionen untersucht
wurden. Nachdem in dem vorgestellten Kollektiv 19 von 20 Patienten mit
selbstlimitierter Infektion bereits
nach vier Monaten normale Transaminasen bei negativer HCV-RNA
zentsatz der erfolgreich therapierten
Patienten mit dauerhafter Viruselimination nach akuter Hepatitis C
ebenso hoch liegen. Prospektive kontrollierte Studien mit entsprechenden Kombinationstherapien müssen
zeigen, ob das Konzept einer Behandlung von ausschließlich chronisch verlaufender symptomatischer
akuter Hepatitis C drei bis vier Monate nach Erkrankungsbeginn einer
Soforttherapie aller Patienten mit
diesem Krankheitsbild überlegen ist.
In der Gruppe der akut symptomatisch erkrankten Patienten würde die
Therapie aller ein unnötiges, teures
und nebenwirkungsreiches Vorgehen
bei über fünfzig Prozent dieser Patienten bedeuten.
Dagegen gilt für die posttransfusionelle und für die asymptomatische Form der akuten Hepatitis C
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KURZBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
die in den Konsensuskonferenzen
empfohlene Soforttherapie. Zukünftige Untersuchungen sollten im Interesse der Patienten zu einem differenzierten therapeutischen Vorgehen bei Patienten mit akuter Hepatitis C führen.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-3103–3106
[Heft 48]
Literatur
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Gerd R. Pape
Medizinische Klinik II
Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität
Marchioninistraße 15
81366 München
Revaskularisation bei Myokardinfarkt
Eine nordamerikanische Multicenterstudie untersuchte randomisiertkontrolliert den Nutzen einer frühen
Revaskularisation für Patienten mit
Myokardinfarkt, der durch einen kardiogenen Schock kompliziert wurde.
302 Patienten wurden in die Studie eingebracht, 152 Patienten wurden entweder mittels Notfall-Koronarangioplastie oder Notfall-Bypassoperation revaskularisiert, 150 Patienten erhielten
eine konservative Therapie einschließlich systemischer Thrombolyse. Bei
beiden Gruppen wurden zusätzlich Katecholamine sowie die intraaortale Ballonpumpe zur Kreislaufstabilisierung
eingesetzt. Nach 30 Tagen zeigte sich
nur ein statistischer Trend zugunsten
der revaskularisierten Patienten (Mortalität 46,7 versus 56 Prozent). Erst
nach sechs Monaten war in der revaskularisierten Gruppe mit 50,3 Prozent
versus der konservativen Gruppe mit
63,1 Prozent die Mortalität signifikant
gesenkt. Aufgrund dieser Ergebnisse
empfehlen die Autoren, bei Patienten
mit akutem Herzinfarkt und kardiogenem Schock frühzeitig eine Revaskularisierung einzusetzen.
acc
Hochmann JS et al.: Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. N Eng J Med
1999; 341: 625–634.
Dr. Hochmann, St. Luke’s-Roosevelt Hospital Center, 1111 Amsterdam Ave., New
York, NY 10025, USA.
Schlafapnoe bei Herzinsuffizienz
Während die Mechanismen der
häufigeren obstruktiven Schlafapnoe
mit konsekutiver pulmonal-arterieller
Hypertonie und Rechtsherzinsuffizienz weitgehend erforscht sind, ist über
die Ursache der weitaus selteneren
zentralen Schlafapnoe wenig bekannt.
Sie tritt meist bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf und wird auf eine Störung
des Atemantriebs zurückgeführt. Untersuchungen im Schlaflabor bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten, daß
bei den Patienten mit zentraler Schlafapnoe eine erhöhte Sensitivität für CO2
besteht (nachweisbar durch gesteigertes Atemminutenvolumen in Antwort
auf CO2-Abfall im Blut). Dies führt zu
einem übersteigerten Rückkopplungs-
mechanismus: Die bei Tage sinnvolle Sensitivitätssteigerung gegenüber
schwankenden CO2-Spiegeln bei Herzinsuffizienz führt während des Schlafs,
wenn normalerweise stärkere Schwankungen im CO2-Spiegel toleriert werden sollten, zu einer überschießenden
Gegenregulation. Dann werden steigende CO2-Spiegel mit Hyperventilation beantwortet und der daraufhin eintretende starke CO2-Abfall mit langanhaltenden Apnoe-Phasen.
acc
Javaheri S: A mechanism of central sleep
apnea in patients with heart failure. N Eng
J Med 1999; 341: 949–954.
Dr. Javaheri, Pulmonary Section, VA
Medical Center, 3200 Vine Street, Cincinnati, OH 45220, USA.
Mutaflor versus 5-ASA bei Colitis ulcerosa
Die Autoren berichten über eine
randomisierte Doppelblindstudie an
120 Patienten mit florider Colitis ulcerosa, bei denen entweder der E.-coliStamm Nissle 1917 (Mutaflor) oder
dreimal 800 mg 5-ASA (Asacol) zum
Einsatz kamen. Alle Patienten bekamen zunächst eine Woche lang oral
dreimal 80 mg Gentamycin. Unter Mesalazin konnte in 75 Prozent eine Remission erreicht werden, unter Mutaflor in 68 Prozent. Eine Remission
war im Durchschnitt nach 44 Tagen zu
erzielen. Die Rezidivrate lag unter 5-
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ASA bei 73 Prozent, in der Mutaflorgruppe bei 67 Prozent. Die Remissionsdauer lag bei 204 beziehungsweise 221
Tagen. Die Autoren kommen zu dem
Schluß, daß die Gabe nicht pathogener
Kolibakterien in etwa den gleichen Effekt zeigt wie die Gabe von 5-ASA. w
Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey
PM et al.: Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of
ulcerative colitis: a randomized trial. Lancet 1999; 354: 635–639.
Centre for Digestive Diseases, The General Infirmary at Leeds, Great Shore
Street, Leeds LS1 3EX, United Kingdom.