Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

FORTBILDUNG
Chronisch obstruktive
Lungenerkrankung
Therapie der stabilen und der exazerbierten COPD
Bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
(COPD) liegt eine nicht vollständig reversible Behinderung des Atemflusses vor. Die Atemflussbehinderung ist meist progredient und geht mit einer
pathologischen Entzündungsreaktion der Lunge
auf schädliche Partikel oder Gase einher. Bronchodilatatoren sind die Basismedikation bei COPD.
LANCET
Die COPD ist derzeit die vierthäufigste Todesursache, aber
nach Berechnungen der WHO wird die COPD bis zum Jahr
2030 zur dritthäufigsten Todesursache aufrücken. Die
Mortalität der COPD hat sich in den Jahren 1970 bis 2002
verdoppelt.
Die meisten Prävalenzstudien verwenden die GOLD (Global
Initiative on Obstructive Lung Disease)-Definition der chronischen Atemflussobstruktion, der als Schwellenwert ein
postbronchodilatatorischer Quotient aus forciertem exspiratorischem Volumen in 1 Sekunde (FEV1) und forcierter
Vitalkapazität (auch als Tiffeneau-Index bekannt) von 0,7
zugrunde liegt. Der Quotient nimmt mit zunehmendem Alter
ab, weshalb er als epidemiologisches Tool umstritten ist, da
er bei älteren Patienten zu einer Überdiagnose von COPD
führen kann. Deswegen müssen auch die Exposition gegenüber Risikofaktoren und das Vorliegen respiratorischer
Symptome oder ein FEV1 von weniger als 80 Prozent des Sollwerts berücksichtigt werden.
Merksätze
❖
Bei der COPD liegt eine progrediente Atemflussbehinderung vor,
die nur teilweise reversibel ist.
❖
Hauptursache ist Tabakrauchen, doch wurden weitere Ursachen
identifiziert.
❖
Bronchodilatatoren (Beta2-Mimetika und lang wirksame Anticholinergika) bilden die Basis der medikamentösen Therapie. Beta2Mimetika werden oft mit inhalativen Kortikosteroiden kombiniert.
❖
COPD-Exazerbationen sind in 60 bis 80 Prozent auf bakterielle
und/oder virale Infektionen zurückzuführen.
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Je nach Schweregrad der Atemflussobstruktion unterscheidet
man vier GOLD-Stadien:
❖ Stadium 1 (leicht, FEV1 ≥ 80% des Sollwerts)
❖ Stadium 2 (mittel, FEV1 50–80% des Sollwerts)
❖ Stadium 3 (schwer, FEV1 30–50% des Sollwerts)
❖ Stadium 4 (sehr schwer, FEV1 < 30% des Sollwerts)
Die weltweite Prävalenz einer COPD im GOLD-Stadium 2
oder höher wird bei Erwachsenen ab 40 Jahren mit 9 bis
10 Prozent angegeben. Jedoch wird in vielen Fällen die Diagnose nicht gestellt. Um die COPD frühzeitig zu erkennen,
sollten auf allen Ebenen des Gesundheitswesens häufiger spirometrische Untersuchungen durchgeführt werden.
Umweltfaktoren und Gene
Die COPD ist das Ergebnis eines Zusammenspiels von genetischer Empfänglichkeit und Exposition gegenüber Umweltstimuli. Zigarettenrauchen ist die Hauptursache, jedoch können andere Faktoren das Risiko erhöhen und auch bei Nichtrauchern zu der Erkrankung führen. Mütterliches Rauchen,
Asthma in der Kindheit und Atemwegsinfekte in der Kindheit
sind signifikant mit einem reduzierten FEV1-Wert assoziiert.
Weitere Faktoren wie beispielsweise Umweltverschmutzung,
berufliche Exposition gegenüber Stäuben und Dämpfen oder
eine durchgemachte Tuberkulose wurden mit der Entwicklung einer Atemflussobstruktion und chronischen respiratorischen Symptomen assoziiert. Bei 1 bis 2 Prozent der COPDPatienten liegt der Erkrankung eine gut untersuchte genetische Ursache – ein Alpha1-Antitrypsinmangel – zugrunde.
Darüber hinaus wurden verschiedene Chromosomregionen
identifiziert, welche mit der Empfänglichkeit für eine COPD
assoziiert sind.
Pathophysiologie:
Chronische Entzündung und Destruktion von Gewebe
Hauptmerkmal der COPD ist die Atemflussbehinderung, die
nicht vollständig reversibel ist. Umbauvorgänge im Bereich
der kleinen Atemwege und eine emphysematöse Destruktion
des Parenchyms führen zu einer fortschreitenden Abnahme
des FEV1-Werts, zu einer unvollständigen Exspiration und zu
einer statischen und dynamischen Hyperinflation.
Auf pathologischem Level kommt es durch Rauchexposition
zu einer Infiltration der Mukosa, Submukosa und des Drüsengewebes durch Entzündungszellen. Ein erhöhter Mukusgehalt, Epithelzellhyperplasie und Wandverdickung in den
kleinen Atemwegen sind Hauptmerkmale der COPD. Die
fortschreitende Verengung, Obliteration und Destruktion der
FORTBILDUNG
Kasten:
Ursachen für akute COPD-Exazerbationen
Infektiöse Ursachen (60–80% aller Exazerbationen)
Häufig (70–85% aller infektiösen Exazerbationen)
❖ Haemophilus influenzae
❖ Streptococcus pneumoniae
❖ Moraxella catarrhalis
❖ Viren (Influenza- und Parainfluenza-Virus, Rhinovirus, Coronavirus)
Seltener (15–30% aller infektiösen Exazerbationen)
❖ Pseudomonas aeruginosa*
❖ opportunistische gram-negative Keime
❖ Staphylococcus aureus
❖ Chlamydophila pneumoniae
❖ Mycoplasma pneumoniae
Nicht infektiöse Ursachen (20–40% aller Exazerbationen)
❖ Herzinsuffizienz
❖ Lungenembolie
❖ extrapulmonale Infektionen
❖ Pneumothorax
❖ Pneumonie
Umwelt- und Triggerfaktoren
❖ Kaltluft
❖ Luftverschmutzung
❖ Allergene
❖ Tabakrauch
❖ mangelnde Therapieadhärenz
* Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung des FEV1-Werts und anderen bekannten
Risikofaktoren
terminalen Bronchiolen wird begleitet von einem Emphysem,
das typischerweise in den respiratorischen Bronchiolen seinen Ausgang nimmt.
Exazerbationen beschleunigen die Progredienz
der Erkrankung
Der chronische und progrediente Verlauf der COPD wird
häufig durch Exazerbationen verschlimmert. Darunter versteht man kurze Perioden (mindestens 48 Stunden) mit vermehrtem Husten, Dyspnoe und Produktion von Sputum, das
purulent werden kann. Leichte Exazerbationen werden mit
erhöhten Dosen an Bronchodilatatoren behandelt, bei mässigen Exazerbationen wird eine Behandlung mit systemischen
Kortikosteroiden oder/und Antibiotika erforderlich, schwere
Exazerbationen führen oft zu einer Hospitalisierung der
Patienten. Manche Patienten haben keine oder nur wenige
Exazerbationen, andere neigen dagegen zu häufigen Exazerbationen. Mit zunehmendem Schweregrad der COPD können Exazerbationen häufiger werden.
Häufigste Ursache für eine COPD-Exazerbation ist eine
virale oder bakterielle Infektion. Bei Patienten, die aufgrund
einer COPD-Exazerbation stationär aufgenommen werden
mussten, konnten in 78 Prozent virale oder/und bakterielle
Infektionen nachgewiesen werden. Infektiöse Exazerbationen zeigten einen schwereren Verlauf als nicht infektiöse
(stärker beeinträchtigte Lungenfunktion, längerer Krankenhausaufenthalt). Zu den nicht infektiösen Ursachen einer
COPD-Exazerbation zählen Herzinsuffizienz, Pneumonie,
Lungenembolie, Non-Adhärenz hinsichtlich der inhalativen
Medikation oder Inhalation von Reizstoffen wie Tabakrauch
oder Partikel (Kasten).
Systemische Manifestationen und Komorbiditäten
Obwohl die COPD eine Lungenerkrankung ist, geht sie mit
systemischen Manifestationen und Komorbiditäten einher.
Die häufigsten Komorbiditäten sind ischämische Herzkrankheit, Diabetes, Muskelschwäche und Sarkopenie, Kachexie,
Osteoporose, Depression und Lungenkrebs. Diese chronischen Erkrankungen können sich bei Menschen mit oder
ohne COPD entwickeln, aber ihr häufiges Auftreten bei Patienten mit COPD – zumindest bei schwerer COPD – weist
auf gemeinsame Risikofaktoren und mechanistische Signalwege hin. Zigarettenrauchen beispielsweise ist ein wichtiger
Risikofaktor für COPD, kardiovaskuläre Erkrankungen, Osteoporose und Lungenkrebs. Auch die bei COPD-Patienten
häufig beobachtete körperliche Inaktivität zeigt eine Verbindung zu den genannten Komorbiditäten. Die systemische Inflammation ist eine weitere Gemeinsamkeit der Komorbiditäten. Erhöhte Konzentrationen an zirkulierenden Zytokinen, Adipokinen und Akute-Phase-Proteinen werden bei
den meisten dieser Erkrankungen beobachtet.
Behandlung
Stabile COPD
Die am häufigsten berücksichtigte Therapieleitlinie ist die
GOLD-Guideline. Für alle COPD-Patienten werden folgende
Massnahmen empfohlen: Verzicht auf Tabakrauchen/ Raucherentwöhnung, Reduktion von arbeitsplatz- und
umweltbezogenen Risikofaktoren sowie jährliche Grippeimpfung. Erster Schritt muss der Rauchverzicht sein. Diese
Intervention reduziert die Abnahme des FEV1-Werts um etwa
35 ml pro Jahr, was die Krankheitsprogression bremst und
die Mortalität um 18 Prozent senkt.
Grundpfeiler der COPD-Behandlung ist die Gabe inhalativer
Bronchodilatatoren (Tabelle). Bei sehr schwerer Erkrankung
(GOLD-Stadium 4) kommen chirurgische Interventionen
wie Lungentransplantation oder Lungenvolumenreduktion
infrage, wenn die Lebensqualität inakzeptabel eingeschränkt
ist. Bei Patienten mit Muskelschwäche, schlechter Kondition
und Lebensqualität sollte in allen Krankheitsstadien eine
respiratorische Rehabilitation erwogen werden. Ziel der
Rehabilitation ist eine Verbesserung von Lebensqualität und
Belastungskapazität.
Zwei gross angelegte Langzeitstudien haben die Wirksamkeit
einer Fixkombination aus einem lang wirksamen Beta2-Mimetikum (Salmeterol) und einem inhalativen Kortikosteroid
(Fluticason) sowie einem lang wirksamen Anticholinergikum
(Tiotropium) bestätigt. Beide Behandlungsstrategien hatten
ähnliche Effekte auf die prä- und postbronchodilatatorischen
FEV1-Werte (Zunahmen von 87 bis 103 ml bzw. 47 bis 92 ml),
auf die Scores im St George’s Respiratory Questionnaire
for Health Status (Reduktion um 3 Einheiten) sowie auf
die Exazerbationshäufigkeit (Reduktion um 14 bis 25%). Ein
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Tabelle:
Therapie nach GOLD-Stadien
1 (leicht)
FEV1:FVC
FEV1
2 (mittel)
3 (schwer)
4 (sehr schwer)
< 0,70
< 0,70
< 0,70
< 0,70
≥ 80% des Sollwerts
50–80% des Sollwerts
30–50% des Sollwerts
< 30 des Sollwerts oder < 50% des
Sollwerts plus chronische respiratorische
Insuffizienz
Behandlung
Grippeimpfung und bei
Grippeimpfung, bei Bedarf kurz wirksamer
Grippeimpfung und bei Bedarf kurz
Grippeimpfung und bei Bedarf kurz
Bedarf kurz wirksamer
und ≥ 1 lang wirksamer Bronchodilatator*,
wirksamer und ≥1 lang wirksamer
wirksamer und ≥ 1 lang wirksamer
Bronchodilatator*
evtl. respiratorische Rehabilitation
Bronchodilatator*, inhalative
Bronchodilatator*, inhalative Gluko-
Glukokortikosteroide bei wiederholten
kortikosteroide bei wiederholten
Exazerbationen, evtl. respiratorische
Exazerbationen, Langzeit-Sauerstoff-
Rehabilitation
therapie bei respiratorischer Insuffizienz;
evtl. respiratorische Rehabilitation und
chirurgische Behandlung
GOLD = Global Initiative on Obstructive Lung Disease
*Beta2-Mimetika oder Anticholinergika
Erhöhung der Dosis/Applikationshäufigkeit
inhalativer Bronchodilatatoren
systemische Kortikosteroide
Sauerstoff
±
Beatmung
Antibiotika (bei Sputumveränderungen)
andere Interventionen (z.B. Theophyllin)
↓
↓
ZUSÄTZLICH: Etwaige Komorbiditäten behandeln.
ANSCHLIESSEND: Geeignete Massnahmen zur Exazerbationsprävention einleiten.
Abbildung: Allgemeines Vorgehen bei COPD-Exazerbationen
direkter Vergleich zwischen einer Fixkombination und Tiotropium ergab ähnliche Effekte auf die Exazerbationshäufigkeit, aber die Wirkung auf den Gesundheitszustand war
unter der Fixkombination etwas besser.
Inhalative Medikamente zur Behandlung der COPD weisen
gute Sicherheitsprofile auf. Typische Nebenwirkungen inhalativer Anticholinergika sind Mundtrockenheit und Prostataprobleme. Beta2-Mimetika sind mit Tremor und kardialen
Effekten assoziiert. Inhalative Steroide können zu blauen Flecken auf der Haut, zu Augenveränderungen und zu Osteoporose führen. Eine Fixkombination aus Beta2-Mimetika
und inhalativen Steroiden wurde mit einem erhöhten Pneumonierisiko assoziiert. Für Budesonid scheint dies nicht zuzutreffen, aber der Grund für diese Diskrepanz ist unklar.
Einige Fragen im Zusammenhang mit der COPD-Therapie
sind Gegenstand der Diskussion. Die wichtigste ist wahrscheinlich, ob Bronchodilatatoren, inhalative Kortikoste-
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roide oder beide den Krankheitsverlauf modifizieren. Es gibt
keine direkte Evidenz für eine krankheitsmodifizierende Wirkung, aber zunehmend entsprechende Hinweise. Zwei grosse
Meilensteinstudien konnten unter Fixkombinationen einen
Trend in Richtung auf eine reduzierte Mortalität zeigen.
Zwei Analysen ergaben eine signifikant reduzierte Mortalität
unter einem lang wirksamen Anticholinergikum, was in einer
dritten Analyse allerdings nicht bestätigt werden konnte.
Eine Post-hoc-Analyse zeigte unter Fixkombinationen eine
signifikante Reduktion des FEV1-Abfalls um 16 ml pro Jahr,
und eine präspezifizierte Subgruppenanalyse belegte bei
COPD-Patienten im GOLD-Stadium 2 eine Reduktion von
6 ml pro Jahr mit einem lang wirksamen Anticholinergikum.
Dies lässt vermuten, dass mit einer geeigneten Kombination
spürbare Effekte erzielt werden können.
Eine weitere interessante Frage ist, ob eine frühe medikamentöse Behandlung – bereits im GOLD-Stadium 1 und 2 –
bei COPD gerechtfertigt ist. Zwar gibt es auch hier keine
direkte Evidenz, weil keine prospektiven, randomisierten,
kontrollierten Studien zu dieser Frage durchgeführt worden
sind. Die oben erwähnten Studien mit den Fixkombinationen
und mit Tiotropium haben jedoch ergeben, dass die Effekte
der medikamentösen Behandlung bei COPD-Patienten im
GOLD-Stadium 2 ähnlich waren wie bei Patienten in fortgeschritteneren Krankheitsstadien. Der FEV1-Abfall und damit
die Krankheitsprogression verlaufen in den früheren COPDStadien rascher als in späteren Stadien. Deshalb erscheint
eine frühe Intervention vorteilhaft.
Eine letzte relevante Frage ist, ob eine kontinuierliche antibiotische Behandlung bei stabiler COPD nützlich ist. Makrolide, insbesondere Azithromycin, waren in den letzten fünf
Jahren Gegenstand des Interesses. In einer randomisierten
Studie erhielten COPD-Patienten langfristig Erythromycin
oder Plazebo. In der Makrolid-Gruppe waren die
Exazerbationen im Vergleich zur Plazebogruppe seltener
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(Reduktion um 35%) und kürzer (13 versus 9 Tage). In einer
randomisierten Studie mit 1577 Patienten reduzierte die
Behandlung mit Azithromycin über ein Jahr das Exazerbationsrisiko um 27 Prozent und besserte die Lebensqualität im
St George’s Respiratory Questionnaire um 2,8 Einheiten,
aber Azithromycin führte häufiger zu einer Hörminderung
als Plazebo. Eine andere Studie untersuchte den Effekt einer
Pulstherapie mit Moxifloxacin über fünf Tage alle acht Wochen. Es wurde eine Reduktion der Exazerbationsfrequenz
um 19 Prozent beobachtet, doch muss dieser Effekt in weiteren Studien bestätigt werden.
Sollte sich der Zustand des Patienten verschlechtern, sind
weitere Interventionen zu erwägen, beispielsweise die Gabe
von Theophyllin. Bei respiratorischer Insuffizienz werden die
Gabe von Sauerstoff und eine Beatmung empfohlen (Abbildung). Eine nicht invasive Beatmung ist die erste Massnahme
bei respiratorischer Insuffizienz mit Hyperkapnie. Mit ihrer
Hilfe lässt sich eine Intubation vermeiden und das Mortalitätsrisiko senken. Weiterhin müssen assoziierte Erkrankungen wie Pneumonie, Herzinsuffizienz oder Pneumothorax
berücksichtigt und Komorbiditäten angemessen behandelt
werden.
❖
Behandlung von Exazerbationen
Zunächst sollte die Dosis und Applikationsfrequenz von kurz
wirksamen Beta2-Mimetika oder/und anticholinergen Bronchodilatatoren erhöht werden. Spricht der Patient darauf
nicht an, können zusätzlich orale Glukokortikosteroide verabreicht werden. Falls Veränderungen des expektorierten
Sputums vorliegen, können Antibiotika verabreicht werden.
Andrea Wülker
ARS MEDICI DOSSIER II ■ 2013
Decramer M et al.: Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2012; 379: 1341–1351.
Interessenlage: Die Autoren geben an, Referenten- und Beraterhonorare von verschiedenen Pharmaunternehmen erhalten zu haben.