Tyrosinkinase

Tyrosinkinase- Rezeptoren
• für bestimmte Hormone gibt es integrale Membranproteine
als Rezeptoren
• Aufbau und Signaltransduktionsweg unterscheiden sich von
denen der G- Protein- gekoppelten Rezeptoren
• Polypeptide mit nur einer hydrophoben Domäne, die die
Membran durchspannt
• Gemeinsamkeit: Bindung des Hormons löst eine od. mehrere
Autophosphorylierungen an Tyrosylresten des
Rezeptorproteins aus
• → Rezeptor ist integrales Membranprotein, das über
ligandenaktivierte Tyrosinkinase verfügt, die dann eine
Autophosphorylierung katalysiert
aus: Löffler, Petrides:
Biochemie und
Pathobiochemie, 6.
Aufl.,1998, SpringerVerlag
• Aufbau: modulartig
> alle besitzen cytosolische Tyrosinkinasedomäne,
Unterschied in extrazellulärer Domäne
Hormone, deren Rezeptoren Tyrosinkinaseaktivität zeigen:
Insulin
Insulinähnlicher
Wachstumsfaktor I (IGF-I)
Plättchen- Wachstumsfaktor
(PDGF)
α2β2 (tetrameres Molekül)
α2β2
monomer
(Dimerisierung erst nach
Ligandenbindung)
Epidermaler Wachstumsfaktor monomer
(EGF)
Transformierender
monomer
Wachstumsfaktor β (TGF-β)
Fibroblasten Wachstumsfaktor monomer
(FGF)
Mechanismus:
• phosphorylierte Tyrosylreste dienen als Erkennungssignale für
die Anlagerung einer Adapterproteinreihe
aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag
• Umgebung des phosphorylierten Tyrosylrest entscheidet,
welches Protein gebunden wird
Beispiel Insulinrezeptor
• tetrameres Molekül aus je zwei identischen Untereinheiten
→ α2β2
• einzelne Untereinheiten durch Disulfidbrücken verknüpft
• ein tetramerer Rezeptor bindet jeweils ein Insulinmolekül
aus: Löffler, Petrides: Biochemie
und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998,
Springer-Verlag
•
•
•
•
Bindung des Insulins führt zu Konformationsänderung der βUntereinheit
dies führt zu Autophosphorylierung spezifischer Tyrosylreste
an der cytosolischen Domäne des Rezeptors
Autophosphorylierung des Insulinrezeptors löst Assoziation
eines spezifischen Proteins an Rezeptor aus
an diesen kann wiederum eine Reihe von Proteinen andocken,
die die intrazelluläre Signaltransduktion des Insulins
übernehmen
aus: Löffler, Petrides:
Biochemie und
Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998,
Springer-Verlag
• Insulin wird im endokrinen Teil des Pankreas synthetisiert und
gespeichert, speziell in B-Zellen der Langerhans´schen Inseln
• steigert die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Zelle
• fördert Abbau von Glucose, senkt Blutzuckerspiegel
• Anstieg der Glucosekonzentration im Blut steigert
Insulinfreisetzung, Abfall hemmt sie
aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998,
Springer-Verlag
Primärstruktur des Humaninsulins:
aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998,
Springer-Verlag
Na+/ K+-Pumpe
• aktives Ionentransportsystem
• wird als Pumpe bezeichnet, da Natrium aus Zelle heraus und
Kalium in Zelle hinein gepumpt wird
• dient zur Aufrechterhaltung einer hohen extrazellulären
Natrium- und intrazellulären Kaliumkonzentration
• Na+/ K+-ATPase katalysiert aktiven Transport von Na+- und
K+-Ionen, d.h. Transport ist ATP- verbrauchend
• Energie für Transport der Kationen durch Hydrolyse von ATP
• Aktivität des Enzyms auch von Magnesiumionen abhängig
• tetrameres Protein → zwei α- und zwei β- Untereinheiten
• α-Untereinheit: drei Bereiche
aus: Löffler,
Petrides:
Biochemie
und
Pathobioche
mie, 6.
Aufl.,1998,
SpringerVerlag
• mittlerer Teil: cytosolischer Anteil
• N- und C- terminale Stücke in Plasmamembran eingebaut
• enthält Bindungsstellen für Natrium, Kalium, ATP über
Lysylrest sowie Aspartylseitenkette, die reversibel
phosphoryliert wird
aus: Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 6. Aufl.,1998, Springer-Verlag
• Natriumionen stimulieren Phosphorylierung des Aspartylrestes
durch das an Lysylrest gebundene ATP
• 3 Natriumionen werden in Pumpe aufgenommen
• Konformationsänderung → Abgabe in Extrazellulärraum
• zwei gleichzeitig gebundene Kaliumionen führen zu
Dephosphorylierung des Enzyms → Vorraussetzung für neue
ATP-Bindung