Dosis-Risiko-Beziehung und DMEL für krebserzeugende Stoffe
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Dosis-Risiko-Beziehung und DMEL für krebserzeugende Stoffe 1 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Krebserzeugende Stoffe Fachliche Ableitung einer Dosis-Risiko-Beziehung für Arbeitnehmer auf Basis tierexperimenteller Daten und politische Festlegung eines DMELs 2 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Gesundheitsbezogener Grenzwert Ausmaß der Konsequenzen (Häufigkeit oder Schweregrad) Ausmaß des Kontaktes 3 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Der Grenzwert im Nullpunkt macht keinen Sinn …. Ausmaß der Konsequenzen (Häufigkeit oder Schweregrad) Ausmaß des Kontaktes 4 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Start und Ziel Von der Inzidenz der Lebertumoren in der oralen Rattenstudie bei hohen Dosen zur Inzidenz der Lebertumoren beim Arbeitnehmer nach geringer inhalativer Belastung 5 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Krebsrisiken im Rattenexperiment Versuch Tage pro Woche 7 7 Exposition in Wochen 100 104 Experiment in Wochen 103 104 Dosis in mg/kg/d 6 Normierung auf Tiere mit Tumoren Exponierte Tiere Kontrolle 1 50 9 13 50 16 26 50 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Einen normierten Startpunkt festlegen: hier T25 …. die Dosis in mg/kg/d, die zu einem zusätzlichen stoffbedingten Lebenszeit-Krebsrisiko der Ratte von 25 : 100 führt (Exposition: tagtäglich, lebenslang = 2 J.). Tage pro Woche Exposition in Wochen Experiment in Wochen ------------------------------------------------ ----------------------------- Dosis Test * 0,25 7 104 104 _____________________________________________________________________ Testtiere mit Tumor --------------------------Exponierte Testtiere minus Kontrolltiere mit Tumor ----------------------------Exponierte Kontrolltiere Diese Berechnungsformel unterscheidet sich leicht von der Formel, auf die in der ECHA Guidance Bezug genommen wird (Thema „additional risk versus extra risk“). 7 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Einen normierten Startpunkt festlegen: hier T25 …. die Dosis in mg/kg/d, die zu einem zusätzlichen stoffbedingten Lebenszeit-Krebsrisiko der Ratte (Exposition: tagtäglich, lebenslang = 2 J.) von 25 : 100 führt. 7 100 103 ------------------------------------------------ ----------------------------- 9 mg/kg/d * 0,25 7 104 104 _____________________________________________________________________ 13 --------------------------50 minus 1 ----------------------------50 T25 = 8,93 mg/kg/d 8 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Schritt für Schritt (1) Ratte Tumordaten Ratte T25 oral Orale Absorption Ratte Mensch 8,93 mg/kg/d 80% T25 intern 7,14 mg/kg/d Interspezies-Ex (AS) 4 T25 intern 7,14 / 4 1,79 mg/kg/d Anpassung Expo-Profil 7/5 * 52/48 * 75/40 = 2,84 AN 9 T25 intern DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 1,79 * 2,84 5,08 mg/kg/d Schritt für Schritt (2) AN T25 intern Inhalative Absorption AN 10 5,64 mg/kg/d 70 kg T25 Inhalation Atemvolumen in 8 h AN 90% T25 Inhalation Körpergewicht AN 5,08 mg/kg/d T25 Inhalation DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 394,93 mg/Person/d 10 m³ 39,49 mg/m³ Eine graue Wolke R E 11 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Wahrscheinlichkeit der Wahrscheinlichkeit R 2 1 Wirk-Mechanismus 3 E 12 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Linearität und Dreisatz Dreisatz: 39 492,88 µg/m³ 1 µg/m³ 13 > LZ-Risiko von 25 : 100 > LZ-Risiko von 6,33 E-06 AN T25 Inhalation 39,49 mg/m³ AN Extrapolation LINEAR AN Risiko bei 1µg/m³ 6,33E-06 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Von hohen zu niedrigen Risiken Linearer Ansatz T25 (AN) von 39,49 mg/m³ 6,33 E-06 bei 1 µg/m³ o 14 o Das Ergebnis für Schwellenwert-Stoffe ist ein PUNKT. Referenzwert Linearer Ansatz Das Ergebnis für (bestimmte) krebserzeugende Stoffe ist eine LINIE. DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 ? ECHA-Leitfaden: zwei Modelle, zwei DMELs Linearer Ansatz T25 (AN) von 39,49 mg/m³ 6,33 E-06 bei 1 µg/m³ Faktor-Modell T25 (AN) von 39,49 mg/m³ 2,5 Interspezies 5 Intraspezies 10 „Natur“ des Prozesses 10 Anpassungsfaktor 2,5 Anpassungsfaktor bei T25 1:100 000 1,58 µg/m³ 39 492 / 3 125 „Indicative tolerable risk“ DMEL Linearer Ansatz 15 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 1,58 µg/m³ „A low priority for risk management“ F8 12,6 µg/m³ DMEL Faktor-Modell Nationales Ampelmodell Risiko Toleranzgrenze 4 : 1 000 STOP ! 631 µg/m³ VORSICHT ! Akzeptanzgrenze 4 : 100 000 16 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 6,32 µg/m³ FEIN ! Aktuelle RAC-Praxis: Fall-Schätzung Linearer Ansatz T25 (AN) von 39,49 mg/m³ 6,33 E-06 bei 1 µg/m³ Vom Risiko zur Fallzahl Exposition von 10 µg/m³ Mit der ERB folgt ein Risiko von 6,33 : 100 000 100 exponierte Personen 6,33 E-05 Bei 100 000 E. -> 6,33 Fälle Bei 100 E. -> 0,006 Fälle 10 µg/m³ Linearer Ansatz 17 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Keine 40-jährige, sondern eine 1-jährige Exposition: Dann natürlich weniger Fälle: 0,006 / 40 Start und Ziel Von der Inzidenz der Lebertumoren in der oralen Rattenstudie bei hohen Dosen zur Inzidenz der Lebertumoren beim Arbeitnehmer nach geringer inhalativer Belastung 18 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Zum Abschluss noch einmal: DMEL 19 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 EXPO mit ERB triggert RISIKO T25 1 : 100 000 ExpoExperte Expo Risikobeschreibung 20 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 POLITIK mit ERB triggert DMEL Risikobewertung T25 Politik 1 : 100 000 DMEL 21 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 Danke Das war mein Beitrag: Vom PUNKT zur LINIE zum PUNKT 22 DNEL_Workshop_Dortmund_NR_2014 [Grenzwert] [ERB] [DMEL]
