Geh` mit! – Übungen zur DNEL-Ableitung

Geh mit! – Übungen zur
DNEL-Ableitung
Claudia Drossard
DNEL-Workshop
-
Dortmund
-
5.5.2015
Zur Erinnerung …
DNEL-Ableitung nach ECHA-Leitlinie
90 Tage,
NOAEL
Ratte
1. Schritt: Auswahl des Startpunkts
2. Schritt: Anpassung des Startpunkts
3. Schritt: Anwendung der Extrapolationsfaktoren
2
Schritt 1: Auswahl des Startpunkts
• Studienqualität
• Studiendauer
• Studientyp
• Relevanter Effekt
• NOAEL vs. LOAEL
3
90 Tage,
NOAEL
Ratte
Schritt 2: Anpassung des Startpunkts nötig bei …
• fehlendem Startpunkt für Expositionsweg beim
Menschen
• unterschiedlicher Absorption
(Tier vs. Mensch)
• unterschiedlichen Expositionsbedingungen
(Experiment vs. Arbeitsplatz)
• unterschiedlichen Atemvolumina
(Ruhe vs. leichte Aktivität)
4
90 Tage,
NOAEL
Ratte
Schritt 3: Anwendung der Extrapolationsfaktoren
Standard-Faktoren vs. substanzspezifische Faktoren!
•
•
•
•
5
Interspezies
Intraspezies
Zeit
Dosis-Wirkungs-Beziehung (LOAEL als Startpunkt)
90 Tage,
NOAEL
Ratte
Beispiel 1
In einer 28-Tage-Studie wurden Mäuse einem chemischen Stoff auf
dem Inhalationsweg ausgesetzt. In allen Dosisgruppen traten
Nierenschäden auf (Tabelle 1). Es ist zudem bekannt, dass die
dermale Absorption des Stoffes beim Menschen 80% und die
inhalative Absorption des Stoffes bei der Maus 100% betragen.
Tabelle 1: Inhalationsstudie, Maus, 28 Tage (6 Std/Tag, 7 Tage/Wo)
Expositionskonzentration [mg/m3]
Tiere mit Nierenschaden [n/n]
0
150
300
600
0/20
4/20
9/20
12/20
Leiten Sie mit Hilfe dieser Informationen folgende DNEL ab:
a) Arbeitnehmer-DNEL Langzeit Inhalation systemisch
b) Arbeitnehmer-DNEL Langzeit dermal systemisch
6
Beispiel 2
Es liegt eine Fütterungsstudie mit einem chemischen Stoff an Ratten
über 90 Tage vor (Tabelle 2).
Tabelle 2: Fütterungsstudie, Ratte, 90 Tage (7 Tage/Wo)
Dosis [mg/kg Körpergewicht/Tag]
0
190
380
760
Tiere mit erhöhtem Lebergewicht, adaptiv [n/n]
0/20
4/20
10/20
20/20
Tiere mit Leberschaden [n/n]
0/20
0/20
6/20
14/20
Leiten Sie mit Hilfe dieser Informationen folgenden DNEL ab:
Arbeitnehmer-DNEL Langzeit Inhalation systemisch
7
Diesen Weg bevorzugt also die Leitlinie
extern
8
Tagesdosis  Konz.
Expobedingungen
Absorption
Atemvolumen
Interspezies
(keine allometrische Skalierung)
Intraspezies
Zeit
mg/kg/Tag
mg/m3
Startpunkt
Korrigierter Startpunkt
mg/m³
DNEL
Mal anders gedacht …
extern
mg/kg/Tag
mg/kg/Tag
Tagesdosis  Konz.
mg/m³
Wert für 8 Std/Tag
Absorption
Interspezies
(allometrische
Skalierung)
intern
9
Absorption
ExpoBedingungen
Zeit
Intraspezies
Mehrere Wege führen zum Ziel
mg/m3, inhalativ
mg/kg/Tag, oral
Wert für 8 Std/Tag
/
10
𝟎𝟎,𝟑𝟑𝟑𝟑 𝐦𝐦𝟑𝟑
𝐤𝐤𝐤𝐤 𝟖𝟖 𝐒𝐒𝐒𝐒𝐒𝐒
∙
𝟔𝟔,𝟕𝟕
𝟏𝟏𝟏𝟏
17,5
keine allometr.
Skalierung
/4
2,5
10
∙ 70 kg
/
𝟏𝟏𝟏𝟏 𝐦𝐦𝟑𝟑
𝟖𝟖 𝐒𝐒𝐒𝐒𝐒𝐒
17,5
Vielen Dank fürs Mitgehen!