Nicht nur eine Lungenerkrankung

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COPD
Nicht nur eine
Lungenerkrankung
Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) stellen
ein inhomogenes Kollektiv dar. Grundsätzlich kann die adäquate
Behandlung von Komorbiditäten den Verlauf und die Prognose der
Betroffenen positiv beeinflussen.
D
ie COPD gehört zu den sehr häufigen chronischen Erkrankungen mit zunehmender Prävalenz. Aus einer langjährigen Exposition mit inhalativen Noxen (in den Industrieländern vor allem Tabakrauch) folgt eine Entzündungsreaktion der Atemwege, die zu einer nicht voll reversiblen obstruktiven Ventilationsstörung führt. Parallel dazu entwickelt sich in aller Regel ein Lungenemphysem. Eine
respiratorische Insuffizienz mit Hypoxie und mit
oder ohne Hyperkapnie kann die Folge sein. In den
letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der Verlauf der
Erkrankung sehr variabel ist und COPD-Patienten
ein sehr inhomogenes Patientenkollektiv darstellen.
Nicht zuletzt bestimmen eine Reihe von Erkrankungen, die überzufällig häufig mit der COPD assoziiert sind, wesentlich den Verlauf und die Prognose
der Erkrankung. Komorbiditäten erhöhen bei COPDPatienten die Mortalität und führen außerdem zu einer erhöhten Rate von Krankenhauseinweisungen (1,
2). Letzteres führt zu einer relevanten Steigerung der
Behandlungskosten (3).
Eine große Beobachtungsstudie (2) mit 1 664
COPD-Patienten und einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 51 Monaten identifizierte
79 Komorbiditäten. Im Rahmen der Nachbeobachtung verstarben 671 Patienten (circa 40 Prozent). Bei
551 Patienten (82 Prozent) konnte die Todesursache
ermittelt werden: 49 Prozent starben an den Folgen
einer respiratorischen, 42 Prozent einer nicht-respiratorische Erkrankung.
Zusammenfassend traten 15 der beobachteten Komorbiditäten signifikant häufiger in der Gruppe der
verstorbenen Patienten auf. In der Publikation wurde
erstmals der Begriff des „Komorbididoms“ geprägt.
Auf der Basis der Studienergebnisse wurde der
COTE-Index (CO-morbidity TEst) entwickelt. In
Kombination mit dem bereits etablierten BODE-Index (4) lässt sich somit die Mortalität von COPDPatienten abgeschätzen.
Vanfleteren et al. (5) haben das Vorliegen von
13 relevanten Komorbiditäten bei insgesamt
213 COPD-Patienten untersucht. Bei fast allen
(97,7 Prozent) konnte wenigstens eine relevante Komorbidität gefunden werden.
4
Bei Vorliegen mehrerer Komorbiditäten kristallisierten sich
fünf verschiedene Gruppen
oder Cluster heraus. COPD-Patienten mit:
● wenigen Komorbiditäten
(n = 67)
● kardiovaskulären Erkrankungen (n = 49)
● Kachexie (n = 44)
● metabolischen Erkrankungen (n=33)
● psychischen Erkrankungen
(n = 20) wie Angststörungen und
Depressionen. Zudem wurde eine
erhöhte Rate an Herzinfarkten verzeichnet.
Ätiologie der Komorbiditäten
Die Ätiologie der Komorbiditäten bei COPD-Patienten ist hochkomplex und bisher nur partiell verstanden. Mit Sicherheit kann nur gesagt werden, dass es
sich um ein multifaktorielles Geschehen handelt.
Folgende Punkte könnten eine Erklärung für die hohe Prävalenz von anderen Erkrankungen bei COPDPatienten darstellen:
● Alter: Die COPD ist eine Erkrankung des älteren Menschen; die meisten Patienten sind älter als 40
Jahre (6). Die meisten Komorbiditäten sind ebenfalls
Erkrankungen, die gehäuft im höheren Lebensalter
auftreten. Somit ist hier ein Bias möglich. Es gibt
auch Hinweise darauf, dass die Entwicklung der
COPD und von Komorbiditäten mit pathophysiologischen Phänomenen der vorzeitigen Alterung (Seneszenz) verknüpft sind. Möglicherweise gibt es hier
auch therapeutische Ansätze (7).
● Zigarettenkonsum: Die relevanteste Noxe für
die Entwicklung einer COPD ist der chronische Tabakkonsum; Rauchen kann bei uns für circa 90 Prozent der COPD-Erkrankungen verantwortlich gemacht werden. Rauchen stellt allerdings auch für eine ganze Reihe der Komorbiditäten (zum Beispiel
Arteriosklerose und Bronchialkarzinom) einen relevanten Risikofaktor dar. Somit liegt auch hier mit
Wahrscheinlichkeit ein Bias vor.
Perspektiven | Deutsches Ärzteblatt | 27. Februar 2015
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Eine Obstruktion
der Atemwege, die
von entzündlichen
und fibrotischen Veränderungen begleitet
wird, führt letztlich
zu einer irreversiblen
Schädigung des
Lungenparenchyms.
Foto: Can Stock Photo_Decade3D
primär als eine generalisierte inflammatorische Erkrankung betrachtet werden kann, die unter
anderem auch zu pulmonalen Manifestationen führt (19, 20).
Würde man die COPD als primär generalisierte inflammatorische Erkrankung betrachten, würde dies implizieren, dass therapeutisch in Zukunft nicht mehr
nur die Lunge, sondern die
generalisierte Inflammation im
Mittelpunkt stehen muss. Der
PDE4-Hemmer Roflumilast, eines
der neueren Medikamente zur
Therapie der COPD, setzt bereits
an dieser Stelle an.
● Hypoxie/Hyperkapnie:
Viele COPD-Patienten entwickeln
im Laufe ihrer Erkrankung eine
respiratorische Insuffizienz, die
zu einer Hypoxie mit oder ohne
Hyperkapnie führt. Insbesondere
eine chronische Unterversorgung
der Organe kann zur Entstehung
beziehungsweise zum Progress
weiterer Erkrankungen beitragen.
Es konnte auch gezeigt werden,
dass eine Hypoxie die Ausschüttung inflammatorischer Zytokine
wie zum Beispiel TNF-α fördert
und somit auch einen Einfluss auf eine systemische
Inflammation haben kann (21).
● Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie: Die Therapie mit inhalativen Steroiden (ICS)
stellt bei fortgeschrittener COPD eine Dauertherapie
dar; systemische Steroide werden für einen begrenzten Zeitraum zur Therapie der COPD-Exazerbation
verwendet (8). Bei Patienten, die dauerhaft mit systemischen Steroiden behandelt werden, sind die zahlreichen Nebenwirkungen wie arterielle Hypertonie,
Diabetes mellitus Typ II, Osteoporose, Muskelatrophie, Gewichtszunahme und arterielle Hypertonie zu
fürchten.
● Chronische systemische Inflammation: Eine
Reihe von Studien konnten zeigen, dass bei einem
Teil der COPD-Patienten Marker einer systemischen
Inflammation in erhöhter Konzentration nachgewiesen werden können; dies gelang sowohl während einer Exazerbation als auch in der stabilen Phase. Betroffen sind im Wesentlichen Zytokine wie IL-6,
IL-8, TNF-α und IL-1β; weiterhin Zellen des Immunsystems (wie Monozyten, neutrophile Granulozyten und Lymphozyten) und Akute-Phase-Proteine
wie CRP, Fibrinogen und Serum-Amyloid A (9–12).
Insbesondere den Zytokinen kommt bei der Entstehung einer Reihe von Erkrankungen (wie Muskelschwund, Gewichtsverlust, Osteoporose, Diabetes
mellitus Typ II und Anämie) eine nicht unwesentliche Rolle zu (13–18). Umstritten ist, ob die Inflammation primär von der Lunge ausgeht und dann zu
systemischen Konsequenzen führt oder die COPD
Perspektiven | Deutsches Ärzteblatt | 27. Februar 2015
Therapien der COPD mit Einfluss
auf die Komorbiditäten
Corticosteroide: Inhalative Steroide gehören bei
schwerer und sehr schwerer COPD mit häufigen
Exazerbationen zu den Medikamenten der ersten
Wahl; sie sollten nur in Kombination mit einem
langwirksamen Bronchodilatator eingesetzt werden. Unter dieser Voraussetzung führen sie zu einer
Verbesserung der Lungenfunktion, der Lebensqualität und einer Reduktion die Exazerbationsfrequenz
(22). Andererseits ist der Einsatz von inhalierbaren
Steroiden mit einer erhöhten Pneumonierate vergesellschaftet. (23). Einige Beobachtungsstudien legen
den Verdacht nahe, dass es unter der Anwendung von
inhalativen Steroiden bei COPD-Patienten zu einer
signifikanten Reduktion der systemischen Inflammation kommen kann (24).
Eine Therapie mit systemischen Steroiden ist bei
der COPD nur als Kurzzeittherapie im Rahmen einer
Exazerbation zulässig; eine längerfristige Therapie
führt zu einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen
und hat auch einen negativen Einfluss auf viele Komorbiditäten. Auf der Basis einer aktuellen Studie
wird von der GOLD-Initiative noch eine Therapie für
fünf Tage bei einer mittelschweren bis schweren
Exazerbation empfohlen.
5
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Bronchodilatatoren: Als inhalative Bronchodilatatoren werden zur COPD-Therapie Beta-2-Mimetika und Anticholinergika eingesetzt. Beide Medikamentengruppen verringern die Dyspnoe, verbessern
die Lebensqualität, steigern Belastbarkeit (25, 26)
und verringern die Exazerbationsrate: Ihr Einfluss
auf die systemische Inflammation ist jedoch unklar
(27, 28).
PDE4-Hemmer: Roflumilast ist der einzige bisher verfügbare PDE4-Hemmer, der zur Therapie der
COPD zugelassen ist. Damit wird eine deutliche Reduktion der Exazerbationsfrequenz erreicht (29). Relevante Nebenwirkungen sind unter anderem Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust. Da Roflumilast eine systemische Wirkungsweise hat, sind auch positive Effekte auf einige Komorbiditäten zu erwarten. So konnte gezeigt werden,
dass es bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II unter Therapie mit Roflumilast zu einer signifikanten
Senkung des HbA1c-Wertes kam (30). Weitere Studien am Tiermodell konnten zeigen, dass eine Hemmung der Phosphodiesterase 4 möglicherweise auch
positive Einflüsse auf Komorbiditäten wie Osteoporose und Muskelatrophie haben könnte (31).
Theophyllin: Das Methylxanthin Theophyllin
wurde jahrzehntelang zur Therapie obstruktiver
Atemwegserkrankungen eingesetzt. Sein Wirkmechanismus ist komplex, neben einer unspezifischen Hemmung der Phosphodiesterasen und einem Antagonismus des Adenosinrezeptors wird auch eine zentrale
Atemstimulation diskutiert. Es wirkt bronchospasmolytisch und antiinflammatorisch. Es konnte gezeigt
werden, dass Theophyllin eine neutrophile Inflammation der Lunge reduzieren kann (32); die schmale therapeutische Breite und viele relevante Nebenwirkungen haben Theophyllin jedoch zu einem COPD-Therapeutikum der 2. bis 3. Wahl degradiert. Ob Theophyllin auf die Komorbiditäten der COPD einen positiven Einfluss hat, ist bis jetzt nicht bekannt.
Lungenvolumenreduktion: Bei Patienten mit inhomogenem Lungenemphysem führt die Überblähung der emphysematösen Lungenanteile zur Kompression der weniger überblähten Lungenareale. Die
Entfernung dieser überblähten Anteile kann zur verbesserten Ventilation der weniger überblähten Anteile und zur Ökonomisierung der Atemarbeit führen.
Cooper et al. (33) konnten zeigen, dass ausgewählte
Patienten von dieser Therapie profitieren können.
Neben einem chirurgischen Eingriff stehen mittlerweile auch interventionelle Verfahren (wie die endoskopische Implantation von Ventilen oder Coils, die
Verwendung von polymerisierendem Schaum oder
Thermoablationsverfahren) zur Verfügung.
Allerdings ist festzuhalten, dass sich nur wenige
COPD-Patienten für eine Lungenvolumenreduktion
qualifizieren, egal ob chirurgisch oder interventionell; weiterhin bestehen eine Reihe von relevanten
Komplikationen. Es konnte allerdings auch gezeigt
werden, dass Patienten nach dem Eingriff nicht nur
respiratorisch profitieren, sondern auch bezüglich
6
BMI, metabolischer Situation (34), Osteoporoserate,
Belastbarkeit, Lebensqualität und Langzeitüberlebensrate (35).
Therapien der Komorbiditäten
mit Einfluss auf die COPD
Statine: HMG-CoA-Reduktase werden zur Therapie
zahlreicher Erkrankungen wie Dyslipoproteinämien
und Erkrankungen des arteriosklerotischen Formenkreises (KHK, pAVK) verwendet. Zusätzlich konnte
gezeigt werden, dass Statine noch zahlreiche weitere
antioxidative, antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen haben (36). Im Tierexperiment fand sich, dass Statine die Entwicklung eines
zigarettenrauchinduzierten Emphysems reduzieren
(37). Daher liegt die Vermutung nahe, dass Statine
auch einen positiven Effekt auf die COPD und deren
Komorbiditäten haben könnten. Nachdem eine Reihe
von Beobachtungsstudien den Verdacht nahelegten,
dass es unter einer Statintherapie bei COPD-Patienten zu einer Reduktion der Exazerbationsrate kommt
(38–41), konnte dies in einer großen randomisierten,
prospektiv angelegten und placebokontrollierten Studie (STATCOPE) nicht bestätigt werden (42).
Möglicherweise haben Statine positive Effekte auf
COPD-Komorbiditäten wie Diabetes, Osteoporose
und das Bronchialkarzinom (43). Da Statine jedoch
auch relevante Nebenwirkungen insbesondere auf
die Skelettmuskulatur haben, muss bei der gegenwärtigen Datenlage von einem unkritischen Einsatz von
Statinen bei COPD-Patienten abgeraten werden.
Betablocker: Sowohl nichtselektive als auch selektive Betablocker stellen bei der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen (art. Hypertonie, KHK,
Herzinsuffizienz) eine unverzichtbare Therapieoption dar. Bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale sind sie jedoch
kontraindiziert, da sie einen Bronchospasmus auslösen können.
Lange Zeit war umstritten, ob Betablocker bei
COPD-Patienten mit kardialen Komorbiditäten eingesetzt werden können oder nicht. Auch war nicht
klar, welche Rolle die Selektivität der Betablocker
spielt. Bisher gibt es keinen Hinweis, dass eine Therapie mit Betablockern für COPD-Patienten schädlich sein könnte; eine aktuelle Studie konnte sogar
zeigen, dass COPD-Patienten, die aufgrund einer
Herzinsuffizienz mit einem Betablocker therapiert
wurden, klar von dieser Therapie profitierten, und
zwar unabhängig von der Selektivität des verwendeten Betablockers (44).
ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Antagonisten:
ACE-Hemmer beziehungsweise Angiotensin-II-Antagonisten sind wichtige Therapeutika bei der Therapie von art. Hypertonie, KHK und Herzinsuffizienz,
weiterhin werden sie bei Patienten mit diabetischer
Nephropathie eingesetzt. Bei COPD-Patienten gibt
es Hinweise, dass ACE-Hemmer beziehungsweise
Angiotensin-II-Antagonisten die Exazerbationsrate
und die Mortalität verringern (38). Dies könnte daPerspektiven | Deutsches Ärzteblatt | 27. Februar 2015
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rauf zurückzuführen sein, dass dem Angiotensin II
proinflammatorische Effekte zugeschrieben werden
und eine Hemmung dieses Enzyms sich demzufolge
auch positiv auf die COPD auswirken kann (45). Um
eine generelle Empfehlung zur Therapie von COPDPatienten mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-IIAntagonisten auszusprechen, ist die Datenlage aktuell noch zu gering, hierzu werden noch weitere Studien benötigt.
Thrombozytenaggregationshemmer: Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure
(ASS) oder Clopidogrel beziehungsweise Prasugrel
werden bei einer Reihe von arteriosklerotisch bedingten Komorbiditäten wie KHK oder pAVK eingesetzt, insbesondere nach Stentimplantationen. In den
letzten Jahren konnten zahlreiche Studien einige positive Effekte von ASS auf die Häufigkeit verschiedener Krebserkrankungen (46) zeigen.
Daher wäre es naheliegend, die Effekte von ASS
auf die COPD zu untersuchen, insbesondere da ASS
als Hemmer der Cyclooxygenease-1 auch eine gewisse antiinflammatorische Wirkung hat. Interessanterweise ist die Datenlage hierzu spärlich. Eine Studie von Harrison et al. (47) konnte zeigen, dass eine
Thrombozytose im Rahmen einer COPD-Exazerbation sowohl mit einer erhöhten intrahospitalen als auch
einer erhöhten Einjahresmortalität einhergeht. Bei
den Patienten, die mit Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel behandelt wurden, konnte eine signifikante
Reduktion der Einjahresmortalität, nicht aber der
TABELLE
Relevante Komorbiditäten der COPD
8
Organsystem
Komorbidität
Herz-Kreislauf-System/
Gefäße
● Arterielle Hypertonie
● Linksherzinsuffizienz
● Arteriosklerose: koronare Herzkrankheit, Apoplex,
pAVK
● Pulmonale Hypertonie; Rechtsherzinsuffizenz
Zentrales Nervensystem
● Angststörung
● Depression
Muskuloskelettales
System
● Skelettmuskelatrophie
● Osteoporose
● Arthrose
Endokrines System/
Stoffwechsel
● Metabolisches Syndrom/Diabetes mellitus Typ II
● Übergewicht/Adipositas
● Gewichtsverlust/Kachexie
● Dyslipoproteinämie
Neoplasien
● Bronchialkarzinom
● Mammakarzinom
● Prostatakarzinom
Schlafbezogene
Atmungsstörungen
● Obstruktive Schlafapnoe
Renales/urogenitales
System
● Benigne Prostatahyperplasie
● Chronische Niereninsuffizienz
Gastrointestinales
System
● Gastroösophageale Refluxerkrankung
● Gastroduodenale Ulzera
Hämatologisches
System
● Polyglobulie
● Normochrome/normozytäre Anämie
Intrahospitalmortalität nachgewiesen werden. Allerdings muss gesagt werden, dass bei lediglich 157
der 1 343 Patienten, die an dieser Kohortenstudie
teilnahmen, eine relevante Thrombozytose nachweisbar war.
PPAR-Agonisten: Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR´s) sind eine Gruppe von intrazellulären Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren die Regulation einer Reihe von Genen steuern;
sie spielen eine relevante Rolle bei einigen Komorbiditäten der COPD, wie Kachexie und Muskelatrophie (48). Weiterhin sind sie an der Regulation von
systemischen Entzündungsvorgängen beteiligt. Medikamente, die als PPAR-Agonisten wirksam sind,
sind Fibrate und Thiazolindinone (zum Beispiel
Rosiglitazon).
Es existieren aktuell keine Studien, die die Wirkung von PPAR-Agonisten bei COPD-Patienten untersuchen; möglicherweise könnten diese Medikamente aber einmal in der Zukunft interessante Kandidaten für eine inhalative Therapie darstellen.
Zusammenfassung und Ausblick
● Komorbiditäten stellen bei COPD-Patienten relevante Faktoren dar, die wesentlich zur Einschränkung der Lebensqualität der Patienten und zur Prognose der Erkrankung beitragen und weiterhin auch zu
einer deutlichen Steigerung der Behandlungskosten
führen können.
● COPD-Patienten sollten regelmäßig und gründlich auf Komorbiditäten hin untersucht werden.
● Alle bekannten Komorbiditäten sollten leitliniengerecht therapiert werden.
● Die Zusammenhänge, die zur Entstehung von
Komorbiditäten führen, sind hochkomplex und nur
partiell verstanden.
● Die systemische Inflammation, die bei einem
Teil der COPD-Patienten nachgewiesen werden
kann, mag einen relevanten Beitrag zur Entstehung
beziehungsweise zum Progress von Komorbiditäten
leisten und bietet mögliche therapeutische Ansatzpunkte. Daher ist es sinnvoll, dass künftige Therapieformen an dieser Stelle ansetzen.
● Mögliche Ziele einer künftigen systemischen
antiinflammatorischen Therapie könnten eine Hemmung von NF-κΒ oder p38-MAPK sein. Beide Proteine spielen eine wesentliche Rolle bei systemischen
inflammatorischen Prozessen; mögliche Inhibitoren
befinden sich aktuell in der Entwicklung beziehungsweise klinischen Erprobung für eine Reihe von Er▄
krankungen (49–51).
Dr. med. Andreas Klemmer,
Prof. Dr. med. Claus Franz Vogelmeier
Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg, Mitglied des Deutschen
Zentrums für Lungenforschung (DZL)
Interessenkonflikt: Eine Erklärung zum Interessenkonflikt hat bis
Redaktionsschluss nicht vorgelegen.
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0915
Perspektiven | Deutsches Ärzteblatt | 27. Februar 2015
COPD
Nicht nur eine
Lungenerkrankung
Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) stellen
ein inhomogenes Kollektiv dar. Grundsätzlich kann die adäquate
Behandlung von Komorbiditäten den Verlauf und die Prognose der
Betroffenen positiv beeinflussen.
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