Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische

Aus der
Abteilung für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte,
Handchirurgie - Zentrum
im Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. H. U. Steinau
Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik,
Rezidivquoten und Überlebensraten an 140 Patienten
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr–Universität Bochum
vorgelegt von
Melanie Vanessa Schwaiberger
aus Berlin
2009
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: PD Dr. med. M. Lehnhardt
Korreferent: Prof. Dr. med. Andreas Dávid
Tag der Mündlichen Prüfung: 19. Januar 2010
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Abstract
Schwaiberger
Melanie Vanessa
Pleomorphe Sarkome der Extremitäten. Epidemiologie, chirurgische Taktik, Rezidivquoten und
Überlebensraten an 140 Patienten
Problem: Pleomorphe Sarkome/NOS (not otherwise specified) zählen zu der Gruppe der am häufigsten
auftretenden Weichteilsarkome im Erwachsenenalter. In der vorliegenden Studie werden Überlebenszeit und
Rezidivraten in Korrelation zu der chirurgischen Therapie bei Patienten mit pleomorphen Sarkomen der
Extremitäten
in
Abhängigkeit
des
Präsentationsstatus
(erstmalig
aufgetretenes
Sarkom
versus
Rezidivpräsentation) analysiert.
Methode: Von 1996 bis 2004 wurden 140 pleomorphe Sarkome der Extremitäten in der Klinik für Plastische
Chirurgie der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil operativ versorgt. Die Gesamtüberlebensund Lokalrezidivrate wurde mit der Kaplan-Meier-Analyse berechnet. Alle Tumoren wurden retrospektiv in
einem medianen Nachuntersuchungszeitraum von 52 Monaten untersucht. Dabei wurden die folgenden
prognostischen Faktoren der Erkrankung berücksichtigt: Primärtumor oder Rezidivtumor, histologisches
Grading, adjuvante Chemotherapie, Grösse (T1 – 2), adjuvante Radiotherapie, Resektionsstatus.
Ergebnis: Bei 123 Patienten konnte eine R0–Resektion erzielt werden. Eine Majoramputation war bei 7
Patienten notwendig. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag für die Gesamtzahl der Patienten bei 72%. Es zeigte sich
ein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der Primärtumoren (84%, p<0,05) und der der
Rezidivtumoren (62%, p<0,05). Die Lokalrezidivrate betrug 26% (n=36). In 11 Fällen (18%) handelte es sich
dabei um in der eigenen Klinik behandelte Primärtumoren, 25 Patienten (32%) waren bereits auswärtig operiert
und stellten sich mit mindestens dem 1. Rezidiv vor.
Diskussion: Das Auftreten eines Primärtumors bzw. Rezidivtumors, ein in sano resezierter Tumor, die Grösse
und das histologische Grading haben einen signifikanten Einfluss auf die 5-Jahres-Überlebensrate und die
Lokalrezidivrate. Die Prognose für Patienten mit einem NOS–Sarkom wird vor allem durch das primäre
chirurgische Vorgehen bestimmt. Die Behandlung sollte deshalb in einem dafür spezialisierten Zentrum
erfolgen.
3
Für David und meine Eltern
4
1. EINLEITUNG ...............................................................................................................................6 1.2. FRAGESTELLUNG ..................................................................................................................................... 9 2. PATIENTEN UND METHODIK ............................................................................................ 10 2.1. DATENERHEBUNG .................................................................................................................................10 2.2. STATISTISCHE AUSWERTUNG ..............................................................................................................12 3. ERGEBNISSE ............................................................................................................................ 14 3.1. PATIENTENVERTEILUNG.......................................................................................................................14 3.2. TUMORBEZOGENE ERGEBNISSE: LOKALISATION, HISTOLOGISCHE KLASSIFIZIERUNG, TUMORGRÖSSE UND TUMORGRADING............................................................................................................15 3.3. ERGEBNISSE DER OPERATIVEN THERAPIE .........................................................................................15 3.4. NACHUNTERSUCHUNG: REZIDIV – UND ÜBERLEBENSRATE ............................................................16 4. DISKUSSION ............................................................................................................................ 22 4.1. WEICHTEILSARKOME ............................................................................................................................22 4.1.1. Epidemiologie ...................................................................................................................................22 4.1.2. Ätiologie...............................................................................................................................................22 4.1.3. Klassifikation der Weichteilsarkome......................................................................................23 4.1.4. Klinische Charakteristika der Weichteilsarkome..............................................................27 4.1.5. Diagnostik der Weichteilsarkome............................................................................................28 4.1.6. Diagnosesicherung..........................................................................................................................30 4.1.7. Therapie der Weichteilsarkome................................................................................................31 4.1.8. Nachsorge ...........................................................................................................................................34 4.1.9. Prognose..............................................................................................................................................35 4.2. EIGENE ERGEBNISSE .............................................................................................................................37 4.2.1. Charakteristika der pleomorphen Sarkome ........................................................................37 4.2.2. Resektionsstatus ..............................................................................................................................38 4.2.3. Gesamtüberleben.............................................................................................................................39 4.2.4. Rezidivraten.......................................................................................................................................41 4.2.5. Primärpräsentation versus Rezidivvorstellungen ............................................................42 5. ZUSAMMENFASSUNG............................................................................................................ 47 6. LITERATURANGABEN .......................................................................................................... 48 7. DANKSAGUNGEN ................................................................................................................... 67 8. LEBENSLAUF ........................................................................................................................... 68 5
1. Einleitung
Weichteilsarkome sind selten auftretende Arten von Neoplasien (Hsu et al., 2004). Sie weisen
eine Inzidenz von 2 - 4 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner auf und machen somit nur
1% aller malignen Tumore aus. Innerhalb der Gruppe der zum Tode führenden
Tumorerkrankungen stellen die Weichteilsarkome einen Anteil von 2% dar (Schlag et al.,
1997; Sampson et al., 1960; Sternberg et al., 1952).
Maligne Weichgewebstumore bilden eine deutlich heterogene Gruppe von Tumoren, von
denen über 50 verschiedene histologische Entitäten mit biologisch unterschiedlichem
Verhalten beschrieben sind (Enzinger et al., 2001).
Die histopathologische Klassifikation der einzelnen Subtypen ist weiterhin in Diskussion; sie
ist bislang uneinheitlich und Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Es wurden wiederholt
neue Subtypen definiert, schon lang bekannte umbenannt oder neue Einteilungen
vorgenommen (Fletcher et al., 2006; Nielsen et al., 2002). Auch die pleomorphen Sarkome,
erstmals 1964 als Maligne Fibröse Histiozytome (MFH) von Stout und O´Brian beschrieben,
sind von diesen Änderungen betroffen. Die gegenwärtig geltende Klassifikation betrachtet
grob die ehemaligen MFH vom pleomorphen-storiformen Typ nun als undifferenzierte
pleomorphe Sarkome und die vormals myxoiden MFH als Myxofibrosarkome.
Auf die Problematik der adäquaten Klassifizierung soll später näher eingegangen werden.
Die vorliegende Arbeit orientiert sich an dieser Klassifikation, die 2002 von der
Weltgesundheitsorganisation (WHO) neu definiert wurde und in der die undifferenzierten
pleomorphen Sarkome/NOS synonym für MFH gelten (Dei Tos, 2006; Fletcher et al., 2002).
Das pleomorphe Sarkom ist neben dem Liposarkom der am häufigsten auftretende Subtyp bei
den Weichgewebssarkomen im Erwachsenenalter (Dei Tos, 2006; Weiss et al., 1998; Mentzel
et al., 1995).
Es tritt im späteren Lebensalter mit einem Häufigkeitsgipfel in der 5. und 6. Lebensdekade
auf, wobei das männliche Geschlecht etwas häufiger betroffen ist als das weibliche (m : w =
1,2 : 1) (Goldberg et al., 2007).
6
Für pleomorphe Sarkome wie für alle Weichgewebssarkome gibt es keinen klassischen
prädisponierenden Faktor, der das Entstehen dieser Tumoren begünstigt. Allerdings wird ein
gehäuftes Auftreten in Zusammenhang mit einer vorangegangenen Bestrahlung, bei
Knocheninfarkten,
malignen
Erkrankungen
des
hämatopoetischen
Systems,
Kortisoneinnahme und beim Morbus Paget beobachtet (Fletcher et al., 2002; Schuh et al.,
2002).
Ebenfalls könnte eine chronische Reizung, zum Beispiel nach einer Implantation
prothetischen Materials, ein Auftreten begünstigen (Schuh et al., 2002).
Maligne Weichgewebssarkome leiten sich von pluripotenten mesenchymalen Zellen ab, die
einerseits
die
Fähigkeit
zur
Kollagenfaserproduktion,
andererseits
histiozytäre
Makrophageneigenschaften besitzen (Remberger et al., 1985).
Offensichtlich aufgrund des großen Weichteilmantels ist die untere Extremität, besonders der
Oberschenkel, im Vergleich zur oberen Extremität deutlich häufiger betroffen (Goldberg et
al., 2007). Im Rumpfbereich treten maligne Weichgewebssarkome vor allem retroperitoneal
auf. Ihr biologisches Verhalten ist hier aber stark abweichend. Die vorliegende Arbeit
beschäftigt sich ausschliesslich mit Extremitätentumoren, da die Klinik für Plastische
Chirurgie
und
Schwerbrandverletzte,
Handchirurgiezentrum
an
den
Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil an der Ruhr-Universität-Bochum das
operative Referenzzentrum für Gliedmassentumoren darstellt.
Zu den Erstsymptomen zählt bei Weichgewebssarkomen der Extremitäten meist nur eine
tastbare Resistenz oder schmerzhafte Schwellung, die durch die Verdrängung des
umliegenden Gewebes bedingt ist.
Das zunächst lokal destruierende Wachstum ist typisch für pleomorphe Sarkome. Da diese
Tumoren häufig im expandierbaren Weichteilgewebe lokalisiert sind und dadurch erst spät
Symptome zeigen, werden sie meist erst spät diagnostiziert (Steinau et al., 2001; Geer et al.,
1992).
7
Bei klinischem Verdacht auf Malignität erfolgt zur ersten Orientierung eine sonographische
Untersuchung, die erste Hinweise über die Tumorausdehnung und -struktur gibt.
Die Magnetresonanztomographie mit Kontrastmittelgabe stellt das wichtigste nichtinvasive
Diagnostikum im Extremitätenbereich dar (Niemeyer et al., 2003). Sie gibt Aufschluss über
Ausbreitung und Morphologie des lokalen Herdes.
Die Diagnosesicherung erfolgt in aller Regel durch eine Inzisionsbiopsie. Nur durch diese
kann ausreichend viel Gewebe für die histopathologische Untersuchung gewonnen werden
(Müller et al., 2008; Katenkamp, 2000). Da vor allem eine hämatogene Metastasierung in die
Lunge
erfolgt,
ist
Rhabdomyosarkome,
als
Staginguntersuchung
Angiosarkome,
ein
epitheloide
Thorax-CT
Sarkome
angezeigt.
und
Lediglich
Klarzellsarkome
metastasieren über lokoregionäre Lymphbahnen (Dürr et al., 2004; Fong et al., 1993).
Weichteilsarkome sind seltene Tumore, ihre Diagnosestellung ist schwierig, in bis zu 50% der
Fälle besteht bei Diagnosestellung eine Fernmetastasierung (Lewis and Brennan, 1996).
Die chirurgische Therapie steht bei der Behandlung der Weichteilsarkome im Vordergrund.
Ziel ist die vollständige Tumorresektion weit im gesunden Gewebe mit empfohlenen
Sicherheitsabständen von 2 cm zur Tiefe und 5 cm zur Seite. Keine neoadjuvante oder
postoperative Therapiemöglichkeit scheint in ihrer Effektivität an die chirurgische Therapie
heranzureichen (Fleming et al., 1999; Schlag et al., 1997; Bell et al., 1989; Karakaousis et al.,
1985; Cantin et al., 1968).
Dabei ist aber erwiesen, dass eine postoperative Strahlentherapie bei hochgradig malignen
Weichteilsarkomen zu einer Reduktion der Lokalrezidivraten führt. Auch eine adjuvante
postoperative Chemotherapie führt zu einer Reduktion sowohl von Lokalrezidiven als auch
des Auftretens von Fernmetastasen. Allerdings kommt es zu keinem signifikanten Vorteil in
Bezug auf die Gesamtüberlebensrate (Fletcher et al., 2002; Windhager et al., 2001; Junginger
et al., 2001; Steinau et al., 2001; Sarkoma Meta-Analysis Collaboration, 1997).
8
Einfluss auf die Prognose haben laut Literaturangaben neben der R0-Resektion eine geringe
Tumorgrösse, keine lymphogene oder hämatogene Metastasierung, das histologische Grading
des Primärtumors und subkutane Tumoren im Gegensatz zu subfaszialen (Zornig et al., 1992).
1.2.
Fragestellung
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, alle Patienten mit der Diagnose pleomorphes Sarkom/NOS
im Bereich der Extremitäten aus dem Weichgewebstumorregister Bochum von den Jahren
1996 bis 2004 retrospektiv auszuwerten. Dabei wird unter Berücksichtigung des
Präsentationsstatus der Patienten mit einem pleomorphen Sarkom (Primärtumor versus
Rezidivtumor) die Wertigkeit des chirurgisch-therapeutischen Eingriffs untersucht.
Als Variablen werden unter anderem Tumorlokalisation, -größe, Differenzierungsgrad und
Ergebnisse der operativen Therapie erfasst. Überlebens- und Rezidivrate sind in diesem
Zusammenhang als therapeutisches Ergebnis in die Analyse als Endpunkt-Variablen mit
einzubeziehen.
9
2. Patienten und Methodik
2.1.
Datenerhebung
191 Patienten mit der Diagnose eines pleomorphen Sarkoms wurden während der Jahre 1996
bis einschließlich 2004 im Weichgewebstumorregister in Bochum erfasst.
In diesem Tumorregister wurden bis zum 1.1.2005 insgesamt 1201 Patientenfälle erfasst,
wovon der Anteil der pleomorphen Sarkome mit 191 Fällen 15,9 % ausmacht (Abb. 2.1).
Abb. 2.1: Gesamtzahl der im Tumorregister Bochum erfassten Weichteilsarkome (n=1201) (Stand: 1.1.2005)
Für die vorliegende Studie wurden 13 Patienten, die Metastasen aufwiesen, ausgeschlossen.
In 38 Fällen handelte es sich um Tumoren im Bereich des Rumpfes.
Demzufolge wurden die Krankenakten von 140 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom der
Extremitäten ausgewertet.
Das Tumorregister wird in Kooperation zwischen dem Institut für Pathologie und der Klinik
für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum an den
Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil-Ruhr-Universität Bochum geführt.
10
Retrospektiv wurden die Daten der Patienten aus den dazugehörigen Akten und dem
Weichgewebstumorregister Bochum über einen durchschnittlichen Beobachtungszeitraum
von 52 Monaten (6-84 Monate) erfasst (Tab. 2.1).
Tab. 2.1: Erfasste Parameter
Parameter
Beschreibung
Alter
Alter des Patienten bei Diagnosestellung
Geschlecht
männlich, weiblich
Lokalisation
obere / untere Extremität
TNM-Klassifikation
Primärtumorgröße, Metastasenbildung,
Resektionsstatus, Lymphknotenbefall,
Differenzierungsgrad
Präsentation
Erstdiagnose: Ort, Zeitpunkt
Rezidive nach Erstoperation im auswärtigen
KH und Rezidive nach Erstoperation im
Bergmannsheil
Strahlentherapie
bereits durchgeführte Strahlentherapie (Gray),
neoadjuvant/adjuvant
Chemotherapie
bereits durchgeführte Chemotherapie,
neoadjuvant/adjuvant
Operative Therapiemaßnahmen
im auswärtigen Krankenhaus nach
Diagnosestellung durchgeführte Operationen,
im Bergmannsheil nach Diagnosestellung
durchgeführte Operationen,
OP-Verfahren (Resektion/Amputation)
Überlebenszeitraum
Überlebenszeitraum zwischen Zeitpunkt der
Diagnosestellung und Todeszeitpunkt bzw.
Zeitpunkt der Nachuntersuchung
Rezidivstatus
Rezidiventstehung nach Therapie des
Primärtumors
11
Die pleomorphen Sarkome wurden nach der TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung von
UICC / AJCC (UICC = Union Internationale Contre Le Cancer und AJCC = American Joint
Committee On Cancer) klassifiziert.
Tab. 2.2: Resektionsstadien bei Weichgewebssarkomen
R0
Entfernung weit im Gesunden
R1
Marginale Resektion (mikroskopisch involvierte Tumorränder)
R2
Intraläsionale Resektion (makroskopisch involvierte Tumorränder)
2.2.
Statistische Auswertung
Die erhobenen Daten wurden mittels des Statistikprogramms SPSS für Windows ausgewertet,
Version 15.1., SPSS Inc. Chicago, USA. Die Überlebensrate wurde nach der Kaplan-MeierFunktion und dem Logrank-Test berechnet. Die Gruppenvergleiche erfolgen mittels des
Mann-Whitney-U-Tests. Die Kaplan-Meier-Funktion berücksichtigt beim Errechnen der
Überlebenszeiten vorhandene Angaben, die bei Überlebensstudien unvollständig sein können.
Dabei werden die Zeitpunkte ermittelt, welche das kritische Endereignis genau beschreiben,
und mit den Zeitpunkten kombiniert, bei denen nur eine geschätzte Annäherung an den
Zeitpunkt gegeben ist. Die Überlebenswahrscheinlichkeit entspricht in diesem Test somit
einer maximalen Annäherung, welche durch zensierte und nichtzensierte Daten ermittelt wird.
Ein weiterer Test zur Schätzung der Überlebenszeit ist der Logrank-Test, welcher die Anzahl
der Endereignisse, unter Annahme der Nullhypothese, in zwei durch Stichproben gebildeten
Gruppen vergleicht. Der Mann-Whitney-U-Test ist ein nicht-parametrischer Test, der zwei
unabhängige Stichproben gegenüberstellt und dann den Medianwert als Vergleichsparameter
nutzt. Dabei kombiniert der Test die Daten aus beiden Gruppen und rangt diese. Diese
Rangwerte werden dann weiter getrennt und summiert. Die Nullhypothese ist null, d.h. dass
die Mediane beider Gruppen identisch sind. Ein p-Wert < 0.05 wurde als signifikant definiert.
12
Die statistische Analyse erfolgte in enger Kooperation mit der Abteilung für Medizinische
Informatik, Biometrie und Epidemiologie (Univ. Prof. Dr. H.J. Trampisch) der RuhrUniversität Bochum.
13
3. Ergebnisse
3.1.
Patientenverteilung
Das Durchschnittsalter der 140 Patienten betrug bei Diagnosestellung 61,2 Jahre. Bei
Vorstellung mit einem Rezidivtumor wurde das Alter bei Primärtumormanifestation
berücksichtigt. Der Altersgipfel lag in der 6. – 7. Lebensdekade. Die Streuungsbreite (Range)
betrug 18 - 90 Jahre.
Abb. 3.1: Diagnosealter von 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom/NOS
Von den 140 Patienten betrug der weibliche Anteil 49% (n = 68) und der männliche Anteil
51% (n = 72).
62 Patienten (44%) stellten sich bei Aufnahme mit einem Primärtumor und 78 Patienten
(56%) mit einem Rezidivtumor vor.
14
Zum Zeitpunkt der Aufnahme konnten bei 13 Patienten Fernmetastasen diagnostiziert werden,
die ausschliesslich in der Lunge lokalisiert waren. Diese Patienten waren von der
vorliegenden Nachuntersuchung ausgeschlossen.
22 Patienten (16%) erhielten eine neoadjuvante Strahlentherapie und 17 (12%) Patienten eine
neoadjuvante Chemotherapie.
16 Patienten unterzogen sich einer neoadjuvanten isolierten Extremitätenperfusion. Jedoch
wird diese Art der Therapie in den Kliniken Bergmannsheil erst seit 2005 in Kooperation mit
der Klinik für Herz- und Thoraxchirurgie durchgeführt.
Postoperativ wurden 130 (93%) Patienten adjuvant mittels einer Radiatio behandelt.
Eine adjuvante Chemotherapie erhielten 17 (12%) Patienten.
3.2.
Tumorbezogene Ergebnisse: Lokalisation, histologische
Klassifizierung, Tumorgrösse und Tumorgrading
Von den 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom waren die unteren Extremitäten am
häufigsten betroffen. Hier ließen sich 103 Tumore (74%) nachweisen. An den oberen
Extremitäten befanden sich 37 pleomorphe Sarkome (26%). 31 Patienten (22%) zeigten einen
T1-Tumor und 109 (78%) einen T2-Tumor. In Bezug auf die Tumortiefe entwickelten 29
(21%) Patienten einen oberflächlich lokalisierten Tumor und 111 (79%) Patienten einen tief
sitzenden.
Bei 92 Patienten (66%) zeigte sich ein G3-Tumor, gefolgt von einem G2-Tumor der bei 48
Patienten (34%) nachzuweisen war.
3.3.
Ergebnisse der operativen Therapie
Von den 140 Patienten konnte bei 123 (88%) eine R0-Resektion vorgenommen werden. Bei
11 Patienten (8%) wurde eine R1-Resektion und bei 6 Patienten (4%) eine R2-Resektion
15
durchgeführt. Eine Majoramputation war bei 7 Patienten (5%) notwendig. Allen Patienten
wurde eine adjuvante Bestrahlung empfohlen, falls nicht schon zu einem früheren Zeitpunkt
eine Radiatio durchgeführt worden war. Eine Chemotherapie wurde nur in ausgewählten
Fällen, nämlich beim Vorliegen eines R1- oder R2-Status, unter Studienbedingungen
und/oder unter palliativen Gesichtspunkten in den zuweisenden Tumorzentren durchgeführt.
3.4.
36
Nachuntersuchung: Rezidiv – und Überlebensrate
(26%)
der
insgesamt
140
Patienten
entwickelten
ein
Lokalrezidiv
im
Nachuntersuchungszeitraum von median 52 Monaten (Abb. 3.2). Bei 11 (18%) dieser 36
Patienten handelte es sich um einen in der hiesigen Klinik operierten Primärtumor, 25 (32%)
Patienten entwickelten ein Rezidiv, nachdem auswärtig bereits ein Primär- oder Rezidivtumor
entfernt wurde. Diese 25 Patienten stellten sich dann mit mindestens dem erstem Lokalrezidiv
in der Klinik vor.
104 (74%) Patienten zeigten nach 5 Jahren kein Lokalrezidiv. 51 der Patienten (82%), die
einen Primärtumor aufwiesen und im Krankenhaus Bergmannsheil operiert worden waren,
zeigten nach 5 Jahren keine Rezidive. In der Gruppe der auswärtig voroperierten Patienten,
die sich in der Klinik mit einem Rezidivtumor vorstellten, wiesen 53 Patienten (68%) nach
fünf Jahren keine Rezidive auf, was einen statistisch signifikanten Unterschied darstellt
(p<0,05) (Abb. 3.3).
Wird die Tumorgrösse betrachtet, so fällt auf, dass von den 31 Patienten, die einen T1-Tumor
aufwiesen, bei 3 Patienten (10%) ein Lokalrezidiv auftrat. Von den 109 Patienten mit T2Tumor erkrankten 33 Patienten (30%) an einem Lokalrezidiv.
Bei der Analyse des Resektionsstatus lässt sich erkennen, dass von den 123 Patienten mit
vorgenommener R0-Resektion 20 Patienten (16%) ein Lokalrezidiv entwickelten. 10
Patienten (91%) der Patienten mit R1-Resektion und 6 (100%) der Patienten mit R2Resektion erlitten ein Lokalrezidiv (Tab. 3.1).
16
Tab. 3.1: Rezidive nach chirurgischer Behandlung bei 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom (n=36)
Variable
Patientenanzahl
T1
3 (10%)
T2
33 (30%)
R0
20 (16%)
R1
10 (91%)
R2
6 (100%)
Von den 140 Patienten verstarben im Nachuntersuchungszeitraum insgesamt 39 (28%).
Die 5-Jahresüberlebensrate (overall survival) für alle Patienten lag damit bei 72% (Abb. 3.4).
Signifikante Unterschiede ergaben sich für die Gruppe der Primär- und Rezidivtumore in
Bezug auf die Überlebenszeiten. 10 Patienten (16%) von insgesamt 62, die sich mit einem
Primärtumor vorstellten, verstarben innerhalb von 5 Jahren an ihrem Tumorleiden. Von den
78 Patienten mit einem Rezidiv verstarben 29 Patienten (38%) (Abb. 3.5).
Von den 48 Patienten, die einen G2-Tumor aufwiesen, waren 26% nach 5 Jahren verstorben,
bei den 92 Patienten mit einem G3-Tumor 39%.
Ebenso lässt sich eine eindeutige statistische Signifikanz der Tumorgrösse und der
Resektionsränder in Bezug auf die Überlebenszeit darstellen. 21% der 31 Patienten mit einem
Tumor <5 cm verstarben. In der Gruppe der Patienten mit einem Tumor >5 cm verstarben
39%.
Von den 123 Patienten mit mikroskopisch freien Absetzungsrändern (R0-Resektion)
verstarben 21%, von den 11 Patienten mit einem R1-Tumor 77% und bei einer R2-Resektion
verstarben alle 6 Patienten (100%) innerhalb von 5 Jahren (Tab. 3.2).
17
Tab. 3.2: Gesamtüberlebensraten von 140 Patienten mit pleomorphem Sarkom
Patientenanzahl
5-Jahres ÜL
p-Wert
62
78
84%
62%
0.0001
Histologisches Grading
G2
48
G3
92
74%
61%
0.0001
Adjuvante Chemotherapie
ja
17
nein
127
68%
71%
0.63
Adjuvante Strahlentherapie
ja
130
nein
10
76%
71%
0.41
Tumorgrösse
T1
T2
31
109
79%
61%
0.0001
Tumortiefe
oberflächlich
tief
29
111
81%
64%
0.12
Resektionsstatus
R0
R1
R2
123
11
6
79%
23%
0
0.0001
Hintergrund
primär
rezidiv
18
Abb. 3.2: Lokalrezidivfreie Zeit des gesamten Patientenkollektivs (n=140)
Abb. 3.3: Lokalrezidivfreie Zeit der operierten Patienten mit Primär- (n=62) und auswärtig voroperiertem
Rezidivtumor (n=78)(p<0,05)
19
Abb. 3.4: Gesamtüberleben der 140 Patienten mit NOS-Sarkom (n=140)
Abb. 3.5: Gesamtüberleben der operierten Patienten mit Primär- (n=62) und auswärtig voroperiertem
Rezidivtumor (n=78) (p<0,05)
20
Tab. 3.3: Charakteristik des Gesamtkollektivs
[Variable ]
gesamt [n] [%]
primär [n] [%]
rezidiv [n] [%]
Geschlecht
männlich
weiblich
72
68
32
30
40
38
51%
49%
52%
48%
51%
49%
Alter
Mittelwert
Range
61.2
18-90
57.3
18-81
65.1
32-90
Lokalisation
obere Extremität
untere Extremität
37
103
26%
74%
20
42
32%
68%
17
61
22%
78%
Tumortiefe
oberflächlich
tief
29
111
21%
79%
17
45
27%
73%
12
66
15%
85%
Tumorgrösse
< 5cm (T1)
> 5cm (T2)
31
109
22%
78%
11
51
18%
82%
20
58
26%
74%
Histologisches Grading
G2
G3
48
92
34%
66%
17
45
27%
73%
31
47
40%
60%
Präsentation
primär
rezidiv
62
78
44%
56%
Resektionsstatus
R0
R1
R2
123
11
6
88%
8%
4%
57
3
2
92%
5%
3%
66
8
4
85%
10%
5%
Extremität erhalten
133
95%
59
95%
74
95%
Major-Amputation
7
5%
3
5%
4
5%
Neoadjuvante Therapie
Bestrahlung
Chemotherapie
ILP
22
17
16
16%
12%
15
10
24%
16%
7
7
9%
9%
Adjuvante Therapie
Bestrahlung
Chemotherapie
130
17
93%
12%
59
7
95%
11%
71
10
91%
13%
Rezidiv nach OP
36
26%
11
18%
25
32%
21
4. Diskussion
4.1.
Weichteilsarkome
4.1.1. Epidemiologie
Maligne Weichgewebstumore sind insgesamt selten auftretende maligne Neoplasien. Die
Inzidenz wird in der Literatur mit ca. 2/100000 Einwohner angegeben. Diese Krebsart
begründet ca. 2% aller tumorbedingten Todesursachen in den entwickelten Ländern (Hoos et
al., 2000; Sampson et al., 1960; Sternberg, 1952). 2007 wurden in den USA 9220
Neuerkrankungen diagnostiziert sowie 3560 Todesfälle in Folge eines Weichteilsarkoms
registriert (Jemal et al., 2007). Das pleomorphe Sarkom/NOS ist neben den Liposarkomen der
am häufigsten diagnostizierte Subtyp im Erwachsenenalter (Peiper et al., 2004; Gibbs et al.,
2001; Fagundes et al., 1992; Bertoni et al., 1985). Die Altersverteilung zeigt eine Häufung in
den höheren Lebensdekaden. Das Auftreten eines malignen Weichteiltumors ist prinzipiell
jedoch in jedem Lebensalter möglich. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt ca.
1,2:1, wahrscheinlich aufgrund der höheren Weichteilmasse bei Männern (Goldberg, 2007).
4.1.2. Ätiologie
Da im Kindesalter ein erster Häufigkeitsgipfel auftritt, ist eine genetische Prädisposition
anzunehmen. In Einzelfällen liegt ein klarer Vererbungsmodus vor, wie bei der
Neurofibromatose 1 oder dem Retinoblastom. Ansonsten treten Weichgewebssarkome
gehäuft bei hereditären Erkrankungen wie der tuberösen Sklerose, intestinaler Polyposis und
dem Gardner-Syndrom auf (Fletcher et al., 2002). Zu weiteren prädisponierenden Faktoren
zählt der M. Paget, Knocheninfarkte, maligne Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,
Kortisoneinnahme, sowie orthopädische Implantate (Schuh et al., 2002). Als ätiologische
Faktoren werden vor allem die Strahlentherapie und die Exposition gegenüber bestimmten
Chemikalien angesehen. Eine Häufung von Sarkomen nach chronischer Exposition mit
22
Polyvinylchlorid, Phenoxy-Herbiziden, Chlorophenolen und vor allem Dioxin ist öfter
beschrieben worden (Wells et al., 2006; Smith et al., 1984; Trojani et al., 1984).
Eindeutige kumulierende Risikofaktoren wie der Nikotinabusus beim Bronchialkarzinom sind
für Weichgewebssarkome nicht bekannt (Niemeyer et al., 2003).
4.1.3. Klassifikation der Weichteilsarkome
In der WHO-Klassifikation werden insgesamt über 170 Weichgewebstumoren beschrieben,
wobei mehr als 60 Sarkomentitäten unterschieden werden (Issels et al., 2004). Die
histopathologische Typisierung erfolgt mittels phänotypischer Differenzierungsmerkmale des
jeweils
vorherrschenden
Zelltyps.
Eine
Häufigkeitsverteilung
der
wichtigsten
Weichteilsarkome ist in der folgenden Tabelle dargestellt (Tab. 4.1).
Tab. 4.1: Relative Häufigkeit einzelner Weichteilsarkomentitäten bei Erwachsenen (Dei Tos, 2006; Fletcher,
2006; Ostendorf et al., 1997)
Pleomorphes Sarkom/NOS
17%
Liposarkom
16%
Fibrosarkom
13%
Unklassifizierbare Sarkome
11%
Synovialsarkom
10%
Neurofibrosarkom
9%
Rhabdomyosarkom
9%
Leiomyosarkom
7%
Angiosarkom
2%
andere
6%
23
Zur Bestimmung des Malignitätsgrades bei Weichteilsarkomen existieren verschiedene
Grading-Systeme (van Unnik et al., 1993; Trojani et al., 1984; Costa et al., 1984; Myhre–
Jensen et al., 1983). Diese beziehen sich vor allem auf die Parameter Zellularität und
zellulären Pleomorphismus, Mitoserate und Nekrosegrad. Das überwiegend verwendete
Grading-System (Greene et al., 2002) beschreibt vier Stufen (Tab. 4.2).
Tab. 4.2: histologische Differenzierungsgrade der Weichteilsarkome
G1
gut differenziert
G2
mäßig differenziert
G3
schlecht differenziert
G4
undifferenziert
Im Gegensatz zu den bereits erwähnten Grading-Systemen berücksichtigt die UICC (Union
Internationale contre le cancer) zusätzlich zum Malignitätsgrad die Tumorgrösse und das
Auftreten von Lymphknoten- oder Fernmetastasen (Ostendorf 1997).
Tab. 4.3: TNM – Klassifikation von Weichteilsarkomen
Kurzgefasste TNM-Klassifikation (UICC/AJCC)
T0
kein Beweis für Primärtumor
T1
Tumordurchmesser < 5cm
T2
Tumordurchmesser > 5cm
N0
ohne regionäre Lymphknotenbeteiligung
N1
regionäre Lymphknotenmetastasen
M0
ohne Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
24
Tab. 4.4: Stadieneinteilung von Weichteilsarkomen
Stadieneinteilung (UICC/ AJCC)
Stadium IA
G1
T1
N0
M0
Stadium IB
G1
T2
N0
M0
Stadium IIA
G2
T1
N0
M0
Stadium IIB
G2
T2
N0
M0
Stadium IIIA
G3-4
T1
N0
M0
Stadium IIIB
G3-4
T2
N0
M0
Stadium VIA
jedes G
jedes T
N1
M0
Stadium VIB
jedes G
jedes T
jedes N
M1
Innerhalb der Gruppe der Malignen Fibrösen Histiozytome unterschied man früher
verschiedene Subentitäten, wie das storiforme-pleomorphe, das myxoide, das Riesenzell-, das
angiomatoide und das inflammatorische MFH (Al-Agha and Igbokwe, 2008). Als
Ursprungszellen des MFH wurden Histiozyten und Fibroblasten angenommen (Meister,
2005).
Allerdings
hat
sich
durch
die
Anwendung
von
Elektronenmikroskopen,
immunhistochemischer Methoden und molekularbiologischer Techniken gezeigt, dass diese
„facultative fibroblast“ Theorie keinen wissenschaftlichen Wert hat (Dei Tos, 2006).
1992 wurde von Fletcher aus Boston (einem der führenden Weichgewebspathologen) das
ursprüngliche Konzept des Malignen Fibrösen Histiozytoms radikal in Frage gestellt.
Für diese Studie wurden 159 Tumoren mit der Diagnose MFH nachuntersucht. Fletcher
bediente sich hier aktueller morphologischer, immunhistochemischer und ultrastruktureller
Untersuchungsmethoden. Durch diese Reevaluation konnten 63% der Tumoren anderen
Sarkomen zugeordnet werden und 12,6% als Tumoren nicht-mesenchymalen Ursprungs. Von
den verbliebenen 42 Fällen (von denen in der Hälfte der Fälle nur sehr kleine Biopsien zur
Verfügung standen), kam nur eine kleine Gruppe (13% des Gesamtkollektivs) als MFH in
Frage. Doch auch in dieser Gruppe konnten keine reproduzierbaren Kriterien definiert
werden.
25
Durch diese Arbeit wurde eine lebhafte Diskussion über die Klassifizierung der MFH
angestossen. Fletcher bezeichnete diese Tumoren fortan als einen morphologischen
Sammelkorb, der eine Vielzahl von gering differenzierten malignen Neoplasien beinhaltet
(Fletcher 1992).
Daraus resultierte der Begriff des not-otherwise-specified sarcoma, des NOS-Sarkoms.
In der Folge zeigte sich, dass die existierenden Begriffe und Definitionen immer mehr
kontrovers diskutiert wurden (Dei Tos, 2006).
2002 wurden die verschiedenen Entitäten des MFH von der WHO neu überarbeitet und
eingeteilt. Die ehemals myxoiden MFH und ein Teil des storiformen-pleomorphen MFH
werden nun als Myxofibrosarkome bezeichnet. Diese weisen eine bessere Prognose auf als die
anderen Subtypen des MFH.
Das Riesenzell-MFH wird als undifferenziertes pleomorphes Sarkom mit Riesenzellen
bezeichnet. Viele vermeintliche Riesenzell-MFH konnten als riesenzellreiche Osteosarkome,
Leiomyosarkome und anaplastische Karzinome reklassifiziert werden.
Das inflammatorische MFH wird nun als undifferenziertes Sarkom mit prominenter
Entzündung benannt. In dieser Gruppe konnten undifferenzierte Liposarkome und
anaplastische Karzinome identifiziert werden.
Für beide Subtypen gilt, dass eine Diagnosestellung nur möglich ist, wenn keine
Differenzierung möglich war (Al-Agha and Igbokwe, 2008).
Das angiomatöse MFH gehört nicht länger in die Gruppe der MFH und wird nun als
angiomatoides fibröses Histiozytom bezeichnet. Es gilt als Tumor unklarer Differenzierung,
der eher junge Patienten betrifft und kaum metastasiert (Dei Tos, 2006).
Das ehemals storiforme-pleomorphe MFH (durch pleomorphe Zellen imponierend) wird nun
als undifferenziertes, hochmalignes pleomorphes Sarkom (pleomorphic sarcoma not
otherwised specified / NOS) definiert und bleibt ebenso wie ein Teil der seltenen „anderen
MFH-Formen“ der sogenannten fibrohistiozytären Gruppe zugeordnet (Al-Agha and
Igbokwe, 2008; Amann, 2008).
Das undifferenzierte pleomorphe Sarkom wird in der aktuellen WHO-Klassifikation als
Synonym für MFH betrachtet (Dei Tos, 2006) (Abb. 4.1).
26
Abb. 4.1: Entwicklung der „MFH-Entität“
4.1.4. Klinische Charakteristika der Weichteilsarkome
An der unteren Extremität treten Weichteilsarkome am häufigsten auf, gefolgt von Rumpf,
oberer Extremität, Retroperitoneum und dem Kopf- bzw. Halsbereich (Rechl et al., 2006;
Damron et al., 2003; Nielsen et al., 2002). Das Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New
York City, betrachtete die Lokalisationen von 2044 Tumoren, wobei 53% an den
Extremitäten lokalisiert waren, überwiegend an der unteren (38%). 14% der Tumore verteilten
sich auf den Retroperitonealraum, 13% lagen viszeral, 9% betrafen den Körperstamm und
weitere 11% verteilten sich aufs Mediastinum und die Kopf-Hals-Region (Becker et al.,
2002).
27
Pleomorphe Sarkome können sowohl epi- als auch subfaszial wachsen. In der überwiegenden
Zahl der Fälle tritt das Wachstum tief im Weichgewebe auf. Diese subfaszial lokalisierten
Tumore sind zum Zeitpunkt der Diagnosesicherung grösser, da sie erst spät bemerkt werden
(Peiper et al., 2004). Die Patienten klagen meist über eine tastbare Resistenz oder über eine
schmerzhafte Schwellung (Wittekind et al., 2002; Frassica et al., 2000; De Schepper et al.,
2000), wobei diese vor allem durch Druck auf Nerven oder Knochen entsteht, was auch die
erst späte Diagnosestellung erklärt (Wells et al., 2006; Cormier and Pollock, 2004; Damron et
al., 2003). Eine weitere Verzögerung der Diagnose verursachen die meist gutartigen
Verdachtsdiagnosen
wie
posttraumatische
Schwellungen,
Hämatome,
rheumatische
Schwellung, Muskelverhärtung, Lipom oder Fibrom (Becker et al., 2002).
Die Metastasierung der Weichteilsarkome erfolgt meist hämatogen, wobei in über 70% der
Fälle die Lunge den primären Metastasierungsort darstellt (Billingsley et al., 1999; Vezeridis
et al., 1983). Bei abdominellen und retroperitonealen Primärtumoren finden sich häufiger
auch Lebermetastasen (van Dalen et al., 2001; Lewis et al., 1998). Skelett-, Weichgewebs-,
Hirnmetastasen, sowie Lymphknotenmetastasen treten äußerst selten auf (Mendenhall et al.,
2005).
Eine Ausnahme bilden hier die Rhabdomyosarkome, Angiosarkome, epitheloide Sarkome und
Klarzellsarkome, bei denen vermehrt mit lymphogenen Metastasen gerechnet werden muss
(Dürr et al., 2004; Fong et al., 1993).
4.1.5. Diagnostik der Weichteilsarkome
Der erste Schritt zur Diagnosestellung beinhaltet neben der Anamneseerhebung und
körperlichen Untersuchung die sonographische Beurteilung des Weichteiltumors bezüglich
seiner Grösse, Begrenzung zur Umgebung sowie die Tumorbinnenstruktur (zystische oder
solide Areale), wobei sie für eine exakte Bestimmung der Tumorausdehnung nicht ausreicht
(Rechl et al., 2006; Jügelt et al., 1983).
Zusätzlich sollte ein konventionelles Röntgenbild in 2 Ebenen angefertigt werden. Es
differenziert Weichteil- von Knochentumoren und gibt Aufschluss über eine eventuell
vorliegende pulmonale Metastasierung (Baur et al., 2004; Tonak, 1984).
28
Das Verfahren der Wahl ist die MRT-Untersuchung. Diese sollte aufgrund der besseren
diagnostischen Aussagekraft dem CT klar vorgezogen werden. Kein anderes Verfahren gibt
aufgrund des Weichteilkontrastes in der Abgrenzung zu Gefässen und Nerven sowie zu den
anatomisch angrenzenden Strukturen so exakte diagnostische Möglichkeiten (Baur et al.,
2003; Demas et al., 1988). Grundlage der MR-Diagnostik sind T1- und T2-gewichtete
Aufnahmen unter Einsatz von intravenösem Kontrastmittel (Knapp et al., 2005). Im MRT
zeigen sich Weichteilsarkome in der T2-gewichteten Sequenz sehr signalintensiv, meist mit
einer inhomogenen Darstellung der Tumorkonfiguration. Als sarkomtypisch werden ein hoher
Anteil an fibroblastenähnlichen Spindelzellen und eine starke Septierung interpretiert. Der
radiologische Verdacht auf ein Weichteilsarkom kann sich aufgrund einer in T1-Gewichtung
muskelisointensen und in T2-Gewichtung signalreichen Abbildung ergeben (Heslin and
Smith, 1999; Hanna and Fletcher, 1995; Kransdorf et al., 1989; Demas et al., 1988).
Durch die hohe Sensitivität der Kernspintomographie können bereits präoperativ Aussagen
über
das
notwendige
Resektionsausmaß
und
somit
auch
über
die
geeigneten
Resektionsmöglichkeiten getroffen werden (Goldmann et al., 1992).
Ergänzend kann eine CT zur Beurteilung der Knochendestruktion sowie eine Angiographie
zur Einschätzung der Vaskularisation durchgeführt werden.
Da sowohl Knochenmetastasen als auch Lymphknotenmetastasen eine Rarität bei
Weichteilsarkomen darstellen, bleiben Knochenszintigraphie und Lymphographie bestimmten
Fragestellungen vorbehalten (Mendenhall et al., 2005; Clarkson and Ferguson, 2004; Cormier
et al. 2004; Fahn and Issels, 2004).
In der letzten Zeit gewinnt die
18
Fluorodeoxyglucose-Positronenemissions-Tomographie
(18FDG-PET) zunehmende Bedeutung. Sie scheint nützlich zu sein, um Prognose, Grading
und die Wirksamkeit einer eventuellen Chemotherapie einzuschätzen (Schuetze, 2006, Folpe
et al., 2000). In jüngerer Literatur wird ferner klar, dass
Ansprechbarkeit
auf
eine
neoadjuvante
18
Chemotherapie
fortgeschrittenen Stadiums zu evaluieren (Schuetze et al., 2005).
29
FDG-PET geeignet ist, die
bei
Weichteilsarkomen
4.1.6. Diagnosesicherung
Um die Diagnose zu sichern, sollte als wichtigste Massnahme eine Biopsie durchgeführt
werden.
Es stehen die Feinnadel-, die Stanz-, die Exzisions- und die Inzisionsbiopsie zur Verfügung.
Wegen der einfacheren Durchführung und der minimalen Belastung des Patienten werden die
Feinnadel- und die Stanzbiopsie immer attraktiver (Katenkamp, 2000). Allerdings ist bei der
Feinnadelbiopsie nur eine zytologische Untersuchung eines Gewebeausstriches möglich
(Rechl and Issels, 2004). Ebenso reduziert sich sowohl bei der Feinnadelbiopsie als auch bei
der Stanzbiopsie die diagnostische Sicherheit, ein Grading ist nicht möglich und es ist kein
zusätzliches Material für weitere zytogenetische oder molekularbiologische Untersuchungen
vorhanden (Junginger et al., 2001; Katenkamp, 2000; Niemeyer et al., 2003).
Deshalb sollte als Standard zur Diagnosesicherung die Inzisionsbiopsie gewählt werden
(Müller et al., 2008; Dt. Ges. f. Orthopädie und orthopäd. Chirurgie, 2002).
Bei der Inzisionsbiopsie kann eine grössere Gewebemenge gewonnen werden, was den
Vorteil der sicheren Diagnosestellung bietet. Sie wird bei Tumoren, die grösser als 3 cm sind,
angewendet (Müller et al., 2008, Katenkamp, 2000) und sollte besonders bei Tumoren > 5 cm
der Standard zur Diagnosesicherung sein (Hauser et al., 2007; Lehnhardt et al., 2004). Bei der
Schnittführung ist zu beachten, dass die bei Malignomnachweis erforderlich werdende
Umschneidung der Inzisionsstelle eingehalten werden kann (Steinau et al., 2001; Weiss,
1998). Weiter sollte die Redondrainage inzisionsnah ausgeleitet werden, um diese dann bei
der definitiven Operation mit zu entfernen (Junginger et al., 2001). Der Zugangsweg zum
Tumor sollte so kurz wie nur möglich gehalten werden ohne Eröffnung eines weiteren
Kompartiments, um so wenig gesundes Gewebe wie nur möglich mit Tumorzellen zu
kontaminieren und so die rekonstruktiven Massnahmen nicht zu beeinflussen. Es ist erwiesen,
dass kein erhöhtes Risiko durch die Inzisionsbiopsie in bezug auf die Tumorerkrankung
besteht, sofern diese korrekt durchgeführt wird (Steinau et al., 2001).
Im Extremitätenbereich muss jede subfasziale Biopsie sowohl mit einer Drainage als auch
einer Immobilisierungsschiene versorgt werden, da ein postoperatives Hämatom das
Muskelkompartiment kontaminiert und durch eine Tumorzellverschleppung die Prognose
negativ beeinflusst wird (Damron et al., 2003; Steinau et al., 2001).
30
Bei oberflächlichen Tumoren, die einen Durchmesser von 3 cm nicht überschreiten, wird eine
Exzisionsbiopsie durchgeführt, bei der der Tumor vollständig mit Sicherheitsabstand
inklusive der oberflächlichen Muskelfaszie entfernt wird (Junginger et al., 2001; Lin et al.,
2002; Steinau et al., 2001; Steinau et al., 1998, 1993).
Ziel der prätherapeutischen mikroskopischen Diagnostik ist die Feststellung der Dignität
sowie des Tumortyps nach der WHO-Klassifikation (Junginger et al., 2001).
4.1.7. Therapie der Weichteilsarkome
Die wichtigste Maßnahme im multidisziplinären Behandlungskonzept der Weichteilsarkome
stellt die onkologische adäquate Resektion weit im Gesunden (R0-Resektion) dar.
Keine anderen neoadjuvanten oder postoperativen Therapiemöglichkeiten erzielen ein
vergleichbar gutes Ergebnis (Müller et al., 2008; Oliveira and Fletcher 2004; Katenkamp,
2000; Enzinger and Weiss, 2001).
Nach Vorliegen der Histologie und nach Festlegung des Procederes innerhalb eines
interdisziplinären Tumorboards erfolgt die operative Planung.
Das
operative
Vorgehen
beginnt
mit
einer
fischmaulartigen
Umschneidung
der
vorbestehenden Inzisionsstelle sowie der Drainagenkanäle. Nachdem eine subkutane seitliche
Präparation stattgefunden hat, wird die oberflächliche Faszie eröffnet und der Tumor en bloc,
d.h unter Belassung eines gesunden allseitigen Muskelmantels herauspräpariert (Steinau et al.,
1990). Als Sicherheitsabstand sind 4-5 cm zur Seite und 2 cm zur Tiefe allgemeingültig
anerkannt; Reihenuntersuchungen hierzu existieren nicht (Tunn et al., 2004; Cormier and
Ballo, 2004; Weitz et al., 2003; Enzinger and Weiss, 2001).
Bei Infiltration von wichtigen arteriellen Gefässen oder ihrer Ummauerung wird ein
Gefäßersatz mittels autologen Veneninterponats notwendig (Steinau et al., 1993, 1990).
Muskel-, Hautäste und fasziale Blutgefässe sollten intakt bleiben, um so eine bessere
31
Perfusion der Wundränder zu leisten oder etwaige Muskellappen zu versorgen (Dürr et al.,
2004).
Wenn Nervenstämme durch eine Tumornähe mitbetroffen sind, gelingt es jedoch meist durch
mikrochirurgische Entfernung der Hüllgewebe, einige wichtige zur Funktion beitragende
Fasern zu erhalten. Eine Lymphadenektomie sollte nur bei klinischem Befall oder bei
bestimmten Sarkomtypen, die häufig lymphogen metastasieren (epitheloidzellige Sarkome,
Rhabdomyosarkome, Synovialsarkome, Klarzellsarkome), durchgeführt werden (Dürr et al.,
2004; Junginger et al., 2001; Tonak et al., 1984).
Bei vorliegendem Knochenbefall erfolgt eine Dekortication oder Teilresektion (Steinau et al.,
2001).
Liegt der Tumorbefall an Händen und Füßen vor, gilt das Ziel, die Exzision weit im Gesunden
durchzuführen nur bedingt, da sonst in den meisten Fällen die Ablatio durchgeführt werden
müsste (Pradhan et al., 2008; Müller et al., 2008; Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001). Alle
zur Verfügung stehenden plastisch rekonstruktiven Maßnahmen (Strahlamputation,
modifizierte Amputationen, Verwendung von speziell präparierten osteomyokutanen Lappen
zur Stumpfverlängerung oder mikrochirurgischen Kombinationslappen) sollten ausgeschöpft
werden, um eine R0-Resektion sowie den Erhalt von Basisfunktionen zu erzielen (Wells et
al., 2006; Steinau et al., 2001). Als minimaler Sicherheitsabstand wird hier 1 cm präferiert
(Müller et al., 2008).
Eine Amputation sollte nur dann durchgeführt werden, wenn mit anderen chirurgischen
Verfahren keine R0-Situation erreicht werden kann oder multimodale Therapien unter
Einbeziehung der Strahlentherapie kein gutes funktionelles Ergebnis erzielen können (Lin et
al., 2002; Brien et al., 1995). Als Amputationsindikation gilt die transmetatarsale oder
transmetacarpale Tumorinfiltration, das Durchwachsen der Membranae interosseae, die
locoregionäre Aussaat und der exulzeriert wachsende Riesentumor mit zirkulärem Befall als
Grenzbefund. Um jedoch die iatrogen bedingten Folgen der Amputation zu minimieren,
sollten alle rekonstruktiven Techniken zur Stumpfverbesserung und -verlängerung angewandt
werden (Ghert et al., 2005; Steinau et al., 2001).
In proximalen Extremitätenabschnitten ist der Weichgewebemantel meist ausreichend, um
einen spannungsfreien, primären Wundverschluss zu erzielen. Hingegen kann bei Tumoren,
die distal von Ellenbogen- oder Kniegelenk auftreten, nur selten ein primärer Wundverschluss
erfolgen (Müller et al., 2008; Steinau et al., 2001). Haut-, Muskel- und Faszienlappen sowie
32
axiale Lappen oder mikrochirurgische Transplantate können zur Defektdeckung eingesetzt
werden. Besonders in Bezug auf eine anstehende adjuvante Radiatio sollte eine suffiziente
Weichgewebsdeckung und der Erhalt oberflächlicher Lymphkollektoren und Venensysteme
angestrebt werden (Lin et al., 2002; Steinau et al., 2001).
Besteht
eine
Gelenkinfiltration,
so
kann
durch
eine
Hemiresektion
oder
eine
Resektionsarthroplastik eine R0-Resektion erzielt werden (Steinau et al., 2001).
Bei multimorbiden Patienten mit exulzerierenden Tumoren, die eine Ablatio trotz nicht zu
erzielender R0-Resektion ablehnen, sollte die Resektion mit Extremitätenerhalt angestrebt
werden. Angesichts der schlechteren Überlebensprognose sind weniger radikale Operationen
vorzuziehen (Steinau et al., 1998).
Generell ist es sehr wichtig, dass sowohl das Biopsie- als auch das Operationspräparat von
einem erfahrenen Weichteilpathologen aufgearbeitet wird. So konnte gezeigt werden, dass es
in bis zu 25% der Fälle zu Fehldiagnosen mit therapeutischer Konsequenz kommt (Arbiser et
al., 2001). Wegen der Seltenheit und der vielen verschiedenen Subentitäten der
Weichteilsarkome ist die Behandlung in Schwerpunktzentren anzuraten. Auf diese
Problematik soll zu einem späteren Zeitpunkt nochmals näher eingegangen werden.
Die Strahlentherapie nimmt im multimodalen Therapiekonzept einen wesentlichen
Stellenwert ein (Wells et al., 2006; O´Sullivan et al., 2003). Studien zeigen, dass eine
postoperative
adjuvante
Strahlentherapie
bei
R0-resezierten
hochgradig
malignen
Weichteilsarkomen (G3 und G4 nach UICC) zu einer Reduktion der Lokalrezidivrate führt.
Jedoch ist nach weiter Exzision von niedrigmalignen Weichteilsarkomen (G1 und G2 nach
UICC) der Wert einer adjuvanten postoperativen Strahlentherapie nicht gesichert (Yang et al.,
1998; Pisters et al., 1996). Pisters et al. stellten fest, dass bei R0-resezierten T1-Tumoren auf
eine adjuvante Strahlentherapie verzichtet werden kann, ohne die Lokalrezidiv- und
Überlebensrate negativ zu beeinflussen (Pisters et al., 2007). Zu einer ähnlichen
Schlussfolgerung kam ebenfalls die Gruppe um Khanfir. Bei Patienten, bei denen die
Sicherheitsabstände unter 1 cm liegen, senkt die adjuvante Strahlentherapie die
Lokalrezidivrate, während bei Patienten mit Sicherheitsabständen über 1 cm und adjuvanter
Strahlentherapie keine signifikante Senkung der Lokalrezidivrate erreicht wird (Khanfir et al.,
2003).
33
Jedoch führt die Strahlentherapie durch verbesserte lokale Kontrollraten und die damit
verbundene Reduktion der Rezidive und Fernmetastasierung auch zu einem verbesserten
Gesamtüberleben (Lewis et al., 1997).
Die Wirksamkeit einer Chemotherapie ist nicht gesichert und wird kontrovers diskutiert
(Lucas et al., 2008; Goldberg 2007; Pronzato et al., 1998; Seeber et al., 1977).
Weichteilsarkome sind wenig chemosensibel. Dennoch hat eine Metaanalyse (Sarcoma
Metaanalysis Collaboration, 1997) eine signifikante Risikoreduktion bei adjuvant
chemotherapeutisch
behandelten
Patienten
hinsichtlich
der
Wahrscheinlichkeit
von
Lokalrezidiven und dem Auftreten von Fernmetastasen, nicht aber einen Vorteil hinsichtlich
der Gesamtüberlebensrate gezeigt (Sarcoma Metaanalysis Collaboration, 1997).
Die isolierte, hypertherme Extremitätenperfusion bietet die Möglichkeit, lokal sehr hohe
Zytostatikakonzentrationen anwenden zu können. Auch bei Weichteilsarkomen konnten hier
Erfolg versprechende Ansprechraten im Rahmen von Studien erzielt werden (Hwang et al.,
2003; Noorda et al., 2003).
4.1.8. Nachsorge
Die Nachsorge dient der frühzeitigen Erkennung eines lokalen Tumorrezidivs oder von
Fernmetastasen, damit gegebenenfalls unverzüglich eine Therapie eingeleitet werden kann
(Dellbrück, 1994). Sie sollte bei Weichgewebssarkomen eine körperliche Untersuchung mit
sorgfältiger Befunderhebung, eine Röntgenthoraxuntersuchung sowie eine Sonographie der
Primärtumorregion, der Lymphabflussregionen und der Leber umfassen. Von besonderer
Bedeutung ist die lokale MRT-Untersuchung, die ebenfalls bei jeder Nachsorge erfolgen
sollte. Das erste Follow-up wird drei Monate nach der vollständigen chirurgischen
Behandlung empfohlen.
Als Nachkontrollintervalle werden in den ersten 2 Jahren zwei- bis dreimonatige Abstände,
im 3. bis 5. Jahr alle 4 bis 6 Monate und ab dem 6. Jahr alle 6 bis 12 Monate empfohlen
34
(Damron et al., 2003; Lewis et al., 1999; Raney et al., 1988; Enzinger and Weiss, 1988;
Dahlin et al., 1986).
Die Literaturangaben hierzu sind jedoch uneinheitlich und variieren insbesondere hinsichtlich
hoch- und niedrig maligner Tumorvarianten. Eine aktuelle Arbeit empfiehlt aufgrund der
Gefahr von Langzeitrezidiven eine Nachuntersuchung mindestens alle 5 Jahre bis zum
Lebensende (Tzeng et al., 2007).
Ein wichtiger Aspekt der postoperativen Betreuung ist ferner die Rehabilitation des Patienten.
Sie soll den Umgang mit der Behinderung erleichtern und umfasst Schritte zur beruflichen,
psychischen und sozialen Rehabilitation. Zusätzlich kann eine intensive physiotherapeutische,
ergotherapeutische oder orthopädische Therapie notwendig werden, besonders wenn eine
Amputation erforderlich war. Als wichtigstes Ziel dieser Massnahmen wird das Agieren des
Patienten im gleichen Umfeld, sowohl familiär als auch beruflich, wie vor der Operation
gesehen. Die Einschränkung der Mobilität scheint von sekundärer Wichtigkeit zu sein
(Schreiber et al., 2006).
4.1.9. Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate aller Patienten mit einem Weichteilsarkom variiert laut
Literaturangaben zwischen 50 und 100% (Pisters et al., 2002; Yang et al., 1998; Peiper et al.,
1998; Cakir et al., 1995; Dinges and Budach, 1994; Suit, 1992). Die Resektion weit im
Gesunden ist der wichtigste Prognosefaktor bezüglich des Gesamtüberlebens und zur
Verhütung von Lokalrezidiven (Lehnhardt et al., 2004; Steinau et al., 2001).
Unterschiede in der Überlebensrate zeigten sich auch bei Patienten, die nur operiert, und
Patienten, die operiert und bestrahlt wurden. Während Patienten in der operierten Gruppe im
Stadium I eine 5-Jahres-Überlebensrate von 75-79% zeigten, überlebten Patienten, die
zusätzlich bestrahlt wurden, zu nahezu 100%. Im Stadium III bzw. IV zeigt sich eine 5Jahres-Überlebensrate von 10% gegenüber 51% (Suit, 1992; Lawrence et al., 1983; Russell et
al., 1977).
Zu den ungünstigen prognostischen Faktoren bei Weichgewebssarkomen zählen ferner ein
niedriger Differenzierungsgrad des Tumors, seine zunehmende Grösse, ein höheres Stadium
des Tumorleidens (Belal et al., 2002; Tanabe et al., 1994; Herbert et al., 1993; Mandrat et al.,
35
1989; Bertoni et al., 1985), eine tiefe Lokalisation, Auftreten am Körperstamm oder in der
Kopf-Nacken-Region und ein hohes Alter des Patienten (Coindre et al., 2001; Levine, 1999;
Le Doussal et al., 1996; Coindre et al., 1996; Gaynor et al., 1992).
Bei den pleomorphen Sarkomen ist die Exzision im Gesunden ebenfalls der wichtigste
prognostische Faktor bezüglich des Gesamtüberlebens und der Lokalrezidivrate (Peiper et al.,
2004; Belal et al., 2002; Gibbs et al., 2001; Evans, 1993; Fagundes et al., 1992; Stotter et al.,
1990; Markede et al., 1982). Belal et al. konnten diesen Zusammenhang ebenso feststellen. In
ihrer Studie betrug das 5-Jahre rezidivfreie Intervall bei R0-Resektion 35%, während es bei
nicht freien Absetzungsrändern bei 24% lag (Belal et al., 2002).
Bertoni et al. konnten zeigen, dass bei pleomorphen Sarkomen der Extremitäten nicht freie
Resektionsränder, das Auftreten von Rezidiven innerhalb eines Jahres, sowie ein
Tumordurchmesser grösser als 5 cm zu den prognostisch negativen Faktoren gehören. Die 5Jahres Überlebensrate lag bei 36%. Weiterhin zeigten sie, dass die Tumorlokalisation distal
zum Knie oder Ellenbogen die Prognose negativ beeinflusst, was auch Kearny et al. bestätigt
haben (Bertoni et al., 1985; Kearny et al., 1980).
Obwohl eine wirkliche Prävention nicht möglich ist, sollte dem Patienten empfohlen werden,
unnötige Strahlenexposition und chemische Noxen (Asbest, Dioxin) zu meiden (Dt. Ges.
Orthopädie, 2002).
36
4.2.
Eigene Ergebnisse
4.2.1. Charakteristika der pleomorphen Sarkome
Entsprechend den Literaturangaben international renommierter Sarkomzentren wie dem
Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York stellen auch im eigenen Krankengut
die pleomorphen Sarkome neben den Liposarkomen die größte Untergruppe der
Weichteilsarkome dar (Lehnhardt et al., 2008; Brennan et al., 2004; Zagars et al., 2003).
Pleomorphe Sarkome können in jedem Lebensalter auftreten, wobei sie gehäuft die höheren
Lebensdekaden betreffen (Peiper et al., 2004; Matsumoto et al., 2003). Dies zeigt sich auch in
der vorliegenden Studie, in der das Durchschnittsalter bei 61,2 Jahren liegt.
Eine signifikante geschlechtsabhängige Häufigkeitsverteilung lässt sich bei den untersuchten
Patienten nicht erkennen (w : 49% / m : 51% ), was im Gegensatz zu der Arbeit von Goldberg
steht, der ein häufigeres Auftreten beim männlichen Geschlecht feststellte (Goldberg, 2007).
Peiper et al. beschreiben eine Verteilung auf die untere und obere Extremität von 55% zu
18%.
Dies entspricht den Ergebnissen der vorliegenden Studie, in der die untere Extremität mit
74% betroffen ist.
Belal et al. konnten ebenfalls zeigen, dass die untere Extremität häufiger betroffen ist. In
dieser Arbeit wurde der Sachverhalt insofern präzisiert, als die Lokalisation proximal oder
distal zum Knie oder Ellenbogen herausgearbeitet wurde: die Patienten wiesen ein vermehrtes
Auftreten im proximalen Bereich auf (Belal et al., 2002).
Bei dem Patientenkollektiv der vorliegenden Untersuchung zeigte sich bei 78% der Patienten
eine Tumorgrösse von über 5 cm. Diese Grössenverteilung korreliert mit den Ergebnissen
anderer Studien (Belal et al., 2002; Le Doussal et al., 1996). Peiper et al. berichten von 97
Patienten, von denen 75% einen Tumor > 5 cm aufwiesen (Peiper et al., 2004). Der hohe
Anteil von T2-Tumoren könnte dadurch erklärt werden, dass die Erkrankung erst in einem
späten Stadium Symptome verursacht. Durch das langsame Wachstum treten Schmerzen erst
im Rahmen der Verdrängung oder Komprimierung umgebender Weichteilstrukturen auf. Sie
37
verursachen deshalb erst spät Symptome und werden daraufhin oft verspätet diagnostiziert
(Müller et al., 2008; Damron et al., 2003; Stefanovski et al., 2002; Steinau et al., 2001; Geer et
al., 1992).
Im Zuge des histopathologischen Gradings fanden sich in den Untersuchungen zu dieser
Arbeit zu 66% G3- Tumoren. Dieses Ergebnis ist erwartungsgemäß, da in anderen Studien
ähnliches berichtet wird. Peiper et al. beobachteten bei 97 Patienten mit pleomorphem
Sarkom einen Anteil der G3-diagnostizierten Sarkome von 66% (Peiper et al., 2004), Belal et
al. in ihrem Kollektiv von 92 Patienten von 48% (Belal et al., 2002). Ähnliches berichten auch
Hsu et al. und die Arbeitsgruppe von Matsumoto. Sie verwendeten in ihrem Gradingsystem
allerdings die Einteilung von high- und low-grade Tumoren. So werden die G2-Tumore zu
den low-grade- und G3 zu den high-grade-Tumoren gezählt, so dass bei Hsu et al. 64% der
Sarkome als high-grade-Tumoren beschrieben wurden; bei Matsumoto hatten 102 von 143
Patienten hochgradige Tumore (Hsu et al., 2004; Matsumoto et al., 2003).
4.2.2. Resektionsstatus
In der vorliegenden Studie konnte bei 88% der Patienten eine R0-Resektion erlangt werden.
Entsprechende Ergebnisse erzielten auch Peiper et al.. In ihrem Patientengut lag der Anteil der
R0-Resektionen bei 80% (Peiper et al., 2004). Weitz et al. belegen mit über 1700 Patienten
mit Weichteilsarkomen, die sie über einen Zeitraum von 20 Jahren beobachteten, eine R0Resektionsrate von 83% (Weitz et al., 2003).
Die Amputationsrate liegt im vorliegenden Patientenkollektiv bei 5%. Le Doussal und seine
Mitarbeiter erreichten sogar eine Rate von nur 2% (Le Doussal et al., 1996). Dieses Ergebnis
wird von Weitz et al. bestätigt, die von einer Amputationsrate von 7% bei Weichteilsarkomen
berichten (Weitz et al., 2003).
Die Daten belegen die Vorteile von großen Zentren, wo die Amputationsrate insgesamt
deutlich unter 10% gehalten werden kann.
38
4.2.3. Gesamtüberleben
Bei den in dieser Studie untersuchten Patienten lag die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für alle
Patienten bei 72%. Einen signifikanten Einfluss auf die Überlebensrate zeigen der
Resektionsstatus,
das
Grading
und
die
Tumorgrösse.
Ein
weiterer
auf
die
Gesamtüberlebensrate positiv einwirkender Faktor ist das Auftreten eines Primärtumors.
Diesen Feststellungen entspricht auch die Arbeit von Belal et al., in der von einer 5-JahresÜberlebensrate von 47% berichtet wird. Die um 25% schlechtere Überlebensrate könnte sich
durch die nur bei 65% der Patienten durchgeführte R0-Resektion erklären lassen, die im
eigenen Patientengut bei 88% liegt. Die Arbeit von Belal et al. schliesst ausserdem alle
anatomischen Lokalitäten mit ein, im Gegensatz zu unserer Untersuchung, die sich
ausschliesslich auf die Extremitäten beschränkt (Belal et al., 2002).
So stellten Shinjo et al. fest, dass Patienten, deren Tumoren im Bereich der Extremitäten
lokalisiert sind, eine bessere Überlebensrate aufwiesen gegenüber denjenigen, deren
Erkrankungen an Kopf, Stamm oder Hals auftraten (Shinjo et al., 1994) .
Eine mit den Ergebnissen dieser Untersuchung fast identische Überlebensrate zeigt die Arbeit
von Hsu et al. mit 74% auf. Sie untersuchten 76 Patienten mit pleomorphen Sarkomen. Das
Durchschnittsalter lag bei 52 Jahren. Eine leichte negative Selektion weist die Tumorgröße
auf. In unserem Patientenkollektiv zeigen lediglich 22% der Patienten einen T1-Tumor, in der
Studie von Hsu et al. sind es 54%. Mit einem Anteil von 36% ist die Anzahl der low-grade–
Tumore vergleichbar mit der des untersuchten Patientengutes. Dagegen erzielten Hsu et al.
nur bei 80% der Patienten eine R0-Resektion – 8% weniger als im vorliegenden
Patientenkollektiv. Diese Daten scheinen sich gegenseitig auszugleichen und können als
Erklärung der fast identischen Überlebensrate interpretiert werden.
Ebenso assoziierten Hsu et al. das Grading eines pleomorphen Sarkoms als einen
signifikanten Faktor, der auf die Überlebensrate einwirkt. Für die Richtigkeit dieser
Darstellung spricht die um 26% bessere Überlebensrate für gut differenzierte Tumore (Hsu et
al., 2004). Dies stimmt auch mit den Ergebnissen der Arbeitsgruppe um Pezzi überein, die das
Grading als wichtigen prognostischen Indikator ansehen. Nach fünf Jahren lebten noch 80%
der Patienten mit einem G2-Tumor, wohingegen Patienten mit einem G3-Tumor zu 40%
verstarben (Pezzi et al., 1992).
39
Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung unterstützen diese Beobachtungen. Bei
Auftreten eines G2-Tumors liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei 74%, im Gegensatz zu 61%
bei G3-Tumoren.
Auf die prognostische Aussagekraft der Differenzierung des Tumors bezüglich der
Lebenserwartung des Patienten weisen auch die Ergebnisse von Belal et al. hin, deren 5Jahres-Überlebensrate bei low-grade-Tumoren bei 58% liegt, aber bei high-grade-Tumoren
auf 31% sinkt (Belal et al., 2002).
Ebenso scheint die Größe einen ungünstigen Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate zu haben.
In der Studie von Belal et al. liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei einer Tumorgrösse unter 5
cm bei 80%, bei Tumoren zwischen 5 bis 10 cm bei 41%; bei einer Grösse von über 10 cm
sinkt sie auf 37%. Dies entspricht den Ergebnissen von Pezzi et al. Bei T1-Tumoren liegt sie
bei 82%, bei einer Grösse von 5 bis 10 cm bei 68% und ab einer Grösse von 10 cm bei 51%.
Ähnliches zeigen auch die eigenen Daten. Allerdings wird die Grösse in unserem Patientengut
in Tumore < 5 cm und > 5 cm differenziert. So ergibt sich für eine Tumormasse < 5 cm eine
Überlebensrate von 79% im Gegensatz zu 61% bei > 5cm.
Als einen weiteren statistisch signifikanten Parameter im vorliegenden Patientengut
ermittelten wir den in sano zu entfernenden Tumor. 79% der Patienten, bei denen eine R0Resektion möglich war, lebten noch nach 5 Jahren. Bei einer R1-Resektion reduzierte sich die
Überlebensrate auf 23% und bei einer R2-Resektion waren alle Patienten nach 5 Jahren
verstorben. Dieses Ergebnis wird von Belal et al. unterstützt. Sie berichten von einer 5-JahresÜberlebensrate von 79% bei einem vollständig entfernten Tumor. Bei positiven
Resektionsrändern lag sie nur noch bei 34%.
Der Einfluss von oberflächlich bzw. tief lokalisierten Tumoren wird hinsichtlich der 5-JahresÜberlebensrate kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Untersuchung ist die Tiefe des
Tumors kein prognostisch relevanter Parameter. Dieses Ergebnis widerspricht hingegen den
Daten von Kearney und Mitarbeitern. Sie beschreiben die Tumortiefe als einen der
wichtigsten Faktoren, der die Überlebensrate negativ zu beeinflussen scheint. In ihrer
Untersuchung von 167 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom lag die 4-JahresÜberlebensrate bei Patienten mit einem oberflächlich lokalisierten Tumor bei 65%, bei einem
tiefen Tumor bei lediglich 40% (Kearny et al., 1980).
40
4.2.4. Rezidivraten
In der vorliegenden Studie entwickelten 26% der Patienten nach 5 Jahren ein Lokalrezidiv.
Le Doussal et al. berichten, dass bei 31% der 216 untersuchten Patienten ein Lokalrezidiv
auftrat (Le Doussal et al., 1996). Ähnliche Ergebnisse erzielten auch Hsu et al.: 29% der
Patienten entwickelten ein Lokalrezidiv (Hsu et al., 2004). Diese positiven Ergebnisse können
durch die bei 80% der Patienten durchgeführte R0-Resektion erklärt werden. Sie stellt, wie
bereits dargelegt, einen der wichtigsten Prognosefaktoren in bezug auf die Lokalrezidivrate
dar.
Dieser Feststellung entspricht auch die Rate von Peiper et al.: von den 97 untersuchten
Patienten entwickelten 31% ein Lokalrezidiv. All diese Resultate decken sich weitgehend mit
den eigenen Ergebnissen. Es besteht jedoch eine leichte negative Selektion bezüglich des
Resektionsstatus (Peiper et al., 2004). Indes erfasst die Studie von Peiper et al. alle
anatomischen Lokalisationen, im Gegensatz zu unserer Arbeit, die sich ausschliesslich auf die
Extremitäten beschränkt.
Die Resultate von Shinjo et al. sind ähnlich. Sie fanden heraus, dass ein nicht vollständig
resezierter Tumor ein hohes Rezidivrisiko birgt (Shinjo et al., 2004). Ebenso assoziierten
Fagundes et al., dass bei 39% der Patienten, bei denen keine R0-Resektion erzielt werden
konnte, ein Lokalrezidiv auftrat, im Gegensatz zu den Patienten mit in sano reseziertem
Tumor. In dieser Gruppe erkrankten nur 9% an einem Lokalrezidiv (Fagundes et al., 1992).
Dies kann von den eigenen Ergebnissen bestätigt werden. Von den 123 Patienten, bei denen
eine R0-Resektion erzielt werden konnte, erkrankten lediglich 20 Patienten (16%) an einem
Lokalrezidiv. In der Gruppe der R2-resezierten Patienten entwickelten alle 6 Patienten
(100%) ein Lokalrezidiv.
Ein weiterer Faktor, der die Lokalrezidivrate negativ zu beeinflussen scheint, ist die
Lokalisation des Primärtumors. So berichten Belal et al. von einer höheren Lokalrezidivrate
bei Tumoren, die sich distal vom Knie oder Ellenbogen befinden, 38% bei distal gelegenen
gegenüber 24% bei proximaler Lokalisation (Belal et al., 2004). Die vorliegenden Ergebnisse
lassen sich dadurch begründen, dass bei distaler Lokalisation eine R0-Resektion ohne ein
verstümmelndes Operationsergebnis schwieriger zu erzielen ist als bei proximaler
Lokalisation.
41
Eine ungünstige Prognose in bezug auf die Lokalrezidivrate scheint auch die Grösse des
Tumors zu haben. In dieser Studie wiesen 10% der Patienten mit einem T1-Tumor ein
Lokalrezidiv auf. In der Gruppe der Patienten mit einem T2-Tumor zeigte sich bei 30% ein
Rezidiv. Diese Aussage steht zu den Ergebnissen anderer Studien im Gegensatz. Sowohl Le
Doussal et al. als auch Bertoni et al. stellen fest, dass die Grösse des Primärtumors keinen
signifikanten Einfluss auf die Entwicklung eines Lokalrezidivs habe (Le Doussal et al., 1996;
Bertoni et al., 1985).
Betrachtet man diese Ergebnisse, dann zeigt sich, dass die R0-Resektion entscheidend zur
Senkung der Lokalrezidivrate beiträgt. Sie ist der einzige Risikofaktor, der positiv
therapeutisch beeinflusst werden kann.
4.2.5. Primärpräsentation versus Rezidivvorstellungen
Der Rezidivtumor stellt an sich einen ungünstigen Prognosefaktor dar. Risikofaktoren für
seine Entstehung sind neben der nicht erzielten R0-Resektion, die von den meisten Autoren
als ausschlaggebend angesehen wird, unter anderem auch das Tumorgrading und die
Tumorgrösse (Belal et al., 2002; Pezzi et al., 1992). Ist ein Rezidivtumor erst aufgetreten,
dann beeinflusst er negativ die weiteren Rezidivraten und die Überlebensrate. Die um 14%
schlechtere Lokalrezidivrate der Patienten mit Rezidivpräsentation im vorliegenden Kollektiv
scheint dadurch erklärbar, dass ein Rezidivtumor per se schon eine schlechtere Prognose
aufweist als ein Primärtumor (Weitz et al., 2003; Belal et al., 2002). Ebenso ist die
ausschliessliche Bestrahlung oder Chemotherapie für eine effektive Behandlung des Tumors
nicht ausreichend, so dass meistens ein Revisionseingriff nötig wird (Rechl et al., 2006).
In der vorliegenden Studie scheint sich die Wahl des Krankenhauses prognostisch auf die
Überlebensrate auszuwirken.
Von den insgesamt 62 Patienten, die sich direkt in den BG-Kliniken Bergmannsheil operativ
behandeln liessen, überlebten 84%. In der Gruppe der in auswärtigen Krankenhäusern
voroperierten Patienten lag sie bei nur 62%. Leider existieren in der Literatur keine weiteren
42
Daten, die sich mit der 5-Jahres-Überlebensrate speziell bei pleomorphen Sarkomen in Bezug
auf primär im Schwerpunktzentrum operierte gegenüber ausserhalb operierten Patienten
befasst.
Jedoch wird in Studien bezüglich Weichteilsarkomen je nach Patientenselektion eine 5Jahres-Überlebensrate von 50 - 80% angegeben (Weitz et al., 2003; Enzinger et al., 2001;
Weiss et al., 1998; Geer et al., 1992). Daraus lässt sich folgern, dass sich die Gruppe der
Primärtumore an der oberen Grenze befindet, wohingegen die Gruppe der auswärtig
vorbehandelten Patienten an der unteren Grenze der Variationsbreite liegt.
Deshalb muss der chirurgischen Therapie mit dem Ziel der vollständigen Tumorentfernung
die höchste Bedeutung beigemessen werden.
In der vorliegenden Arbeit zeigt der Vergleich zwischen Lokalrezidivraten von primär
diagnostizierten pleomorphen Sarkomen und den Rezidivpräsentationen eine geringere
Rezidivrate bei Patienten, die initial im Krankenhaus Bergmannsheil operiert wurden,
verglichen mit Patienten, bei denen der Primärtumor in einem anderen Krankenhaus operativ
behandelt wurde. Die Lokalrezidivrate nach 5 Jahren beträgt für Primärtumore 18%, die für
Rezidivpräsentationen 32%.
Bei Liposarkomen scheint es sich ähnlich zu verhalten. Zagars et al. vergleichen in ihrer
Studie
Lokalrezidivraten
von
primär
diagnostizierten
Liposarkomen
mit
den
Rezidivpräsentationen. Sie konnten nach zehn Jahren eine Lokalrezidivrate für Primärtumore
von 9% und für Redizidivtumore von 34% beobachten (Zagars et al., 1996). Ähnliches
berichtet die Arbeitsgruppe um Lehnhardt (Lehnhardt et al., 2004). In dieser Studie beträgt
die Lokalrezidivrate für die Primärpräsentation 12,5%, für die Rezidivpräsentation 31%.
Diese Ergebnisse verdeutlichen die Wichtigkeit einer Behandlung in spezialisierten Zentren.
Die Arbeitsgruppe von Dudley beschäftigte sich mit dem Phänomen, dass Patienten, die in
einem Schwerpunktzentrum (high-volume-hospital, HVH) behandelt wurden, eine niedrigere
Mortalitätsrate aufwiesen als chirurgisch therapierte Patienten in einem allgemeinen,
peripheren Haus (low-volume-hospitals, LVH) .
In dieser amerikanischen Untersuchung wurden 58.306 Patienten in Hinblick auf die den
operativen Eingriff durchführende Klinik untersucht (high-volume-hospitals vs. low-volumehospitals). Es bestätigte sich, dass die Mortalität bei bestimmten chirurgischen Eingriffen an
43
einem HVH signifikant geringer war. Weiter konnte statistisch bewiesen werden, dass 602
Todesfälle durch eine gezielte Überweisung zu HVH zu vermeiden gewesen wären (Dudley et
al., 2000).
Dieser Sachverhalt wurde bereits in den 1980er Jahren dargestellt. Hughes et al. untersuchten,
ob die Grösse eines Krankenhauses und die damit verbundene Häufigkeit der Durchführung
spezieller
Operationen
von
ausgewählten
Krankheitsbildern
die
Prognose
positiv
beeinflussen. In einer Auswertung von 503.662 Patientendaten konnte ein signifikanter
Zusammenhang zwischen der Krankenhausgrösse sowie der Anzahl der durchgeführten
Operationen festgestellt werden. Je geringere Fallzahlen für einen chirurgischen Eingriff
existieren, desto schlechter war das postoperative Ergebnis (Hughes et al., 1987).
Gutierrez et al. untersuchten 4205 Patienten mit Weichteiltumoren, die in HVH und LVH
behandelt wurden. Es zeigte sich, dass Patienten, die sich in einem Schwerpunktzentrum
behandeln liessen, sowohl eine signifikant bessere Überlebensrate als auch ein verbessertes
funktionelles Outcome aufwiesen (Gutierrez et al., 2007).
Die verschiedenen Erklärungsansätze für den Mengen-Mortalitätszusammenhang sollen im
folgenden Abschnitt näher betrachtet werden.
Für bestimmte Erkrankungen sind Ärzte an Krankenhäusern, die viele Patienten versorgen,
besser geschult („Practice makes perfect“). Durch die häufige Durchführung spezieller
Eingriffe werden Ärzte besser trainiert und sind dann für solche Operationen optimaler
ausgebildet. Das senkt die Komplikationsrate, es wird schonender operiert und häufiger eine
Resektion in sano erzielt. Ebenso ermöglichen HVH eine stärkere Spezialisierung der Ärzte.
Ab einer bestimmten Anzahl von Eingriffen können sogar Subspezialitäten in einem
Krankenhaus eingerichtet und eingriffsspezifische Teams eingesetzt werden.
Durch die besseren Ergebnisse werden vermehrt Patienten überwiesen. In vielen Ländern sind
HVH mit akademischen Institutionen verbunden. Diese Einrichtungen erhalten zusätzliche
finanzielle Mittel, mit denen sie eine bessere medizinische Ausstattung finanzieren können.
Ebenso kann dadurch ein grösserer Personalschlüssel finanziert werden, dem mehr Zeit für
Lehre und Forschung zur Verfügung steht oder der sogar für spezielle Projekte freigestellt
wird. Forschung, Forschungsgelder und Lehre verursachen aus diesen Gründen eine dem
neuesten Wissensstand angepasste Behandlung.
44
Dennoch ergeben sich nicht nur Vorteile. Verlegungen in HVH stellen oft ein Risiko für den
Patienten dar, insbesondere wenn sich dieser in einer kritischen gesundheitlichen Situation
befindet und ein Transport ein hohes Risiko birgt.
Ferner sollten Patienten, die einer sofortigen medizinischen Behandlung bedürfen, nur nach
genauer Abwägung der Vor- und Nachteile in ein HVH verlegt werden, da statt einer
kontinuierlichen Behandlung sogar eine therapeutische Unterbrechung entstehen kann. Ein
weiterer Faktor sind die begrenzten Kapazitäten der HVH. Zudem liegt ein eindeutiges
Ergebnis, ob diese spezialisierten Zentren wirklich jedem Patienten eine angemessene
Behandlung ermöglichen, nicht vor. Auch der Wunsch des Patienten, in einem in der Nähe
seiner Angehörigen gelegenen Krankenhaus behandelt zu werden, was bekanntlich nicht
unerheblich zur Genesung beitragen kann, steht der Unterbringung in einem HVH häufig
entgegen. Ebenso erschwert die räumliche Distanz zwischen Wohnort des Patienten und HVH
regelmässige Nachuntersuchungen. Eine eindeutige Klärung dieser Problematik ist kaum
möglich, da die aufgeführten Punkte nur Vermutungen sind und durch keine signifikanten
Studien belegt werden (Gutierrez et al., 2007; Weitz et al., 2004; Hölscher et al., 2004;
Dudley et al., 2000).
Ähnliches gilt für die histopathologische Aufarbeitung von Weichgewebstumoren. Diese sind
nicht ausschließlich durch klinische und bildgebende Verfahren zu diagnostizieren, sondern
bedürfen einer Gewebeentnahme zur histopathologischen Untersuchung. Nur diese ermöglicht
eine exakte Diagnosefindung.
Wegen der über 170 verschiedenen Typen von gut- und bösartigen Weichteiltumoren, sowie
deren Heterogenität, wegen ihrer teilweise fliessenden Übergänge und der geringen Prävalenz
sollte die histopathologische Diagnosesicherung erfahrenen Pathologen überlassen werden.
Gerade die pleomorphen Sarkome stellen eine sehr heterogene Gruppe dar mit äusserst
unterschiedlichen klinischen Bildern und Ausprägungen (Lehnhardt et al., 2008; Dei Tos et
al., 2006; Fletcher et al., 2006).
Die aufgezeigten Schwierigkeiten in der Diagnostik und der Erzielung einer R0-Resektion
verdeutlichen die Wichtigkeit der frühzeitigen Diagnosestellung, einer engen Zusammenarbeit
zwischen Pathologie und Klinik, spezialisierter Fertigkeiten und Kenntnisse des Chirurgen,
sowie einer konsequenten Nachsorge.
45
Solche Ansprüche können aber nur erfüllt werden, wenn der Patient in einem spezialisierten
Zentrum behandelt wird. Diese Forderung kann durch die vorliegende Arbeit erhärtet werden,
in der gravierende Unterschiede zwischen solchen Patienten mit pleomorphem Sarkom
festgestellt wurden, die primär in einem Spezialzentrum behandelt wurden oder in einem
auswärtigen nicht spezialisierten Krankenhaus therapiert worden waren. Eine sofortige
Überweisung in ein dafür spezialisiertes Krankenhaus würde die Rezidivraten und die
Überlebenszeit positiv beeinflussen.
46
5. Zusammenfassung
Pleomorphe Sarkome/NOS zählen zu der Gruppe der am häufigsten auftretenden
Weichteilsarkome
im
Erwachsenenalter.
In
der
vorliegenden
Arbeit
wurde
der
Krankheitsverlauf von 140 Patienten mit einem pleomorphen Sarkom der Extremitäten, die
sich zwischen 1996 und 2004 in den BG-Kliniken Bergmannsheil behandeln liessen,
analysiert. Es wurden die Überlebenszeiten und Rezidivraten zwischen erstmals aufgetretenen
pleomorphen Sarkomen und Rezidivpräsentationen verglichen.
Von den untersuchten Patienten wiesen 62 (44%) einen Primärtumor auf und 78 (56%) einen
Rezidivtumor. 48 Patienten (34%) stellten sich mit einem G2-Tumor vor, 92 (66%) mit einem
G3-Tumor. Eine R0-Resektion konnte bei 123 Patienten (88%) erzielt werden, eine
Majoramputation war bei 7 Patienten (5%) notwendig.
Ein Rezidiv entwickelte sich im Nachuntersuchungszeitraum (median 52 Monate) bei 36
Patienten. Von diesen handelte es sich bei 11 Patienten (18%) um in der Bochumer Klinik
therapierte Primärtumore, die restlichen 25 Patienten (32%) waren bereits auswärtig operiert
worden und stellten sich mit mindestens dem ersten Rezidiv vor. Die 5-Jahres-Überlebensrate
betrug für das gesamte Patientenkollektiv 72%. Signifikante Unterschiede zeigten sich sowohl
prognostisch für die Gruppe der Primärtumore (5-JÜLR: 84%, p<0,05), als auch für
Rezidivtumore (5-JÜLR: 62%, p<0,05).
Die Ergebnisse zeigen, dass die R0-Resektion eine der wichtigsten Maßnahmen im
multidisziplinären Behandlungskonzept der pleomorphen Sarkome ist. Die Lokalrezidiv- und
Überlebensrate hängen vor allem vom primären chirurgischen Vorgehen ab. Zugleich konnte
gezeigt werden, dass sich die Überlebenszeit verlängert, wenn die Patienten mit pleomorphen
Sarkomen in spezialisierten Schwerpunktzentren behandelt werden.
47
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66
7. Danksagungen
Mein Dank gilt
Priv.-Doz. Dr. med. M. Lehnhardt
für
die Einführung ins wissenschaftliche Denken,
die Überlassung des Themas, die freundliche Begleitung
der Promotionsarbeit und die Erstellung des Referates,
Prof. Dr. med. H.-U. Steinau,
für
die perfekte Gestaltung der Rahmenbedingungen,
Prof. Dr. med. C. Kuhnen
für
die Überlassung von Studienmaterial
Dipl.-Stat. Tim Holland-Letz
für
die Beratung in statistischen Fragen und Auswertung der Ergebnisse,
meinem Ehemann David und meinen Eltern
für
liebevolle Unterstützung und Motivation,
meinem Schwiegervater Dr. phil. Hans-Albert Schotes
für
wertvolle Ideen
den kooperierenden Zentren sowie den Patienten
für
ihre Teilnahme an der Studie.
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8. Lebenslauf
Persönliche Daten
Name:
Melanie Vanessa Schwaiberger
Geburtsdatum:
11. November 1979
Geburtsort:
Berlin
Schulische Ausbildung
1986 – 1992
Grundschule am Tegelschen Ort, Berlin
1992-1996
Gabriele von Bülow-Oberschule, Berlin
1996-1999
Bettina von Arnim Oberschule, Berlin
1999
Allgemeine Hochschulreife
Krankenpflegepraktikum
1999 – 2000
Maria Heimsuchung - Caritas Klinik Pankow
Studium
2001 – 2007
Humanmedizin an der Universität Witten/Herdecke
2007
3. Staatsexamen
Medizinische Ausbildung
Seit 01.04.2008
Assistenzärztin in der Abteilung Gynäkologie/Geburtshilfe,
Achenbach Krankenhaus Königs Wusterhausen, KlinikumDahme-Spreewald
(Chefarzt: Dr. med. Rüdiger Müller)
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