Therapiemöglichkeiten in der Veterinär-Onkologie

Therapiemöglichkeiten in
der Veterinär-Onkologie
Katja
K
tj Ruess-Melzer,
R
M l
DACVIM
Animal Oncology and Imaging Center,
Hünenberg/ZG, Schweiz
1
Gliederung
• Was ist Krebs
– Zellveränderung
– Veränderungen
V ä d
iim Körper
Kö
• Staging
• Verschiedene Therapien
–
–
–
–
Chirurgie
Strahlentherapie
Chemotherapie
Target-Therapie
• Antikörper
• Anti-angiogenetisch
– Metronomisch
– Thalidomid
2
Was ist Krebs?
3
Krebs
Was ist Krebs?
• Eine Zelle im Körper erleidet Mutationen,
di folgendes
die
f l d bewirken:
b ik
–
–
–
–
–
–
Produktion von Wachstumsfaktoren
Nichtbeachten von Anti-Wachstumsfaktoren
Umgehung von Apoptose
Unlimitierte Vermehrung der Zellen
Anhaltende Angiogenese
Gewebe Invasion und Metastasierung
4
Krebs
Was ist Krebs, cont
• Onkogene:
– Gene, die als Gaspedal wirken und bei
Krebs aktiviert sind (dominant)
(
)
• Tumor Suppressor Gene:
–G
Gene, di
die als
l Bremse
B
wirken
i k undd bei
b i
Krebs deaktiviert sein müssen
(
(rezessiv)
i )
5
Krebs
Was ist Krebs, cont
• Rundzelltumoren (Lymphom,
MCT,...) brauchen weniger
Mutationen
• Carcinome und Sarkome ca 60
Mutationen bis Tumor entsteht
6
Krebs
Krebs beim Tier
• Krebs = häufigste Erkrankung und
häufigste Todesursache beim Hund
3 most common conditions affecting your
dog. Health survey, 2003 Hunde, Morris
A i lF
Animal
Foundation,
d ti
1998
Most common cause of death in dogs, 2003
Hunde, Morris Animal Foundation, 1998
7
T
Tumorwachstum
h
1012
109
Kli i h W
Klinisches
Wachstum
h t
Limit für Sichtbarkeit
106103
1
Latentes Wachstum
Zeit
8
9
Krebs
Veränderungen im Körper
• Schmerzen durch Gewebezerstörung
• Metabolische Veränderungen bei
Krebs
– Carbohydrate
– Proteine
i
– Fett
10
Krebs
Kohlenhydrate
• Dramatisch verändert
• Tumorzellen
T
ll metabolisieren
b li i
bevorzugt
b
Glucose (Kohlenhydrate) Î Laktate
• Laktat
L k muss vom Körper
Kö
wieder
i d zu
Glucose konvertiert werden Î Netto
Energiegewinn für Tumor,
Tumor Energieverlust
für Körper
11
Krebs
Protein
• Verbrauch von Protein via
Gl
Gluconeogenese
zur Tumorernährung
T
äh
Î
erhöhter Proteinabbau im Körper
• Falls Proteinaufnahme erhöht: Imbalancen
führen zu Veränderungen im
Immunsystem, GI Funktionen,
Wundheilung
12
Krebs
Fett
• Tumorzellen haben limitierte Möglichkeit Fett als
Energielieferant zu brauchen.
• Veränderter
V ä d t F
Fettmetabolismus
tt t b li
führt
füh t zu reduziertem
d i t
Immunsystem (unbekannter Grund)
Omega-33 Fettsäuren helfen
• Omega
– Negativer Effekt an Tumorwachstum
– Verbessern Immunfunktion, metabolischer Status,
reduzierte
d i t Hautläsionen
H tlä i
nachh Bestrahlung,
B t hl
längere
lä
Remissionszeiten, bessere Lebensqualität
– Reduzieren Proteindegradation, ohne Proteinsynthese zu
verändern
ä d
13
Studien (Ogilvie, MacEwen, Postorino)
• 32 Hunde mit Lymphom, randomisiert zu
Normalfutter oder Hill‘s
Hill s n/d
– Erhöhte Omega-3 Fettsäuren im Blut
– Geringere Laktatwerte, bessere Glucosetoleranz
– Längere Remissions- und Überlebenszeiten
• 12 Hunde mit Nasentumoren nach XRT,
randomisiert zu Diät mit Sojabohnen oder Hill‘s n/d
– Erhöhte Omega-3 Fettsäuren
– Tiefere Entzündungmediatoren um Entzündungsreaktion
– Bessere Lebensqualität
14
Krebs
Komplikationen der Ernährung
bei der Krebs-Therapie
p
• Krebstherapie kann zu verminderer
Nahrungsaufnahme führen
– Chi
Chirurgie
i in
i Maulhöhle/GI
M lhöhl /GI
– Chemotherapie (Anorexie, Nausea,
Erbrechen, Durchfall, Futteraversionen)
– Bestrahlungg von Kopf/Hals
p
• Frühzeitig Nährstoffsonden setzen!
15
Staging
16
Allgemeinzustand
Blutbild
• Grundlage für Therapie
• Identifizierung von anderen
Krankheiten
• Paraneoplastische
Syndrome
17
Staging
18
Staging
Staging
Anatomische Ausbreitung des Tumors
• Primärtumor
• Regionale
g
Lymphknoten
• Metastasen
19
Staging
Primärtumor
Klinische Untersuchung
¾ Messen!!
¾ Body chart
Bildgebende
g
Verfahren
¾ Röntgen
¾ Ultraschall
¾ CT/MRI
¾ Endoskopie
E d k i
• Tumorausdehnung
• Tumor-Beschaffenheit
T
B h ff h i
• Hilfe bei Aspiration/Biopsie
20
Staging
Regionale Lymphknoten
• Palpation, ggf. messen
• Zytologie
Zytologie,
auch wenn
normal
21
Staging
Gesamtbild
Ö Stage und demnach definierte Prognose
22
Therapie
• Palliativ (lindernd) vs
k ti (heilend)
kurativ
(h il d)
• Lokal vs systemisch
23
Beurteilung des
Tumorrandes
Sollte in jedem
Pathologie Bericht
Pathologie-Bericht
beschrieben sein!
– Sauber (Rand >3cm)
– Knapp (Rand <1cm)
– Unsauber (Tumor bis
an Rand)
24
Interpretation des Randes
• Knapp: genügend bei
– Gutartigen Tumoren
– Tumoren mit histologischer Kapsel (keine
Pseudokapsel!)
– Mastzelltumoren (Grad I)
– In Situ Tumoren
• Weit: nötig
g bei
– Allen Weichteilsarkomen (Pseudokapsel)
– Mastzelltumoren (Grad II & III)
25
Krebstherapie
26
Chirurgie
27
Chirurgie
Chirurgie
• Noch immer wichtigste Therapie zur
Tumor-Elimination
• Formen der Chirurgie
– Kurativ = Aggressiv
– Palliativ
lli i
• Marginal
• Debulking
28
Chirurgie, cont
• Weichteiltumor: hoch aggressiv, >3cm
Rand im Gesunden
• Mastzelltumor: 2-3cm im Gesunden
• Mammcarcinome:
– Lumpektomie nur bei Tumoren <1cm
• Danach unbedingt Histologie
• Nachoperieren bei malignen Tumoren
– Chirurgie des Komplexes oder
Leiste/Leistenteil
• 4/5 stark verbunden
• 3/4/5, bzw 1/2/3 drainieren nach caud, bzw cran.
29
Mamma
Canine Mammatumoren
• Bewiesen, dass Benigne Tumoren über Zeit
maligne
li
entarten
– Maligne grösser
– Maligne neben Gutartigen
– Carcinom als Anteil von gemischten
Mammatumoren
¾ Mammatumoren chirurgisch entfernen, bevor
sie wachsen!
30
Strahlentherapie
31
Bestrahlung
Indikationen
• Loko-regionale Kontrolle
• Mit oder ohne Chemo und Chirurgie
• Kurativ vs Palliativ
32
Palliativ vs Kurativ
• Palliativ
– Ziel: Palliation von Symptomen
(Schmerz, Blutung)
• Kurativ
– Ziel: Langzeitkontrolle des Tumors
33
RT and Chrirurgie
• Nur
N B
Bestrahlung
t hl
– Tumor radiosensitiv - Epulis, PCA, Lymphom
• Unsaubere Chirurgie
– Ziel der Bestrahlung ist mikroskopische Läsionen
zu säubern (post-operative RT) – FSA, MCT
• Prä-operative zum Schrumpfen des Tumors
für nachträgliche Chirurgie (pre-operative RT)
34
Wie funktioniert Bestrahlung?
• Prinzip:
– Bestrahlung zerstört Zellen
– Primäres Ziel ist die DNA
– Indirekter Effekt durch Zerstörung von
Tumorgefässen
35
Interaktion mit Gewebe
Direkter Schaden
– Exzitation
– Ionisation
Indirekter Schaden
– Freie Radikale
36
Zell Zyklus
• Zell Tod
– Apoptotisch
– Mitotisch = nach
einigen
i i
Mitosen
Mi
• Zelluläre Ruhe
– Lange Zeit bis
Schaden wirkt
37
Fraktionierung
• Totale Dosis
~ 45 Gy-59 Gy
• Fraktionierung
~ 13-20 x 2-3.5 Gy
• Reparatur
p
Kapazität
p
– normales Gewebe >
Tumorgewebe
38
Tumor Kontrolle
39
Gewebe Sensitivität
• Strahlensensitiv
–
–
–
–
Lymphgewebe
Mucosa
Haut
Knochenmark
• Mässig Strahlensensitiv
–
–
–
–
Blutgefässe
Knochen
Niere
Leber
• Wenig Strahlensensitiv
– Nervengewebe
40
B h dl
Behandlungsmaschinen
hi
• Linearbeschleuniger
•
60Co
–
–
–
–
Maschine
γStrahlen; 1.24 MV (fest)
Radioaktive Quelle
Wenig technischer Unterhalt
Grosse Penumbra
– Elektronen
l k
/ Photonen
h
>4-6
46
MV
– Unterschiedliche Energien
g
– Keine Radioaktivität
– Viel technischer Unterhalt
– Genau mit wenig Penumbra
41
Planung
Normales Gewebe (Hirn)
Gross tumour volume (GTV)
Clinical tumour volume (CTV)
Planning target volume (PTV)
42
Chemotherapie
43
Zellzyklus und
Chemotherapie
M
G2
G1
S
G0
Apoptose
M: Mitose
S:
Synthese von DNA
G1/2: Synthese
y
von RNA
und Protein
G0: differenzierte Zelle
44
T
Tumorwachstum
h
undd Chemo
Ch
• Am sensitivsten = Zellen, die sich
kontinuierlich teilen
• Zellen in G0 Phase sind chemo
chemoresistent, können aber wieder
in Zyklus eintreten
• F
Falls
ll Wachstumsfrarktion
W ht
f kti klein
kl i =
Zellzerstörung = klein
45
Indikationen für Chemotherapie
• Sensitive, messbare Tumoren (LSA, MM,
TVT)
• Mit dem Ziel Mikrometastasen zu
eliminieren (OSA, HSA)
• Sensibilisierung des Gewebes für
Bestrahlungg
• Palliative Therapie bei
messbaren Tumoren
46
Ziel einer Chemotherapie
VERBESSERUNG UND ERHALT
DER LEBENSQUALITÄT
Ä
• Dosis
D i viel
i l tiefer
ti f als
l in
i Humanmedizin
H
di i
– Unverständnis des Tieres für
N b
Nebenwirkungen
ik
– Fehlende Sterilität eines immunsupprimierten Tieres
¾ Kaum
K
N
Nebenwirkungen
b
ik
47
Wahl des Protokolls
Goldie-Coldman-Theorie:
Bei einer Zellzahl von 106 haben
Tumorzellen bereits autonom Resistenzen
gebildet
Î Kombination verschiedener
Chemotherapeutika
ÎMedikamente ohne überlappende Toxizität
ÎMedikamente mit bekannter Wirkung
ÎMedikamente mit verschiedenen
Wirkungsmechanismen
48
Antimetaboliten
• Purin oder Pyrimidin Analoge
• Antifolate (reduzieren Folate)
¾ Interferieren mit der normalen
Zellfunktion (DNA Synthese)
• Zellzyklus-Phasenspezifisch
• Carcinogen
C i
49
Antracycline
•
•
•
•
Hemmung der Topoisomerase II,
DNA Intercalation
Bildungg freier Radikale
Zerstörung der Zellmembran
• Zellzyklus-Phasenunspezifisch
• Carcinogen
C i
50
Doxorubicin
• Halbwertszeit:
– 20-48
20 48 St
Stunden
d
• Exkretion:
– H
Hauptsächlich
ä hli h
Galle
– Urin: 3-10% als
Metaboliten
– Stuhl: 40-50%
unverändert
51
Spindelzelltoxine
• Medikamente
– Vinca alkaloide (Vincristine, Vinblastine)
– Taxane (Taxol, Taxotere)
• Wirkmechanismus
– Verhinderung der Zellteilung durch
funktionslose Spindelapparate
– Zellzyklus-Phasenspezifisch
• Tumore
– Lymphom
y p
– Mastzelltumor
52
Vinblastine
• Halbwertszeit
– 19-25
19 25 St
Stunden
d
• Elimination
– Stuhl: 21% innert
72 Stunden
– Urin: 33% innert
72 Stunden
53
Alkylierende Agentien
• Wirkmechanismus
– Alkylierung der DNA -> Unvermögen sich zu
replizieren; Schäden, die zur Apoptose führen
– Zellzyklus-Phasenunspezifisch
Z ll kl Ph
ifi h
• Tumoren:
– Lymphom
– Mastzelltumor
– Multiples Myelom
54
Cyclophosphamide
• Halbwertszeit
– 6-9
6 9 hhours
• Metabolism
– Aktiviert in Leber
– Ausgeschieden über
Niere
– Acrolein als Metabolit
(irritierend in
Blasenwand)
• Exkretion
– Stuhl: 31-66%
– Urin: 5-25%
unverändert
55
Platinums
• Wirkmechanismus
– Intercalation der DNA
– Sehr potent, va Cisplatin
– Zellzyklus-Phasenunspezifisch
• Tumoren
T
– Adenocarcinome
– Osteosarkome
56
Carboplatin
• Halbwertszeit
– Da nicht
Proteingebunden > schnelle
Verteilung im
Körper
ö pe
– 5.8 Tage
• Exkretion
– 70% in Nieren
unverändert innert
12-16 Stunden 57
Andere Medikamente mit Anti
AntiTumorwirkung
• L-Asparaginase:
– Für Lymphomzellen ist Asparagine
essentiell
– L-Asparginase ist ein Enzym
produziert durch E.
E Coli
– Pancreatitis, Anaphylaxis (va bei
multiplen
p Applikationen)
pp
)
• Prednisolone:
– Antitumorwirkung
A tit
ik
bei
b i Lymphom,
L
h
Multiples Myelom, Mastzelltumor
– Induktion von MDR und p
p-gp!
gp
• Piroxicam:
58
Allgemeine Toxizitäten
•
GI:
Zerstörung von
Mucosazellen
Stimulation der CRTZ
•
Myelosuppression:
Neutropänie
K h
Knochenmarkstammzel
kt
l
len
•
Alopezie:
Al
i
Kaum klinisch, va
Terrier Bobtail,
Terrier,
Bobtail Pudel
59
Spezifische Toxizitäten
• Cisplatin:
– ffatales
l Lungenödem
L
d
bei Katzen
– Nierenversagen bei
Hunden
• Aggressive Diurese
• Nicht verwendet
durch uns
– Stark carcinogen
– Stark
S k emetogen
60
Spezifische Toxizitäten
• Lomustin: Thrombozytopänie
• Doxorubicin:
kardiotoxisch (Hund)
chronisch nephrotoxisch
p
(Katze)
(
)
• Cyclophosphamid:
hämorrhagische Zystitis
(Acrolein)
61
Spezifische Toxizität
• L-Asparaginase:
P
Pancreatitis,
ii
Anaphylaxie
• Vincristin:
Periphere
Neurotoxizität
62
Kontraindikationen von
Chemotherapeutika
p
• Nierenversagen:
– Carboplatin beim Hund
– Doxorubicin in Katzen
• Herzfehler (FS <24%)
– Doxorubicin
• Z
Zytopänien
t ä i (falls
(f ll nicht
i ht
tumorinduziert)
– Alle,
ll ausser LAspariginase
63
Therapie von Toxizitäten
Gastrointestinal:
– Symptomatisch (Diät, Paspertin,
C
Cerenia)
i )
– Bei Pankreatitis: NPO
64
M l
Myelosuppression
i
• Beginn
B i
– Abhängig von
Ch
Chemotherapeutikum,
h
ik
normalerweise Nadir nach 7 Tagen
– Dosis-limitierender
Dosis limitierender Faktor
• Therapie
– Zeit
– G-CSF zur Stimulation des
K h
Knochenmarkes
k ((nur selten
lt
indiziert, mehrere Therapien
führen zu Bildung von Antikörern)
65
Warum ist Neutropenie
gefährlich?
• Bakterien vom respirationsp
oder GITrakt können in Zirkulation eintreten
und Sepsis
p verursachen
• Behandlung mit wirksamen Antibiotika
–
–
–
–
Fluoroquinilon (Baytril)
Trimethoprim sulfonamide
Aminoglycoside (Vorsicht Nierenfunktion)
Amoxicillin kombiniert mit
Fluoroquinolon
66
Therapie von neutropänischen
Patienten
• Falls Neutrophile unter 1000/ul und
Fi b
Fieber:
– Hospialisation und IV Antibiotika bis kein
Fi b mehr
Fieber
h
• Falls Neutrophile unter 1000/ul und kein
Fieber
– Antibiotika und Temperaturkontrolle während
5 Tagen zu Hause
• Falls Neutrophilie über 1000/ul
– nichts
67
Hemorragische Cystitis
• Verursacht durch
Cyclophosphamide
CyclophosphamideMetabolit Acrolein
• <10-20%
• Kann jederzeit auftreten
¾ Immer frisches Wasser
und häufiges Urinieren in
ersten 2 Tagen nach
Chemo
¾ Furosemide
68
Hemorragische Cystitis
• Immer Urinanalyse (Ausschluss
von Infektionen)
• Urispas, Rimadyl
• Normalerweise
selbstlimitierend
• Falls nach 2 Wochen noch
A i h Instillation
Anzeichen:
I ill i von
DMSO (20%) in Blase
¾ Nie mehr Cycophosphamide Ö
Chlorambucil
69
Cardiotoxicität
• Nicht mehr als 180mg/m2 Doxorubicin
Gesamtdosis
• Rassen mit Prädisposition für dilatitive
Cardiomyopathie
y p
(Dobermann,
(
, Boxer,,
Spaniel) oder Herzgeräusch sollten mit
Herz-ultraschall kontrolliert werden
70
Cardiotoxizität
• Durch freie Radikale an den
Myocardzellen
• Dilatative Cardiomyopathie
• Kaum therapierbar
• Kann durch Radikalfänger
(Zinecard) vor jeder
Doxorubicin-Therapie
verhindert werden
71
Vorsichtsmassnahmen bei
Chemoapplikation
Jedes Chemotherapeutikum
p
ist
potenziell kanzerogen!
ÎSeparates Lagern (NICHT ZUSAMMEN MIT
ESSEN)
Îvorsichtiges Aufziehen /Auflösen (am besten
in einer Abzughaube)
ÎApplizieren mittels PhaSeal System
Îvorsichtiges Applizieren
72
Chemosafety
•
Erhöhte Anzahl an Mutagenen im Urin und vermehrt
DNA Schäden in zirkulierenden Lymphozyten in
Chemo-Schwestern
Î Präparation in speziellen
Kapellen oder unter Abzügen
Î Präparation mit geschlossenem
Transfersystem
•
•
Kein Verschütten
Kein Essen/Trinken wo Chemo
gelagert wird
73
Die wichtigsten Protokolle
•
•
•
•
Malignes Lymphom
Osteosarkom
Mastzelltumoren
Mammatumoren
74
Canines Lymphom
• Abhändig von:
– Differenzierung: B-/T-Zell
Lymphom
y p
– Stage
• Stage I: chirurgisch/Bestrahlung
• Stage II-IV: div Chemos
• Stage V: Cytosin arabinosid
Dauertropf + Chemo
75
LSA
Staging
• Genaues Staging
–
–
–
–
Thorax Röntgen
Ultraschall Abdomen
FNA Milz,, Leber
Knochenmarksaspiration
• Flow Cytometrie zur genauen
Diff
Differenzierung
i
– B-/T-Zell
– Leukämie vs Lymphom Stage V
• Wiederholung des Stagings nach 2 Zyklen
76
LSA
Überlebenszeiten
– Mediane Überlebenszeit ohne
Behandlungg
• 2-6 Wochen
– Mediane Überlebenszeit mit single
agent Doxorubicin
• 6-9 Monate
– Mediane Überlebenszeit mit CHOP
Protokoll
• 13 Monate
• 20% überleben
üb l b 2 Jahre
J h
77
LSA
Rescue Therapien
• Chemotherapie, die noch nicht
versucht wurde
– Andere Wirkmechanismen =
Umgehung möglicher Resistenzen
• Strahlentherapie,
Strahlentherapie falls regional
• Chirurgie, falls lokal
78
LSA
Einfache Protokolle
• Prednisolon 1-2mg/kg/Tag
• Doxorubicin: 5x alle 3 Wochen
30mg/m2
g
• Cyclophosphamid: wöchentlich
200mg/m2
• Lomustin: 5x alle 3 Wochen
60 70 / 2
60-70mg/m2
79
LSA
Protokoll B-Zell Lymphom
• Medikamente (VCAA):
–
–
–
–
L-Asparaginase
spa ag ase 400IU/kg
00 U/ g
Vincristin 0.75mg/m2
Cyclophosphamid 250mg/m2
Doxorubicin 30mg/m2
• Dauer:
D
wöchentlich
ö h tli h im
i Wechsel
W h l
– für 9 Wochen, falls CR
– Continuierlich, falls PR
– Wechsel auf Rescue, falls SD/PD
80
LSA
Protokoll T-Zell-Lymphom
• Zuerst 4 Wochen VCAA
• Danach LOPP x 4
–
–
–
–
Vincristine 00.5mg/m2
5mg/m2
Lomustine 60-70mg/m2
Procarbacin 50mg/m2 SID x14
Prednisolon 40mg/m2 SID x14
81
LSA
Protokoll Masivet (Rescue)
• Bei T-Zell Lymphom (EGF Receptor)
– Masivet 7mg/kg oral alle 2 Tage
– Lomustin 60
60-70mg/m2
70mg/m2 alle 3 Wochen
82
LSA
Protokoll Stage V
• 5 Tage CRI Cytosar 150 mg/m2/Tag
– Antibiotika
– Filgrastime
• Danach weiter abhängig von
Diff
Differenzierung
i
B
B- oder
d T-Zell
T Z ll
83
MCT
Mastzelltumor
• Je nach Grad:
– Grad I: keine Chemo
– Grad II: Chemo, falls Lkn Mets
vorhanden
– Grad III: immer
• Versuch mit Masivet (growth
hormone inhibitor)
84
MCT
Überlebenszeiten
• Grad I: > 3Jahre
• Grad II:
– 98% > 3 Jahre
Jahre, bei adequater lokaler
Kontrolle ohne Metastasen
– 85% 2 Jahre
J h bbeii adequater
d
t lokaler
l k l
Kontrolle und Chemo mit Metastasen
• Grad III: 2 Jahre bei adequater
lokaler Kontrolle und Chemo
85
MCT
Protokolle
• Vinblastin 4x wöchentlich, danach
4x alle 2 Wochen
• Lomustine 4x alle 3 Wochen
• Vinblastine nach 1 Woche
Lomustine
i alle
ll 3 Wochen
h
86
Target
Target Therapie
• Antikörper
– Glivec / Masivet / Palladia (c-kit Rezeptor
Blocker)
– Erlotinib (EGFR)
• Anti-angiogenetisch
g g
– Avastin
– Metronomisch
– Thalidomid
87
Target
C-kit Rezeptor Blocker
• Gleevec, Palladia, Masivet
• Effizienz bewiesen bei
– GIST (human)
– LSA T-Zell (Hund)
– Mastzelltumoren (Hund)
• Nebenwirkungen
g
– Rel starke GI Symptome
88
Target
Erlotinib
• EGFR Hemmer
• Effizienz bewiesen
– Thymom (Human und Hund)
• Nebenwirkungen
– Ähnlich c-kit Blocker
89
Metronomische Therapie:
Definition
• Repetitive, gering-dosierte Chemotherapie
mit
i geringer
i
Toxizität
T i i ä zur Zerstörung
Z ö
von
Endothelien und Stroma des Tumors, im
G
Gegensatz
zu T
Tumorzellen
ll
• Für indolente, weniger gefährliche
Tumoren, da nicht sehr schnell wirksam
90
Prinzip metronomische Chemo
• Kontinuierliche geringe Dosis von
Chemo
– Geringe Nebenwirkungen
– Hemmung der Blutgefässbildung
ÖAushungern des Tumors
– Verringerung von regulatory T-cells
(H
(Hemmer
ddes IImmunsystems)
t
)
91
Humane Studien
• Mammacarcinome metastasiert
– > 32% Ansprechsrate über 12 Monate
– Keine nennenswerten Nebenwirkungen
• Andere Tumoren: Pancreas,
C l kt
Colorektum,
Hirn,
Hi Lymphom,
L
h
Mamma
92
Häufigsten Medikamente
• Cyclophosphamid (10mg/m2 alle 48h)
• Piroxicam (0.3mg/kg SID)
• +/+/ Doxycyclin (5mg/kg BID)
• Human:
– Bevacicumab = VEGF-Blocker,
VEGF Blocker
besonders gut in Kombination
93
Studien Hund
• FSA (J Vet Intern Med 2008, 22(6))
– 30 Hunde
– inkomplet exzidierte FSA
¾Signifikant
¾Si
ifik t verlängerte
lä
t Tumor
T
freie
f i
Zeit (>410 Tage vs 211 Tage)
94
Thalidomide
• Thalidomide wurde 1954 als Medikament gegen
Schlaflosigkeit Erkältung und Übelkeit in der
Schlaflosigkeit,
Schwangerschaft entwickelt
• 1 spezifisches Isomer schwer teratogen (> 10‘000
Kinder)
• 1964: Effektives Schmerzmittel
• 1991:
1991 Hemmer
H
von TNFα
TNF ÖBehandÖB h d
lung von MM
• Neue Analoge = Lenalidomide =
weniger teratogen, stärker
myelosuppressiv
95
Wirkung
Verwendung
Hemmung TNF α ÖSepsis, Tuberkulose
Starkes anti
antiÖAutoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen
inflammatorisches
Potential
Ö Maculadegeneration,
AntiKaprosi
Sarkom
angiogenetisch
Ö Trials: Prostata-Ca,
Glioblastom, Lymphom,
C h ‘ di
Crohn‘s
disease
96
Thalidomide und MM
• Kombination mit Dexamethason und
M l h l Ödeutlich
Melphalan
Öd li h erhöhte
höh
Überlebenszeit und Ansprechsrate (60-70%)
• Nebenwirkungen:
– Thromboembolien
– Polyneutropathien
– Lungenödem, Atelektase, Pneumonie,
Hypotension bei hohen Dosen
97
Studien beim Tier
• HSA (2004, Vet Comp Oncol 2(2)):
– 14 Hunde, alleinige Therapie
– 61 T
Tage ST (0 Tage-2
T
2 Jahre)
J h )
¾Keine Vorteile
¾Versuch in Kombination mit
Chemo
98
Anwendungen am AOI Center
• Orales Plattenepithelcarcinom Katze
– Vorübergehende deutliche Reduktion
der Grösse
• Histiozytäres Sarkom Hund
–N
Noch
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