Allogene Stammzellen Erwachsene

Institut für Klinische Chemie
und Laboratoriumsmedizin
Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Regensburg
93053 Regensburg
Gebrauchsinformation und Fachinformation
Allogene periphere Blutstammzellen UKR
1.
Identifizierung des Arzneimittels
a) Bezeichnung
Allogene periphere Blutstammzellen UKR
b) Stoffgruppe
Stammzellzubereitung zur Transplantation
c) Darreichungsform
Suspension
2.
Anwendungsgebiete
Hämatopoetische und immunologische Rekonstitution des Knochenmarks nach Konditionierungsbehandlung.
Antileukämischer Einsatz z.B. bei Patienten mit akuten und chronischen hämatologischen und
lymphatischen Neoplasien, Patienten mit Knochenmarksinsuffizienz und schwerer
Immundefizienz.
Im Detail:
Akute Leukämien:
Familien und Fremdspendertransplantation in 1. CR nur high risk-AML (d. h.: verzögerte Remission
bzw. Blastenclearance, keine Remission nach Induktion I oder ungünstige Zytogenetik), die Standardrisiko-AML nur Familienspender-Transplantation alle AML in 2. CR (nach Rezidiv).
ALL:
Hoch- und Höchstrisiko nach ALL-Studie.
CML:
Allogene Stammzelltransplantation primär nur bei Hochrisiko-CML nach Hasford-Score,
sonst nach Imatinib-Versagen (d. h.: keine zytogenetische Remission nach 6 Monaten, kein Abfall
der bcr-abl-Last nach 12 Monaten).
OMF:
Bei OMF intermediate oder high risk nach Cervantes (EBMT-Studie).
MDS:
Bei MDS intermediate 2 oder high risk score nach IPSS.
Multiples Myelom:
Im Rahmen der DSMM-Studie sequentielle autologe / allogene Stammzelltransplantation bei 13qDeletion, sonst allogene Stammzelltransplantation nur bei jungen Patienten (< 50 Jahre) oder im
Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation.
NHL:
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Bei indolenten Lymphomen im 2. Rezidiv nach Versagen von Fludarabin und mit Rituximab kombinierter Chemotherapie oder im Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation.
Bei hochmalignen Lymphomen im Frührezidiv (< 12 Monate) nach autologer Stammzelltransplantation: sequentielle autologe / allogene Stammzelltransplantation.
M. Hodgkin:
Im 2. Rezidiv oder Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation.
CLL:
Im Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation, im 1. oder 2. Rezidiv nach Fludarabin-haltiger
Therapie bei jungen Patienten < 55 Jahre.
Zytogenetische Risikogruppen entsprechend CLL-Studien.
SAA:
Primäre allogene Stammzelltransplantation bei jungen Patienten < 30 Jahre mit HLA-identischem
Familienspender, sonst nur nach Versagen der immunsuppressiven Therapie.
PNH:
Nur bei komplizierter PNH (schwere Panzytopenie, rezidivierende Organthrombosen).
Solide Tumoren:
Nur im Rahmen von Studienprotokollen (z. B. für Nierenzellkarzinom)
Schwere Immundefekte: Nur bei Fehlen anderer Therapieoptionen, in Übereinstimmung mit EBMT
Standards.
3.
Informationen zur Anwendung
a) Gegenanzeigen
Kontraindikationen gegen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation können unter den folgenden Aspekten bestehen:
1. Alter
Für die allogene Stammzelltransplantation beträgt die Altersgrenze 65 bis 70 Jahre, wobei im Einzel-fall das biologische Alter des Patienten sowie die niedrige Komorbidität (Score nach Sorror)
entscheidend sind.
2. Allgemeinzustand
Eine deutliche Reduktion des Allgemeinzustandes, d. h. Karnofsky-Index < 50% bzw. ECOG 4, stellt
in der Regel eine Kontraindikation gegen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation dar.
3. Therapierefraktäre Grunderkrankung
Bei der allogenen Transplantation sollte eine chemosensitive Grunderkrankung vorliegen, im Einzelfall kann z.B. bei myeloischen Leukämien oder chronischen Leukämien aber selbst bei Nichtansprechen der Erkrankung eine Transplantation mit dem Ziel der Ausnutzung des Graft-versusLeukämie-Effekts gerechtfertigt sein.
4. Zusätzliches aktives Malignom
Ein zusätzlich zur eigentlichen Grunderkrankung vorliegendes aktives Zweitmalignom stellt in der
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Regel eine Kontraindikation gegen die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation
dar.
5. Infektionen / Infektiöse Foci
Aktive Infektionen (einschließlich bekannter Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B oder C) sowie infektiöse Foci stellen – solange sie nicht ausgeheilt bzw. saniert oder über eine ausreichende
Zeit kontrolliert sind - in der Regel Kontraindikationen gegen die Durchführung einer allogenen
Stammzelltransplantation dar.
Bei erfolgreich behandelter HIV-Infektion (d. h.: T-Helferlymphozyten > 400/μl und Absinken der
HIV-Replikation unter die Nachweisgrenze) bzw. bei erfolgreich behandelter chronischer Hepatitis
B (HBV-DNA im Serum nicht nachweisbar oder geringe Virämie < 105 Viren / ml Blut) und erfolgreich behandelter Hepatitis C (geringe Virämie < 3 x 106 Viren / ml Blut) mit jeweils normalen oder
nur leicht erhöhten Transaminasen (s. u.) und normaler Syntheseleistung der Leber (Quick-Wert,
Albumin) muss im Einzelfall individuell unter Berücksichtigung der Gesamtkonstellation über die
Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation entschieden werden. Die Stammzellprodukte sind unter diesen Umständen unter besonderen Bedingungen des Infektionsschutzes zu
verarbeiten und zu lagern.
6. Organdysfunktionen
Folgende Organdysfunktionen stellen in der Regel eine Kontraindikation gegen die Durchführung
allogenen Stammzelltransplantation dar:
Herz:
Symptomatische und / oder interventionsbedürftige koronare Herzerkrankung nicht kompensierte
Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium III bzw. Verminderung der Ejektionsfraktion auf < 39%,
Gefäßsystem:
Symptomatische pAVK, AVK der Hirnarterien und viszeralen Gefäße (nach erfolgreicher
Intervention ggf. keine Kontraindikation mehr)
Schwere, nicht kompensierte arterielle Hypertonie:
Bluthochdruck Stadium 3 (JNC/NIH, USA 1997), d. h. RR systolisch > 180 mmHg, diastolisch > 110
mmHg.
Schlecht eingestellter Diabetes mellitus:
Plasma-Glucose-Werte im Blutzucker-Tagesprofil mehrheitlich > 180 mg/dl.
Lunge:
Chronische Lungenerkrankung mit
- mittelgradiger bis schwerer obstruktiver Ventilationsstörung: FEV1%Soll < 79%,
- mittelgradiger bis schwerer Einschränkung der Diffusionskapazität (DLCO) < 50%,
- respiratorischer Partialinsuffizienz (arterieller pO2 altersabhängig, Untergrenzen: pO2 < 72
mmHg bzw. SO2 < 94%),
- respiratorischer Globalinsuffizienz (arterieller pO2 altersabhängig, Untergrenzen: pO2 < 72
mmHg bzw. SO2 < 94%; arterieller pCO2 altersunabhängig, Obergrenzen: pCO2 > 46 (m) bzw. 43
(w) mmHg).
Leber:
GOT und GPT > 3 x des Normwertes, Serum-Bilirubin > 2 x des Normwertes (sofern nicht
hämolysebedingt), Erhöhung des Ammoniaks im Blut, verminderte Lebersyntheseleistung (Serum3 von 8
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Albumin < 3,5 g/dl, Quick-Wert < 70%, CHE vermindert).
Niere:
Persistierend Kreatinin > 2 x des Normwertes bzw. chronische Niereninsuffizienz ab Stadium 3
nach NKF (National Kidney Foundation), d. h. GFR < 59 ml/min/1,73 m2.
Bei Nierenfunktionseinschränkung ist in jedem Fall unter Berücksichtigung der Gesamtkonstellation eine individuelle Entscheidung bzgl. einer allogenen Stammzelltransplantation zu
treffen, wobei der Patient über das Risiko einer zusätzlichen therapiebedingten dialysepflichtigen
Niereninsuffizienz aufzuklären ist.
Gastrointestinaltrakt:
Gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 4 Wochen.
Kachexie / Mangelsyndrom infolge eines schweren Malassimilationssyndroms unterschiedlicher
Ätiologie.
Haut:
Vernarbung / Sklerosierung größerer Hautareale > 9% der Körperoberfläche.
7. (Potentielle) Schwangerschaft, Stillzeit
Frauen während der Laktationsphase, Schwangerschaft oder im gebärfähigen Alter ohne Verwendung einer zuverlässigen kontrazeptiven Methode
8. Psychosoziale Besonderheiten
Verdacht auf reduzierte Compliance des Patienten, Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit,
klinische Zeichen von zerebraler Dysfunktion, schwere psychiatrische Erkrankung, Suizidgefahr,
soziale Instabilität (z. B. Obdachlosigkeit, Fehlen sozialer Bindungen): in diesem Fall sind zunächst
mit Hilfe von Sozialdienst, Brückenpflege und psychosozialer Ambulanz die Möglichkeiten der
sozialen Unterstützung auszuschöpfen.
9. Eine relative Gegenanzeige liegt bei schwerer Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von
Stammzellprodukten vor (ACD-A, DMSO).
b) Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Transplantation blutgruppenidenter Stammzelltransplantate erfolgt keine Prädmedikation,
wenn keine Überempfindlichkeit gegen die weiteren Bestandteile von Stammzellprodukten vorliegt (DMSO, ACD-A).
Allerdings erfolgt während der Transplantation eine kontinuierliche Überwachung des Patienten
(Blutdruck-, Puls- und O2-Sättigungskontrolle mittels Monitor, anfangs im Abstand von zwei Minuten, nach komplikationslosem Anlaufen des Transplantats im Abstand von fünf bis zehn Minuten).
Bei Absinken von Puls, Blutdruck oder Sauerstoffsättigung wird die Infusion verlangsamt oder
kurzzeitig unterbrochen. In beiden Fällen ist auf eine ausreichende Hydrierung zu achten, um
Hypotonien zu vermeiden und das Risiko von Mikrolungenembolien zu minimieren. Bei Transplantation größerer Volumina (> 800 mL) ist noch während der Laufzeit des Transplantats sowie nach
Erreichen dieser Menge der ZVD zu kontrollieren und bei Werten > 7 cm H2O ein Diuretikum (nach
Rücksprache mit dem transplantierenden Arzt) zur Vermeidung einer Volumenüberladung zu applizieren.
Bei unkompliziertem Verlauf wird die Überwachung nach Abschluss der Transplantation für 1–2
Stunden fortgeführt.
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Bei der Transplantation blutgruppendifferenter Stammzelltransplantate erfolgt 30 min vor Transplantation eine Prämedikation mit Dementiden (Fenistil), 100 mg Prednisolon (Solu-decortin H),
DHC Tropfen 10 mg sowie 1 g Paracetamol. Zusätzlich wird die bereits am Vortrag begonnene forcierte Diurese mit Urinalkalinisierung solange fortgeführt, solange in Blut oder Urin noch
Hämolysezeichen nachweisbar sind, mindestens aber 24 Stunden.
c) Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, soweit sie die Wirkungsweise des Arzneimittels beeinflussen können und Hauptinkompatibilitäten
Sowohl Knochenmark- als auch Blutstammzellpräparat werden als intravenöse Infusion über einen
zentralvenösen Katheter unter Einsatz eines Applikationssystems für Bluttransfusionen (ohne
Leukozytenfilter) übertragen. Die Transfusion erfolgt über einen zentralen Schenkel, an dem keine
zusätzlichen Infusionen laufen sollten. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt.
Die Stammzellinfusion darf frühestens 24 Stunden nach Ende der zytostatischen Chemotherapie,
bei einzelnen Substanzen frühestens 48 Stunden danach durchgeführt werden. Darüberhinaus
dürfen bis zum Engraftment der Stammzellen in der Regel keine zytostatischen oder knochenmarktoxischen Substanzen infundiert werden. Bei einer zytostatischen Therapie nach erfolgtem
Engraftment ist ggf. auf eine verminderte Knochenmarksreserve in den ersten Monaten nach
Transplantation zu achten.
d) Verwendung für besondere Personengruppen
Die Durchführung einer Hochdosistherapie ist ebenso wie die folgende Stammzelltransplantation
in der Schwangerschaft kontraindiziert, eine Schwangerschaft ist vor jeder Einleitung einer Chemotherapie auszuschliessen. Säuglinge und Kleinkinder werden im Rahmen pädiatrischer Therapieprotokolle behandelt.
e) Warnhinweise
sind nicht angeordnet.
4.
Hinweise zur ordnungsgemäßen Anwendung
a) Dosierung
Blutstammzellen werden nach dem Gehalt an CD34-Zellen pro kg Körpergewicht dosiert. Die Mindestmenge bei allogener Transplantation sollte ein Stammzellgehalt von zumindest 4 x 106/kg KG
angestrebt werden
b) Art der Anwendung
zur intravenösen Infusion nach Auftauen
c) Häufigkeit der Verabreichung
in der Regel ein- bis maximal zweimal, je nach Indikationsstellung
d) Dauer der Behandlung
nach Indikationsstellung
e) Überdosierung
Eine eigentliche Überdosierung von Blutstammzellen kann nicht erfolgen, allerdings ist bei sehr
hohen allogenen CD34 Dosen (> 6 x 106/kg Körpergewicht) in einzelnen Fällen durch den auch extrem erhöhten Gehalt an CD3-Zellen eine erhöhte Rate an chronischer GvHD berichtet worden.
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f) Notfallmaßnahmen
Treten Unverträglichkeiten auf, so ist die Transfusion unverzüglich abzubrechen, der Venenzugang
jedoch offenzuhalten und eine Behandlung, der Schwere der Symptome gemäß, nach den aktuellen Regeln der Notfalltherapie einzuleiten.
5.
Nebenwirkungen
Trotz wiederholter Testung des Spenders ist die Übertragung von Infektionskrankheiten wie HIV
oder Hepatitis C bzw. zu diesem Zeitpunkt nicht bekannter Erreger nicht mit letzter Sicherheit auszuschließen.
Direkte Nebenwirkungen:
DMSO Toxizität (kardiale Rhythmusstörungen, thorakales Beklemmungsgefühl, kurzzeitige Benommenheit, sehr selten vorübergehende Bewusstlosigkeit, unangenehmer Geschmack)
in Abhängigkeit vom applizierten Volumen Zitratreaktion durch ACD-A oder Unverträglichkeitsreaktion bei Überempfindlichkeit gegenüber diesen Zusatzstoffen
Volumenüberlastung bei prädisponierten Patienten
Bei blutgruppenidentischer Transplantation frischer Stammzellen
gelegentlich Volumenüberlastung, sehr selten febrile Transfusionsreaktionen
Bei Transplantation blutgruppendifferenter frischer oder kryokonservierter Stammzellen
Hier kann es sehr selten zu diskreten hämolytischen Transfusionsreaktionen kommen. Die Transplantation ist dann unverzüglich zu unterbrechen, Gegenmaßnahmen sind einzuleiten, die Transplantation darf nur nach Abklingen aller Symptome und erneuter Prämedikation fortgeführt werden.
Bei allen Formen
Unabhängig von der Transplantationsart kann es sehr selten (<1%) zu einem verzögerten Engraftment bis hin zum Graft Failure kommen. Bei bestimmten Grunderkrankungen mit
Knochenmarksfibrosierung ist die Wahrscheinlichkeit eines primären oder sekundären Graft
Failures erhöht, dem ist durch die vorsorgliche Gewinnung und Kryokonservierung eines BackupTransplantats Rechnung zu tragen.
Indirekte Nebenwirkungen entstehen durch die der Stammzelltransplantation vorausgehende
Hochdosischemotherapie und durch die sich an die Transplantation anschließende Phase der
Knochenmarksinsuffizenz:
• Fieber in der Neutropenie
• Niereninsuffizienz
• Lebertoxizität
• Mukositis
• Übelkeit, Erbrechen
• hämorrhagische Zystitis
• Abwehrschwäche durch Immunsuppression
Als weitere häufige indirekte Nebenwirkung ist bei der allogenen Stammzelltransplantation die Induktion einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host Erkrankung zu nennen, wobei das Risiko
durch optimale Spenderauswahl und durch eine pharmakologische immunsuppressive Prophylaxe
reduziert werden muss.
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6.
Pharmakologische Eigenschaften
Bei den allogenen Blutstammzellen handelt es sich um eine Suspension verschiedener Zellen. Bis
zu 1,5% der mononukleären Zellen sind CD34 positiv. Nach gängiger Auffassung handelt es sich
dabei um Stamm-und Progenitorzellen, die in der Lage sind sich selber zu vermehren aber auch in
die verschiedenen Zellen der Hämatopoese und des Immunsystems zu differenzieren.
Nach der Transplantation sind die Stammzellen in der Lage sich an Orten der Blutbildung anzusiedeln (Knochenmark, aber anfangs auch Milz, Leber und Lymphknoten). Innerhalb der nächsten 10
bis 30 Tagen sind die ersten ausgereiften Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten
und Lymphozyten) nachweisbar. Bis eine vollständige neue Hämatopoese etabliert ist vergehen
einige Wochen bis Monate.
Die Geschwindigkeit der Regeneration des Knochenmarks ist unter anderem von der Anzahl der
CD34 positiven Zellen abhängig. Neben der Zellzahl spielen aber noch viele andere Faktoren bei
der Regeneration der Hämatopoese eine entscheidende Rolle, wie zum Beispiel Infektionen, Alter
des Patienten usw. Die akuten Nebenwirkungen bei der Transplantation sind akute allergische Reaktionen und hämolytische Reaktionen bei Blutgruppenunverträglichkeiten. Im mittelfristigen bis
langfristigen Verlauf können auch immunologische Reaktionen auftreten.
7.
Weitere Hinweise
a) Angaben zur Aufbewahrung und Haltbarkeit
Die Blutstammzellen sind nach Entnahme ohne Kryokonservierung für 72 Stunden haltbar.
Die Lagerungszeit von nicht-kryokonservierten Präparaten sollte möglichst kurz sein.
b) Optische Prüfung
Unmittelbar vor Anwendung hat eine visuelle Kontrolle auf Unversehrtheit und Aggregate zu erfolgen.
c) Zusammensetzung des Fertigarzneimittels
Wirkstoffe (nach Art und Menge):
Humane hämatopoetische Stammzellen aus der Apherese eines einzelnen Spenders
Dosis pro kg Körpergewicht des Empfängers
≥ 4 x 106 vitale CD34+ CD45+ Zellen
Bestandteile pro mL Zellsuspension:
0,10 – 0,16 mL ACD-A Stabilisatorlösung (Ph.Eur.)
0,84 – 0,90 mL zellhaltiges Plasma des Spenders
Art der Anwendung
zur intravenösen Infusion nach Auftauen
1000 ml des Stabilisators ACD-A enthalten:
Zitronensäure-Monohydrat
8,0 g
Natriumcitrat-Dihydrat
22,0 g
Glucose-Monohydrat
24,5 g
Wasser für Injektionszwecke
1000 ml
pH 4,7 – 5,3
Kann Spuren von Heparin enthalten
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d) Darreichungsform und Inhalt, Behältnis
100–600 ml pro Beutel
1–2 Beutel pro Transplantat
e) Pharmazeutischer Unternehmer
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Franz-Josef-Strauß-Allee 11
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f) Herstellungsstätte
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g) Hersteller, der das Fertigarzneimittel für das Inverkehrbringen freigibt
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Franz-Josef-Strauß-Allee 11
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h) Zulassungsnummer
PEI.G.04071.01.1
i) Datum der Erteilung
Übergangsfrist
j) Arzneimittelstatus
Verschreibungspflichtig
8.
Sonstige Hinweise
Die Stammzellen werden während der Separation in den Sammelbeutel des geschlossenen
Apheresesets überführt. Am Ende wird der Beutel abgeklemmt und dann abgetrennt, so dass keine Kontamination möglich ist. Die Beutel entsprechen den Standards im Bereich der
Hämotherapie und werden auch wie diese behandelt.
Die Applikation des Präparates erfolgt im Patientenzimmer auf der Transplantationsstation der
Hämatologie/Onkologie üblicherweise ohne Prämedikation (Ausnahme: Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation bei Maior- oder Minor-AB0-Inkompatibilität) Sowohl Knochenmark- als
auch Blutstammzellpräparat werden als intravenöse Infusion über einen zentralvenösen Katheter
unter Einsatz eines Applikationssystems für Bluttransfusionen (ohne Leukozytenfilter) übertragen.
Die Transfusion erfolgt über einen zentralen Schenkel, an dem keine zusätzlichen Infusionen laufen sollten. Falls das Produkt von einem externen Spender kommt, werden 5 ml in Spitzröhrchen
ohne zusätzliche Antikoagulation zur Zellzahl- und CD34-Bestimmung in die Klinische Chemie bzw.
zur CFU (colony forming units)-Bestimmung ins Stammzell-Labor geschickt Die MTA des Stammzell-Labors bringt hierzu entsprechend etikettierte Röhrchen auf Station. Die Laufzeit eines Blutstammzelltransplantats ca. 30 bis 45 Minuten.
Nach Ende der Transplantation erfolgt eine Sterilkontrolle des Produktes.
9.
Datum der letzten Überarbeitung
02.11.2011
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