Autologe Stammzellen - Universitätsklinikum Regensburg

Institut für Klinische Chemie
und Laboratoriumsmedizin
Transfusionsmedizin
Universitätsklinikum Regensburg
93053 Regensburg
Gebrauchsinformation und Fachinformation
Autologe periphere Blutstammzellen UKR, kryokonserviert
1.
Identifizierung des Arzneimittels
a) Bezeichnung
Autologe periphere Blutstammzellen UKR, kryokonserviert
b) Stoffgruppe
Stammzellzubereitung zur Transplantation
c) Darreichungsform
Suspension
2.
Anwendungsgebiete
Hämatologische und immunologische Rekonstitution des Knochenmarkes nach Konditionierungsbehandlung, z.B. bei folgenden Diagnosen:
Hämatologische Neoplasien:
•
AML/ALL zur Konsolidierung/Postremissionstherapie
Lymphatische Neoplasien:
•
Rezidiv M. Hodgkin,
•
Frührezidiv hochmaligner und niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome,
•
Primärtherapie und Rezidiv des follikulären Lymphoms
Plasmazellneoplasien:
• Primärtherapie des multiplen Myeloms
• Therapie der Amyloidose
Bei soliden Tumoren
• Im Rahmen von Studienprotokollen zur Hochdosischemotherapie
• Bei rezidiviertem oder refraktärem Teratocarcinom des Hodens
• Bei chemotherapiesensitiven Sarkomen
Bei Autoimmunerkrankungen
• Im Rahmen von Protokollen zur Hochdosistherapie im Sinne einer vollständigen Immunsuppression
3.
Informationen zur Anwendung
a) Gegenanzeigen
Kontraindikationen gegen die Durchführung einer autologen Stammzelltransplantation können unter den folgenden Aspekten bestehen:
1. Alter
Für die autologe Stammzelltransplantation beträgt die Altersgrenze in der Regel 70 Jahre, wobei
im Einzelfall das biologische Alter des Patienten sowie die niedrige Komorbidität (Score nach
Sorror) ausschlaggebend sind.
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2. Allgemeinzustand
Eine deutliche Reduktion des Allgemeinzustandes, d. h. Karnofsky-Index < 50% bzw. ECOG 4, stellt
in der Regel eine Kontraindikation gegen die Durchführung einer autologen Stammzelltransplantation dar.
3. Therapierefraktäre Grunderkrankung
Falls die maligne Grunderkrankung, deretwegen eine autologe Stammzelltransplantation angestrebt wird, nach Ausschöpfung aller konventionellen Therapiemöglichkeiten unter der vorausgehenden Therapie progredient (PD) ist, stellt dies in der Regel eine Kontraindikation gegen die
Durchführung einer autologen Stammzelltransplantation dar.
4. Zusätzliches aktives Malignom
Ein zusätzlich zur eigentlichen Grunderkrankung vorliegendes aktives Zweitmalignom stellt in der
Regel eine Kontraindikation gegen die Durchführung einer autologen Stammzelltransplantation
dar.
5. Infektionen / Infektiöse Foci
Aktive Infektionen (einschließlich bekannter Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B oder C) sowie infektiöse Foci stellen – solange sie nicht ausgeheilt bzw. saniert oder über eine ausreichende
Zeit kontrolliert sind - in der Regel Kontraindikationen gegen die Durchführung einer autologen
Stammzelltransplantation dar.
Bei erfolgreich behandelter HIV-Infektion (d. h.: T-Helferlymphozyten > 400/μl und Absinken der
HIV-Replikation unter die Nachweisgrenze) bzw. bei erfolgreich behandelter chronischer Hepatitis
B (HBV-DNA im Serum nicht nachweisbar oder geringe Virämie < 105 Viren / ml Blut) und erfolgreich behandelter Hepatitis C (geringe Virämie < 3 x 106 Viren / ml Blut) mit jeweils normalen oder
nur leicht erhöhten Transaminasen (s. u.) und normaler Syntheseleistung der Leber (Quick-Wert,
Albumin) muss im Einzelfall individuell unter Berücksichtigung der Gesamtkonstellation über die
Durchführung einer autologen Stammzelltransplantation entschieden werden. Die Stammzellprodukte sind unter diesen Umständen unter besonderen Bedingungen des Infektionsschutzes zu
verarbeiten und zu lagern.
6. Organdysfunktionen
Folgende Organdysfunktionen stellen in der Regel eine Kontraindikation gegen die Durchführung
autologen Stammzelltransplantation dar:
Herz:
Symptomatische und / oder interventionsbedürftige koronare Herzerkrankung nicht kompensierte
Herzinsuffizienz ab NYHA-Stadium III bzw. Verminderung der Ejektionsfraktion auf < 39%,
Gefäßsystem:
Symptomatische pAVK, AVK der Hirnarterien und viszeralen Gefäße (nach erfolgreicher
Intervention ggf. keine Kontraindikation mehr)
Schwere, nicht kompensierte arterielle Hypertonie:
Bluthochdruck Stadium 3 (JNC/NIH, USA 1997), d. h. RR systolisch > 180 mmHg, diastolisch > 110
mmHg.
Schlecht eingestellter Diabetes mellitus:
Plasma-Glucose-Werte im Blutzucker-Tagesprofil mehrheitlich > 180 mg/dl.
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Lunge:
Chronische Lungenerkrankung mit
- mittelgradiger bis schwerer obstruktiver Ventilationsstörung: FEV1%Soll < 79%,
- mittelgradiger bis schwerer Einschränkung der Diffusionskapazität (DLCO) < 50%,
- respiratorischer Partialinsuffizienz (arterieller pO2 altersabhängig, Untergrenzen: pO2 < 72
mmHg bzw. SO2 < 94%),
- respiratorischer Globalinsuffizienz (arterieller pO2 altersabhängig, Untergrenzen: pO2 < 72
mmHg bzw. SO2 < 94%; arterieller pCO2 altersunabhängig, Obergrenzen: pCO2 > 46 (m) bzw. 43
(w) mmHg).
Leber:
GOT und GPT > 3 x des Normwertes, Serum-Bilirubin > 2 x des Normwertes (sofern nicht
hämolysebedingt), Erhöhung des Ammoniaks im Blut, verminderte Lebersyntheseleistung (SerumAlbumin < 3,5 g/dl, Quick-Wert < 70%, CHE vermindert).
Niere:
Persistierend Kreatinin > 2 x des Normwertes bzw. chronische Niereninsuffizienz ab Stadium 3
nach NKF (National Kidney Foundation), d. h. GFR < 59 ml/min/1,73 m2.
Bei Nierenfunktionseinschränkung ist in jedem Fall unter Berücksichtigung der Gesamtkonstellation eine individuelle Entscheidung bzgl. einer allogenen Stammzelltransplantation zu
treffen, wobei der Patient über das Risiko einer zusätzlichen therapiebedingten dialysepflichtigen
Niereninsuffizienz aufzuklären ist.
Gastrointestinaltrakt:
Gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 4 Wochen.
Kachexie / Mangelsyndrom infolge eines schweren Malassimilationssyndroms unterschiedlicher
Ätiologie.
Haut:
Vernarbung / Sklerosierung größerer Hautareale > 9% der Körperoberfläche.
7. (Potentielle) Schwangerschaft, Stillzeit
Frauen während der Laktationsphase, Schwangerschaft oder im gebärfähigen Alter ohne Verwendung einer zuverlässigen kontrazeptiven Methode
8. Psychosoziale Besonderheiten
Verdacht auf reduzierte Compliance des Patienten, Alkoholabhängigkeit, Drogenabhängigkeit,
klinische Zeichen von zerebraler Dysfunktion, schwere psychiatrische Erkrankung, Suizidgefahr,
soziale Instabilität (z. B. Obdachlosigkeit, Fehlen sozialer Bindungen): in diesem Fall sind zunächst
mit Hilfe von Sozialdienst, Brückenpflege und psychosozialer Ambulanz die Möglichkeiten der
sozialen Unterstützung auszuschöpfen.
9. Überempfindlichkeit
Eine relative Gegenanzeige liegt bei schwerer Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von
Stammzellprodukten vor (ACD-A, DMSO).
b) Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Transplantation von kryokonservierten autologen Blutstammzellen muss der Patient – abgese3 von 8
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hen von der unverzichtbaren oralen Morgenmedikation – nüchtern sein.
Zusätzlich muss die Pflegekraft des Frühdienstes den Standort von Notfallwagen und Defibrillator
überprüfen.
1,5 Stunden vor der Transplantation kryokonservierter autologer Stammzellen muss dem Patienten die folgende Prämedikation verabreicht werden:
- Dimetinden (Fenistil®) 4 mg i.v. (Bolus)
®
- Prednisolon (Solu-Decortin H ) 100 mg i.v. (Kurzinfusion)
®
(Falls der Chemotherapieplan bereits Dexamethason (Fortecortin ) in einer Dosis von > 20mg/d
enthält, entfällt die Gabe von Prednisolon (Solu-Decortin H®)!)
- Paracetamol-Saft 1 g p.o.
- Dihydrocodein (DHC)-Tropfen 10 mg (20 Tropfen) p.o.
(Dimetinden, Prednisolon oder Dexamethason und Paracetamol werden appliziert, um eine potenzielle Reaktion auf das Konservierungs- und Zellschutzmittel DMSO zu verhindern.
Dihydrocodein wird zur Vermeidung des häufig während der Verabreichung des kalten Stammzelltransplantats auftretenden Hustenreizes prophylaktisch verabreicht.)
Bei hohem ZVD ist nach Rücksprache mit dem zuständigen Stationsarzt ein Diuretikum zu verabreichen.
15 bis 20 Minuten vor der Transplantation kryokonservierter autologer Stammzellen sollte der Patient prophylaktisch zur Toilette geschickt und dann an den Monitor angeschlossen werden. Dann
sind die Intrafix Air P Infusionsleitung, die Heidelberger Verlängerung und die 5fache Hahnenbank
zusammenzuschrauben, mit NaCl 0,9% zu entlüften, ohne zusätzlichen Dreiwegehahn an den distalen Schenkel des ZVK anzuschließen und auf einer Molton-Unterlage zu platzieren.
Während der Transplantation erfolgt eine kontinuierliche Überwachung des Patienten (Blutdruck-,
Puls- und O2-Sättigungskontrolle mittels Monitor, anfangs im Abstand von zwei Minuten, nach
komplikationslosem Anlaufen des Transplantats im Abstand von fünf bis zehn Minuten). Bei Absinken von Puls, Blutdruck oder Sauerstoffsättigung wird die Infusion verlangsamt oder kurzzeitig unterbrochen. In beiden Fällen ist auf eine ausreichende Hydrierung zu achten, um Hypotonien zu
vermeiden und das Risiko von Mikrolungenembolien zu minimieren. Bei Transplantation größerer
Volumina (> 800 ml) ist noch während der Laufzeit des Transplantats sowie nach Erreichen dieser
Menge der ZVD zu kontrollieren und bei Werten > 7 cm H2O ein Diuretikum (nach Rücksprache mit
dem transplantierenden Arzt) zur Vermeidung einer Volumenüberladung zu applizieren.
Bei unkompliziertem Verlauf wird die Überwachung nach Abschluss der Transplantation für 1-2
Stunden fortgeführt.
c) Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, soweit sie die Wirkungsweise des Arzneimittels beeinflussen können und Hauptinkompatibilitäten
Sowohl Knochenmark- als auch Blutstammzellpräparat werden als intravenöse Infusion über einen
zentralvenösen Katheter unter Einsatz eines Applikationssystems für Bluttransfusionen (ohne
Leukozytenfilter) übertragen. Die Transfusion erfolgt über einen zentralen Schenkel, an dem keine
zusätzlichen Infusionen laufen sollten. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt.
Die Stammzellinfusion darf frühestens 24 Stunden nach Ende der zytostatischen Chemotherapie,
bei einzelnen Substanzen frühestens 48 Stunden danach durchgeführt werden. Darüberhinaus
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dürfen bis zum Engraftment der Stammzellen in der Regel keine zytostatischen oder knochenmarktoxischen Substanzen infundiert werden. Bei einer zytostatischen Therapie nach erfolgtem
Engraftment ist ggf. auf eine verminderte Knochenmarksreserve in den ersten Monaten nach
Transplantation zu achten.
d) Verwendung für besondere Personengruppen
Die Durchführung einer Hochdosistherapie ist ebenso wie die folgende Stammzelltransplantation
in der Schwangerschaft kontraindiziert, eine Schwangerschaft ist vor jeder Einleitung einer Chemotherapie auszuschließen. Säuglinge und Kleinkinder werden im Rahmen pädiatrischer Therapieprotokolle behandelt.
e) Warnhinweise
sind nicht angeordnet.
4.
Hinweise zur ordnungsgemäßen Anwendung
a) Dosierung
Blutstammzellen werden nach dem Gehalt an CD34-Zellen pro kg Körpergewicht dosiert. Die Mindestmenge bei autologer Transplantation sollte ein Stammzellgehalt von zumindest 2 x 106/kg
Körpergewicht des Empfängers angestrebt werden
b) Art der Anwendung
zur intravenösen Infusion nach Auftauen
c) Häufigkeit der Verabreichung
in der Regel ein- bis maximal zweimal, je nach Indikationsstellung
d) Dauer der Behandlung
nach Indikationsstellung
e) Überdosierung
Eine eigentliche Überdosierung von Blutstammzellen kann nicht erfolgen. Wegen der bei Kryokonservierung erforderlichen Zusätze und des Volumens der einzelnen Beutel wird bei einer Transplantation von in der Regel mehr als 4 Beuteln die Transplantation auf 2 Tage verteilt.
f) Notfallmaßnahmen
Treten Unverträglichkeiten auf, so ist die Transfusion unverzüglich abzubrechen, der Venenzugang
jedoch offenzuhalten und eine Behandlung, der Schwere der Symptome gemäß, nach den aktuellen Regeln der Notfalltherapie einzuleiten.
5.
Nebenwirkungen
Direkte Nebenwirkungen:
DMSO Toxizität (kardiale Rhythmusstörungen, thorakales Beklemmungsgefühl, kurzzeitige Benommenheit, sehr selten vorübergehende Bewusstlosigkeit, unangenehmer Geschmack)
in Abhängigkeit vom applizierten Volumen Zitratreaktion durch ACD-A oder Unverträglichkeitsreaktion bei Überempfindlichkeit gegenüber diesen Zusatzstoffen
Volumenüberlastung bei prädisponierten Patienten
Sehr selten kommt es zu einem verzögerten Engraftment
Indirekte Nebenwirkungen entstehen durch die der Stammzelltransplantation vorausgehende
Hochdosischemotherapie und durch die sich an die Transplantation anschließende Phase der
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Knochenmarksinsuffizenz:
Fieber in der Neutropenie
Niereninsuffizienz
Lebertoxizität
Mukositis
Übelkeit, Erbrechen
hämorrhagische Zystitis
Abwehrschwäche durch Immunsuppression
6.
Pharmakologische Eigenschaften
Bei den autologen Blutstammzellen handelt es sich um eine Suspension verschiedener Zellen. Bis
zu 1,5% der mononukleären Zellen sind CD34 positiv. Nach gängiger Auffassung handelt es sich
dabei um Stamm- und Progenitorzellen, die in der Lage sind sich selber zu vermehren aber auch in
die verschiedenen Zellen der Hämatopoese und des Immunsystems zu differenzieren.
Nach der Transplantation sind die Stammzellen in der Lage sich an Orten der Blutbildung anzusiedeln (Knochenmark, aber anfangs auch Milz, Leber und Lymphknoten). Innerhalb der nächsten 10
bis 30 Tagen sind die ersten ausgereiften Blutzellen (Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten
und Lymphozyten) nachweisbar. Bis eine vollständige neue Hämatopoese etabliert ist vergehen
einige Wochen bis Monate.
Die Geschwindigkeit der Regeneration des Knochenmarks ist unter anderem von der Anzahl der
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CD34 positiven Zellen abhängig. Es wird deshalb allgemein empfohlen, dass zwischen 2 x 10 und 6
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x 10 CD34 positive Zellen transplantiert werden sollten. Neben der Zellzahl spielen aber noch viele
andere Faktoren bei der Regeneration der Hämatopoese eine entscheidende Rolle, wie zum Beispiel Infektionen, Alter des Patienten usw. Die akuten Nebenwirkungen bei der Transplantation
sind akute allergische Reaktionen und hämolytische Reaktionen bei Blutgruppenunverträglichkeiten. Im mittelfristigen bis langfristigen Verlauf können auch immunologische Reaktionen auftreten.
7.
Weitere Hinweise
a) Angaben zur Aufbewahrung und Haltbarkeit
Blutstammzellen sind im kryokonservierten Zustand mehrere Jahre haltbar. Die formelle Haltbarkeit wird prospektiv validiert und beträgt derzeit mindestens 1 Jahr bei unter –140 °C.
b) Optische Prüfung
Unmittelbar vor Anwendung hat eine visuelle Kontrolle auf Unversehrtheit und Aggregate zu erfolgen.
c) Zusammensetzung des Fertigarzneimittels
Wirkstoffe (nach Art und Menge):
Humane hämatopoetische Stammzellen aus der Apherese eines einzelnen Patienten
Dosis pro kg Körpergewicht des Empfängers
≥ 2 x 106 vitale CD34+CD45+-Zellen
Bestandteile pro mL Zellsuspension:
0,05–0,08 mL ACD-A-Stabilisatorlösung (Ph. Eur.)
0,42–0,45 mL zellhaltiges Plasma des Patienten
0,40 mL
Humanalbumin (5%)
0,10 mL
DMSO (Endkonzentration im Präparat: 10 Vol.-%)
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1000 ml des Stabilisators ACD-A enthalten:
Zitronensäure-Monohydrat
8,0 g
Natriumcitrat-Dihydrat
22,0 g
Glucose-Monohydrat
24,5 g
Wasser für Injektionszwecke
1000 ml
pH 4,7 – 5,3
Kann Spuren von Heparin enthalten
d) Packungsgröße
10–100 mL pro Beutel
1–10 Beutel pro Transplantat
e) Pharmazeutischer Unternehmer
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Franz-Josef-Strauß-Allee 11
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f) Herstellungsstätten
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Blutspendedienst des Bayerischen Roten Kreuzes gGmBH
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Herzog-Heinrich-Straße 4
80336 München
f) Hersteller, der das Fertigarzneimittel für das Inverkehrbringen freigibt
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Franz-Josef-Strauß-Allee 11
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g) Zulassungsnummer
PEI.G.04072
h) Datum der Erteilung
Übergangsfrist
i) Arzneimittelstatus
Verschreibungspflichtig
8.
Sonstige Hinweise
Die Stammzellen werden während der Separation in den Sammelbeutel des geschlossenen
Apheresesets überführt. Am Ende wird der Beutel abgeklemmt und dann abgetrennt, so dass keine Kontamination möglich ist. Die Beutel entsprechen den Standards im Bereich der
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Hämotherapie und werden auch wie diese behandelt.
Die Applikation des Präparates erfolgt im Patientenzimmer auf der Transplantationsstation der
Hämatologie/Onkologie üblicherweise ohne Prämedikation (Ausnahme: Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation bei Maior- oder Minor-AB0-Inkompatibilität) Sowohl Knochenmark- als
auch Blutstammzellpräparat werden als intravenöse Infusion über einen zentralvenösen Katheter
unter Einsatz eines Applikationssystems für Bluttransfusionen (ohne Leukozytenfilter) übertragen.
Die Transfusion erfolgt über einen zentralen Schenkel, an dem keine zusätzlichen Infusionen laufen sollten. Falls das Produkt von einem externen Spender kommt, werden 5 ml in Spitzröhrchen
ohne zusätzliche Antikoagulation zur Zellzahl- und CD34-Bestimmung in die Klinische Chemie bzw.
zur CFU (colony forming units)-Bestimmung ins Stammzell-Labor geschickt Die MTA des Stammzell-Labors bringt hierzu entsprechend etikettierte Röhrchen auf Station. Die Laufzeit eines Blutstammzelltransplantats ca. 30 bis 45 Minuten.
Nach Ende der Transplantation erfolgt eine Sterilkontrolle des Produktes.
9.
Datum der letzten Überarbeitung
02.11.2011
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