Polymorphe Enzyme als Risikofaktoren bei Kolon - Ruhr
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Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Klaus Golka Dienstort: Institut für Arbeitsphysiologie an der Universität Dortmund Zentrale Einrichtung Klinische Arbeitsmedizin Polymorphe Enzyme als Risikofaktoren bei Kolon- und Rektumkarzinompatienten aus einer Region der Montanindustrie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Hermann Caspar Römer aus Hagen 2005 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. K. Golka Korreferent: Prof. Dr. med. R. Viebahn Tag der mündlichen Prüfung: 30.1.2007 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Aufgabenstellung 3 3 Die polymorphen Enzyme N-Acetyltransferase 2 (NAT2) und Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) und Tumorerkrankungen 4 3.1 Polymorphismus der N-Acetyltransferase 2 (NAT2) 4 3.1.1 NAT2 und kolorektale Karzinome 7 3.1.2 NAT2 und Tumore anderer Lokalisationen 10 3.2 Polymorphismus der Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) 12 3.2.1 GSTM1 und kolorektale Karzinome 13 3.2.2 GSTM1 und Tumore anderer Lokalisationen 15 4 Pathologie des kolorektalen Karzinoms 16 5 Berufliche Risikofaktoren für kolorektale Karzinome 18 6 Ausserberufliche Risikofaktoren für kolorektale Karzinome 23 7 Methoden und untersuchte Kollektive 34 7.1 Untersuchte Kollektive 34 7.2 Erfasste Daten und ihre statistische Auswertung 35 7.3 Methoden zur Bestimmung der Genotypen von NAT2 und GSTM1 37 7.3.1 PCR-Methode zur Bestimmung des Genotyps der NAT2 37 7.3.2 PCR-Methode zur Bestimmung des Genotyps der GSTM1 39 8 Ergebnisse 40 8.1 Allgemeine Daten der untersuchten Patientenkollektive 40 8.2 Verteilung der polymorphen Enzyme NAT2 und GSTM1 40 8.3 Berufliche Faktoren 48 8.4 Ausserberufliche Faktoren 54 9 Diskussion 59 10 Zusammenfassung 68 11 Literaturverzeichnis 70 12 Danksagung 83 13 Lebenslauf 84 II ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS AFMU 5-Acetylamino-6-formylamino-3-methyluracil APC Adenomatöse Polyposis Coli ASS Acetylsalicylsäure BKZ Berufskennziffer CYP1A2 Cytochromoxygenase 1A2 DNA Desoxyribonukleinsäure EDTA Ethylendiamintetraacetat EPIC European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition FAP Familiäre Adenomatöse Polyposis GSTM1 Glutathion-S-Transferase M1 GSTT1 Glutathion-S-Transferase T1 HNPCC Hereditary Non-Polyposis Colorectal Carcinoma IARC International Agency for Research on Cancer KI Konfidenzintervall LA Langsamer Acetylierer NAT1 N-Acetyltransferase 1 NAT2 N-Acetyltransferase 2 NRW Nordrhein-Westfalen O/E Observed/Expected OR Odds Ratio PABA para-Aminobenzoesäure PAS para-Aminosalicylsäure PCR Polymerase-Kettenreaktion RFLP Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus RR Relatives Risiko SA Schneller Acetylierer SD Standardabweichung SIR Standardinzidenzrate SMR Standardmortalitätsrate TEN Toxische Epidermale Nekrolyse 1X Methylxanthin 1 1 Einleitung Darmkrebs (im Sinne von Dickdarm- und Mastdarmtumoren) ist die zweithäufigste Krebstodesursache in der Bundesrepublik Deutschland bei beiden Geschlechtern. Der Anteil an der Gesamtkrebsmortalität beträgt bei Männern ca. 13 % und bei Frauen ca. 15 %. In Deutschland erkranken jährlich ca. 52.000 Menschen an einem kolorektalem Karzinom, ca. 30.000 Menschen sterben daran (Birkner et al., 1998). Die geschätzten Zahlen für die jährliche Inzidenz in der Bundesrepublik Deutschland betragen für das Jahr 1998 bei Dickdarmkrebs (Synonym: Kolonkarzinom) bei Männern 15.000 bzw. bei Frauen 19.000 (Robert-Koch Institut, 2002). Darmkrebs gehört zu den Tumoren, für die die Mortalität nach dem 2. Weltkrieg zunächst stark angestiegen ist. Seit Mitte der 70er Jahre war in den alten Ländern der Bundesrepublik Deutschland keine weitere Zunahme zu verzeichnen. In den letzten Jahren ist allerdings erneut ein Anstieg zu registrieren. An der Auslösung von Darmkrebs sind Risikofaktoren aus verschiedenen Bereichen beteiligt, wie beispielsweise Ernährungsgewohnheiten, genetische, umwelt- sowie möglicherweise hormonelle Faktoren, berufliche und nichtberufliche Expositionen gegenüber kanzerogenen Stoffen sowie Nikotin- und Alkoholkonsum (Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, 1999). Bei 90-95 % der Kolonkarzinome handelt es sich um sporadisch auftretende Karzinome, bei denen ein klarer Erbgang vermisst wird, in anderen Fällen wird eine familiäre Häufung von Kolonkarzinomen beschrieben. Die Inzidenz der Kolonkarzinome zeigt regionale Unterschiede. So ist für Dortmund und Umgebung als ein ehemaliger Standort der Kohle-, Eisen- und Stahlindustrie im Vergleich zu anderen Standorten in Nordrhein-Westfalen (NRW) eine erhöhte Mortalität für Kolontumore beschrieben (Pesch et al., 1994). In einer Pilotstudie, durchgeführt in der Chirurgischen Klinik des Klinikums Dortmund, waren 28 Patienten mit kolorektalem Karzinom hinsichtlich der NAcetyltransferase 2 (NAT2) mittels Koffeinmetaboliten nach Grant et al. (1984) 2 phänotypisiert worden. Es zeigte sich entgegen den Studien von Ilett et al. (1987) und Lang et al. (1986) kein Überwiegen des schnellen Acetyliererstatus. Dieses Ergebnis soll in der folgenden Studie bestätigt oder widerlegt werden. 3 2 Aufgabenstellung Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit folgenden Aufgabenstellungen: 1. Es waren 108 stationäre Patienten mit kolosigmoidalem Karzinom aus der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund mittels eines Fragebogens zu möglichen beruflichen und ausserberuflichen Risikofaktoren für kolosigmoidale Karzinome zu befragen. 2. Weiterhin waren 80 stationäre Patienten mit rektalem Karzinom ebenfalls aus der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund mit dem gleichen Fragebogen zu evaluieren. 3. Weiterhin waren 188 stationäre tumorfreie Patienten aus derselben Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund mit dem gleichen Fragebogen zu befragen. 4. der Die Verteilungen der Genotypen der N-Acetyltransferase 2 (NAT2) und Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1), die mittels Polymerase- Kettenreaktion (PCR) und Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus (RFLP) aus genomischer Desoxyribonukleinsäure (DNA) zu bestimmen waren, waren bei den Patienten mit Kolonkarzinom oder Rektumkarzinom (Fallgruppen) sowie den tumorfreien Patienten (Kontrollgruppe) zu untersuchen. 5. Die Ergebnisse der mittels Fragebogen erhobenen standardisierten Anamnese und die Verteilung der Genotypen der polymorphen Enzyme NAT2 und GSTM1 waren unter verschiedenen Fragestellungen auszuwerten, um Aussagen hinsichtlich des Einflusses potentieller Risikofaktoren bei der Auslösung kolosigmoidaler und rektaler Karzinome zu erhalten. 6. Weiterhin war Ziel der Untersuchung, die Daten in überregionale Studien einzubringen, damit auch Fragestellungen bearbeitet werden können, die mit der gewählten Anzahl von Fällen und Kontrollen der vorzulegenden Arbeit nicht beantwortet werden können. 4 3 Die polymorphen Enzyme N-Acetyltransferase 2 (NAT2) und Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) und Tumorerkrankungen Die Untersuchung von Polymorphismen fremdstoffmetabolisierender Enzyme hat sich in den letzten Jahren als ein sehr dynamisches Forschungsfeld etabliert. Auch in der Arbeitsmedizin gewinnt die Kenntnis genetischer Enzympolymorphismen im Hinblick auf dadurch bedingte Unterschiede in der Reaktion auf toxische Arbeitsstoffe zunehmend an Bedeutung (Hallier, 1995; Thier et al., 2003). In Bezug auf die Metabolisierung von Arbeitsstoffen, die krebserzeugend auf menschliche Gewebe wirken können, sind insbesondere die Polymorphismen der NAT2 sowie der GSTM1 bedeutsam. Beide Enzyme gehören zu den Enzymen der Phase-II-Reaktion, die im Organismus eine Konjugation eines Fremdstoffes beispielweise mit einer Acetylgruppe, Glutathion, Glucuronsäure oder Schwefelsäure katalysieren. 3.1 Polymorphismus der N-Acetyltransferase 2 (NAT2) Die NAT2 ist ein Enzym, welches die Acetylierung von Fremdstoffen katalysiert. Diese Reaktion verändert die Bioaktivität und die Wasserlöslichkeit eines Moleküls. Im menschlichen Organismus liegen zwei N-Acetyltransferasen vor, die sich sowohl in der Lokalisation als auch in der Substratspezifität teils erheblich voneinander unterscheiden. Die N-Acetyltransferase 1 (NAT1) befindet sich zum Beispiel in Hepatozyten und Leukozyten und acetyliert, im Gegensatz zu der NAT2, Substanzen wie para-Aminosalicylsäure (PAS) (ein früher verwendetes Tuberkulostatikum) und para-Aminobenzoesäure (PABA). Vatsis et al. (1995) konnten zeigen, dass auch die NAT1 einem Polymorphismus unterliegt. Nach gegenwärtigem Stand ist die NAT1 jedoch nur in geringem Umfang an der Prädisposition für Karzinome im Bereich des Dickdarms beteiligt. Die NAT2 ist durch zwei Allele, die sich ebenfalls auf dem kurzen Arm von Chromosom 8 befinden, charakterisiert. Der genetische Polymorphismus kann mit geeigneten Verfahren erfasst werden. 5 Sogenannte "langsame" Acetylierer (LA) setzen weniger Substrat pro Zeiteinheit um als "schnelle" Acetylierer (SA). Dies hat zur Folge, dass ein mit der Acetylierung konkurrierender oxidativer Stoffwechselweg bei langsamen Acetylierern in einem erhöhten Maße beschritten wird. Typische Substrate für die NAT2 sind aromatische Amine. Neben den “klassischen” aromatischen Aminen, die vor allem an Arbeitsplätzen in der Farbenindustrie von grosser Bedeutung waren, gibt es auch Arzneistoffe, die eine Aminogruppe aufweisen, welche durch die NAT2 acetyliert werden. Als bekannteste Vertreter sind im folgenden Isoniazid, Sulfonamide und das Koffein ausführlicher dargestellt. Bei der Gabe des Arzneistoffes Isoniazid, der zur Therapie der Tuberkulose eingesetzt wird, wurde erstmals am Menschen eine unterschiedliche Acetylierungsrate eines Fremdstoffes beobachtet. Bei gleicher Dosis wurden erheblich divergente Wirkspiegel des Medikamentes erreicht. Dies hatte Auswirkungen sowohl auf die Wirkung als auch auf die Nebenwirkungen dieses Medikamentes. Jenne (1960) publizierte erstmals eine Methode zur Bestimmung des Acetyliererphänotyps, die auf der intravenösen Gabe von 5 mg Isoniazid/kg Körpergewicht und auf Blutentnahmen nach 30, 90 und 150 Minuten beruhte. Die Serumkonzentration des Tuberkulostatikums Isoniazid liegt bei schnellen Acetylierern bei 30 bis 50 % der Serumkonzentration langsamer Acetylierer. Die mittlere Halbwertzeit des Isoniazids im Serum beträgt bei schnellen Acetylierern etwa 70 Minuten, bei langsamen Acetylierern etwa 3 Stunden (Goodman and Gilman, 1991). Sulfonamide wurden 1962 von Evans (1989) zur Bestimmung des Acetyliererphänotyps eingeführt. Die Bestimmung des Acetyliererphänotyps beruht auf dem Verhältnis des freien Sulfamethazins zu seiner acetylierten Form. Ein genereller Nachteil von Sulfonamiden hinsichtlich der Phänotypisierung besteht darin, dass diese Arzneistoffe als Nebenwirkung ein nicht zu vernachlässigendes allergenes Potential aufweisen bis hin zur tödlich verlaufenden toxischen Dermatolyse (Lyell-Syndrom). 6 Grant et al. (1983) führten die Bestimmung des Acetyliererphänotyps mit Hilfe des Koffeins als Testsubstanz ein. Koffeinhaltige Getränke wie Kaffee, schwarzer Tee und Colagetränke sind in allen Bevölkerungskreisen weit verbreitet und akzeptiert. Aufgrund einer hohen Bioverfügbarkeit des Koffeins bei oraler Aufnahme sind ein bis zwei Tassen dieser koffeinhaltigen Getränke für die Bestimmung des molaren Quotienten der beiden Metabolite 5Acetylamino-6-formylamino-3-methyluracil (AFMU) und 1-Methylxanthin (1X) im Harn ausreichend. Der Anteil der langsamen und schnellen Acetylierer variiert zwischen ethnischen Gruppen erheblich. So beträgt der Anteil der langsamen Acetylierer an der Gesamtbevölkerung bei kanadischen Eskimos 5 %, bei Japanern 6,4 %, bei Chinesen 15 bis 22 %, bei Ägyptern ca. 83 % und bei Marokkanern ca. 90 %. In Mitteleuropa liegt der Anteil der langsamen Acetylierer in der überwiegenden Mehrzahl der publizierten Studien in der Bevölkerung zwischen 50 und 60 % (Schöps et al., 1996, Golka et al., 2003). Die Ergebnisse der Genotypisierung der NAT2 stimmen in über 90 % der Fälle mit den Ergebnissen der Phänotypisierung überein. Jedoch können auch andere Faktoren die Verstoffwechselung des Koffeins zu den beiden zur Phänotypisierung erforderlichen Metaboliten beeinflussen (Golka et al., 2002). Der Genotyp der NAT2 wird mit der von Cascorbi et al. (1995) publizierten Methode mittels allelspezifischer PCR sowie RFLP aus genomischer DNA bestimmt. Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten können beim Menschen in Abhängigkeit des vorliegenen Acetyliererstatus unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Bekannt sind aber auch verschiedene Krankheitsbilder, bei denen, in Abhängigkeit des Acetyliererstatus, Wirkungen und Nebenwirkungen von bestimmten Medikationen eine erhebliche Rolle spielen. Langsame Acetylierer haben ein erhöhtes Risiko, auf die Verabreichung der Substanzen Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Falle einer HIV-Infektion hyperreaktiv zu reagieren. 92 % der HIV-infizierten Patienten reagierten auf diese Medikation hyperreaktiv im Vergleich zu 52 % der Nicht-Infizierten (Tohyama et al., 1998). Wolkenstein et 7 al. (1995) sahen ein systemisches Glutathiondefizit bei AIDS-Patienten als eine mögliche Ursache für die hohe Rate (1/1.000) einer TEN (toxische epidermale Nekrolyse) in Kombination mit einem langsamen Phänotyp der NAT2 und den daraus resultierenden hohen Anteilen von Hydroxylaminmetaboliten. Langsame Acetylierer weisen vermehrt eine hyperreaktive Reaktion auf Sulfonamide auf. So waren 22 von 23 Patienten mit einem Lyell-Syndrom (toxische epidermale Epidermolysis necroticans combustiformis) nach der Gabe von Sulfonamiden langsame Acetylierer (Reiss et al., 1984; SchmidtWesthausen et al., 1998). Nach Wolkenstein et al. (1995) müssen jedoch zusätzliche Faktoren eine Rolle spielen, da die sulfonamidinduzierte TEN bei langsamen Acetylierern bei Patienten mit dieser Medikation nur mit einer Häufigkeit von 1:100.000 auftritt, aber der Anteil des langsamen Acetyliererstatus bei der mitteleuropäischen Bevölkerung bei 50 bis 60 % liegt. 3.1.1 NAT2 und kolorektale Karzinome Lang et al. (1986) untersuchten erstmals an einem kolorektalen Tumor erkrankte Patienten hinsichtlich des Phänotyps der NAT2. Sie fanden bei 43 kolorektalen Tumorpatienten aus Little Rock, Arkansas (USA), 20 schnelle und 20 langsame Acetylierer, in einer Kontrollgruppe (n=41) 11 schnelle und 28 langsame Acetylierer. Ilett et al. (1987) untersuchten 49 Patienten in Nedlands (Australien), die an einem primären Adenokarzinom des Kolons oder Rektums erkrankt waren und verglichen diese mit einer Kontrollgruppe gleichen Geschlechts sowie ähnlichen Alters und ethnischer Herkunft, die nicht an einem Karzinom erkrankt waren sowie mit einer jüngeren Kontrollgruppe, die gesunde jüngere Personen umfasste, die nur nach ethnischen Gesichtspunkten ausgewählt und der Studie zugeordnet waren. 22 der 49 Patienten mit kolorektalem Karzinom waren langsame Acetylierer. In der Kontrollgruppe der jüngeren Personen waren 26 von 45 Personen langsame Acetylierer, in der Kontrollgruppe mit den älteren Personen 31 von 41. Das Überwiegen der schnellen Acetylierer in der Gruppe der Patienten mit 8 kolorektalem Karzinom ist, verglichen mit der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (χ² = 5,03; p = 0,023). Ladero et al. (1991) führten an 109 spanischen Patienten, davon 52 Männer, die an einem histologisch gesicherten Kolonkarzinom (61 Fälle) bzw. Rektumkarzinom (48 Fälle) erkrankt waren, eine Acetyliererphänotypisierung durch. Als Kontrollgruppe dienten 96 gesunde, nach Alter gematchte Spanier (davon 42 Männer), die zum Zeitpunkt der Untersuchung keine Arzneimittel einnahmen. 55 % der kolorektalen Karzinompatienten und 58,3 % der Patienten der Kontrollgruppe waren langsame Acetylierer. Kirlin et al. (1991) fanden bei der Phänotypisierung anhand von Darmschleimhautproben bei 25 an einem Dickdarmkarzinom erkrankten Patienten 13 langsame, 10 intermediäre und 2 schnelle Acetylierer. Bei der Untersuchung von Darmschleimhaut von Patienten, die nicht an einem kolorektalen Karzinom erkrankt waren, fanden sich 3 langsame, 7 intermediäre und 2 schnelle Acetylierer. Roots et al. (1989) fanden bei 120 Patienten mit Kolonkarzinom im Raum Berlin 55,8 % langsame Acetylierer (OR 1,21; 95 % KI 0,77 bis 1,91). Roberts-Thomson et al. (1996) zeigten in ihrer Untersuchung in Australien an 110 Patienten mit kolorektalem Tumor, 89 Patienten mit kolorektalem adenomatösem Polyp und 110 Kontrollpatienten kein Überwiegen des schnellen Acetyliererstatus. Jedoch beschrieben die Autoren einen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des Karzinoms in Abhängigkeit vom Fleischkonsum und vom Acetyliererstatus. Ein hoher Fleischkonsum von “rotem Fleisch” korreliert mit dem schnellen Acetyliererstatus und dem Auftreten von kolorektalen Karzinomen. Vergleichbare Ergebnisse ergaben sich in der Studie von Welfare et al. (1997) in Newcastle (GB), die bei 174 Fällen und 174 Kontrollen keinen Unterschied im Acetyliererstatus zwischen Fallgruppe (42 %) und Kontrollgruppe (42,5 %) beschrieben. Jedoch war der schnelle Acetylierer bei hohem Fleischkonsum bei den Tumorpatienten häufiger vertreten. Welfare et al. (1999) beschrieben in einer weiteren Studie eine Überrepräsentation der Kombination eines 9 langsamen Acetyliererstatus der NAT2 kombiniert mit dem 0/0-Genotyp der Glutathion-S-Transferase T1 (GSTT1) bei Patienten mit kolorektalem Karzinom. Scott et al. (1997) beobachteten in ihrer Studie, in der sie die Häufigkeit von extrakolischen Tumoren bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) mit dem Acetyliererstatus der NAT2 verglichen, ein Überwiegen des langsamen Acetyliererstatus. Bei der Gesamtgruppe der Patienten mit FAP zeigt sich jedoch eine Normalverteilung im Vergleich zur kaukasischen Population. Chen et al. (1998) fanden in ihrer Untersuchung von 212 Patienten mit kolorektalem Karzinom in den USA eine Überpräsentation der langsamen Acetyliererstatus mit 62 % in der Fallgruppe gegenüber 57 % in der Kontrollgruppe. Allerdings lagen die Anteile der langsamen Acetylierer bei Fällen und Kontrollen in einem Bereich, der in der Normalbevölkerung mitteleuropäischer Abstammung zu erwarten ist. Lee et al. (1998a) zeigten bei 216 Patienten mit kolorektalem Karzinom und 187 Kontrollen einer chinesischen Population eine Gleichverteilung des langsamen Acetyliererstatus in der Fallgruppe mit 18 % und der Kontrollgruppe mit 17 %. Diese Anteile entsprechen in Singapur derjenigen der Normalbevölkerung. Jedoch beschreiben Tumorlokalisation im die Autoren Kolon in eine Häufung Zusammenhang mit der rechtseitigen dem schnellen Acetyliererstatus. Gill und Lechner (1998) fanden in ihrer Studie in Portugal eine deutliche Überrepräsentation des NAT2-Wildtyps NAT2*4 bei kolorektalen Karzinompatienten (n=114) im Vergleich zur Kontrollgruppe (n=201). Agundez et al. (2000) fanden in ihrer Untersuchung vor allem eine Überrepräsentation des NAT2-Wildtyps NAT2*4 bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Sigma gegenüber anderen Lokalisationen im Kolon, im Rektum sowie in der tumorfreien Kontrollgruppe. Lee et al. (1998b) fanden in ihrer Untersuchung eines chinesischen Kollektivs eine Überrepräsentation des NAT2*7A-Genotyps in der Fallgruppe von 300 Patienten mit kolorektalem Karzinom. Ansonsten war die Verteilung des Acetyliererstatus unauffällig. 10 3.1.2 NAT2 und Tumore anderer Lokalisationen Bei Lungenkrebspatienten zeigten die Studien von Burgess und Trafford (1985), Philip et al. (1988) und Roots et al. (1988) keine Auffälligkeiten hinsichtlich der Verteilung des Acetyliererphänotyps. Eine später publizierte Studie von Roots et al. (1989) an 301 Lungentumorpatienten, die auch die Patienten der 1988 publizierten Studie einschloss, zeigte ein nicht signifikantes Überwiegen des langsamen Acetyliererphänotyps bei Lungentumorpatienten. Cascorbi et al. (1996) fanden in ihrer Studie an 155 Lungenkarzinompatienten im Vergleich zu 278 gesunden Kontrollen eine Überrepräsentation des schnellen Acetylierers (OR 2,36), und hier vor allem des Genotyps NAT2*4/4. In einer schwedischen Studie von Hou et al. (2000) fand sich bei 282 Lungenkarzinompatienten eine Überrepräsentation des langsamen Genotyps der N-Acetyltransferase 2 (OR 2,5). Es fand sich sogar eine stärker ausgeprägte Überrepräsentation des langsamen Acetylierers bei Tumorpatienten mit einem inoperablem Befund. Roots et al. (1989) untersuchten den Acetyliererphänotyp auch in Kollektiven mit Karzinomen anderer Lokalisation. Bei 203 Magenkarzinompatienten fanden sich 64,1 % langsame Acetylierer (OR 1,76; 95 % KI 1,20 bis 2,58, p = 0,002). Bei 109 Pharynx-Karzinompatienten fanden sich 62,4 % langsame Acetylierer (OR 1,59; 95 % KI 0,09 bis 2,75, p = 0,027), bei 70 Larynx-Karzinompatienten 47,1 % langsame Acetylierer (OR 0,86; 95 % KI 0,49 bis 1,49). Das von Roots et al. (1989) angegebene OR bezog sich dabei stets auf eine Referenzgruppe von 292 Patienten des gleichen Krankenhauses ohne bösartige Tumore, die in 51 % der Fälle langsame Acetylierer waren. Die Ergebnisse von Roots et al. (1989) stehen im Einklang mit der in Deutschland durchgeführten Studie von Ritter et al. (1986) und im Widerspruch zu den von Drozdz et al. (1987) in Polen durchgeführten Untersuchungen, in denen sich ein Überwiegen des langsamen Acetyliererphänotyps bei LarynxKarzinompatienten zeigte. Henning et al. (1999) fanden dagegen eine Überrepräsentation des schnellen Acetyliererstatus in einer in Deutschland durchgeführten Studie bei 225 Larynx-Karzinompatienten im Vergleich zu 519 Kontrollen (OR 2,18). 11 Bei Mamma-Tumoren zeigte sich in älteren Arbeiten (Übersicht bei Roots et al., 1989) mit Ausnahme der russischen Studie von Bulovskaya et al. (1978), die ein Überwiegen des schnellen Acetyliererphänotyps zeigte, eine unauffällige Verteilung. Auch Hunter et al. (1997) konnten in ihrer Studie, in der 446 Fälle und 446 Kontrollen untersucht wurden, keinen signifikanten Zusammenhang zwischen schnellem gewohnheiten Acetyliererstatus, feststellen. Gertig et Mammatumoren al. (1999) sowie untersuchten Rauchin einer prospektiven Studie bei 32.826 Frauen den Zusammenhang zwischen Acetyliererstatus, Ernährungsgewohnheiten und Mammakarzinom. Es fanden sich keine signifikanten Ergebnisse bei den 466 Frauen, bei denen sich innerhalb von 4 Jahren ein Mammakarzinom entwickelte. Beim Harnblasenkarzinom zeigten verschiedene Studien einen erhöhten Anteil des langsamen Acetylierers bei Teilkollektiven von Harnblasen- karzinompatienten, die beruflich gegen aromatische Amine exponiert waren, im Vergleich zu den nicht nachweisbar beruflich exponierten Karzinompatienten (Golka et al., 2002). Neuere Studien aus dem deutschen Sprachraum (Cascorbi et al., 1995; Golka et al., 1996; 1998) zeigten, dass der Unterschied in der Verteilung des Acetyliererstatus Harnblasenkarzinompatienten und zwischen der dem Gesamtkollektiv Normalbevölkerung nicht der mehr signifikant ist. Bei Personengruppen mit früherer beruflicher Exposition gegen aromatische Amine, zeigte sich jedoch weiterhin ein deutliches Überwiegen der langsamen Acetylierer. 12 3.2 Polymorphismus der Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) Glutathion-S-Transferasen bilden eine große Gruppe von Enzymen ("superfamily"), die, ebenso wie die Acetyltransferasen, im Stoffwechsel eine Konjugation eines Fremdstoffes mit einem Molekül, in diesem Fall Glutathion, katalysieren. Durch die Konjugation mit Glutathion ("Phase-II-Reaktion") wird im allgemeinen eine Entgiftung des Fremdstoffes sowie eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit erreicht. Glutathion-S-Transferasen katalysieren dabei die Konjugationsreaktion bei einer Reihe elektrophiler Substanzen, darunter karzinogene und zytotoxische Stoffe. In vitro kann an Geweben mit dem Substrat trans-Stilbenoxid eine Phänotypisierung bezüglich der Aktivität des Enzyms GSTM1 durchgeführt werden (Seidegard and Pero, 1985). Mit Hilfe der PCR kann zum Beispiel aus der DNA von Leukozyten eine Genotypisierung des auf dem kurzen Arm des Chromosom 1 lokalisierten Gens der GSTM1 erfolgen (Lin et al., 1994). Die von Bell et al. (1993) angegebene, auf der PCR basierende Genotypisierung, ist als Methode der Wahl für die Praxis anzusehen und wurde in modifizierter Form (Kempkes et al., 1996) auch in der vorliegenden Arbeit angewandt. Im Hinblick auf die Verstoffwechselung von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, für die eine krebserzeugende Wirkung in verschiedenen Organen wie zum Beispiel Haut und Lunge gezeigt wurde, ist die GSTM1 von Interesse. Sie ist in verschiedenen Geweben nachweisbar. Für die Bevölkerung mitteleuropäischen Ursprungs (“Kaukasier“) gibt die Mehrzahl der Autoren bei 50 % ein Fehlen der Anlage des GSTM1-Gens an (Synonym.: GSTM1 0/0- Genotyp). Für Deutschland wurden von Brockmöller et al. (1994) für 50,7 % der gesunden Bevölkerung ein Fehlen der Anlage des GSTM1-Gens angegeben (400 typisierte Personen). Bei einer Untersuchung der Arbeitsgruppe Kempkes et al. (1996) fanden sich bei 170 Neugeborenen im Ruhrgebiet in 54 % der Fälle ein Fehlen der Anlage des Gens für GSTM1. 13 3.2.1 GSTM1 und kolorektale Karzinome Strange et al. (1991) beschrieben in ihrer Studie, dass 16 der 26 untersuchten Patienten einen GSTM1-negativen Genotyp aufwiesen, somit ein Überwiegen des GSTM1 0/0-Genotyps im Verhältnis zur Normalbevölkerung in Mitteleuropa, in der ein Anteil von 50 % des 0/0-Genotyps vorliegt. Allerdings wird die Aussagekraft der Untersuchung durch die kleine Fallzahl relativiert. Deakin et al. (1996) sahen in ihrer Studie keinen erhöhten Anteil des GSTM1 0/0-Genotyps bei 252 Patienten mit kolorektalem Karzinom und 577 Kontrollen. Sie beschrieben keine Interaktion zwischen den Genotypen der GSTT1 und GSTM1 in ihrem untersuchten Kollektiv. Lin et al. (1998) beschrieben in ihrer Studie einen Zusammenhang zwischen einem verminderten kolorektalen Karzinomrisiko bei Patienten mit einem negativen Genotyp (0/0) der GSTM1 in Zusammenhang mit einem erhöhten bzw. hohen Broccoli-Konsum. Die Autoren machten hierfür den hohen Gehalt von Isothiocyanat im Broccoli verantwortlich, welches Enzyme induziert, die Kanzerogene entgiften. Bei einem 0/0-Genotyp werden die Isothiocyanate nicht mit Glutathion konjugiert - somit haben höhere Konzentrationen von Isothiocyanaten vermutlich eine stärker induzierende Wirkung auf die Karzinogene entgiftenden Enzyme. In einer prospektiven Studie versuchten Gertig et al. (1998) bei 212 Fällen und 221 Kontrollen einen Zusammenhang jeweils zwischen dem 0/0-Genotyp der GSTM1 und der GSTT1, sowie parallel einen Zusammenhang zum Nikotinabusus bei kolorektalen Tumorpatienten herauszufinden. Jedoch zeigte sich in den Ergebnissen weder ein Zusammenhang des Genotyps von GSTM1 und GSTT1 mit der Häufigkeit eines kolorektalen Karzinoms noch ein Zusammenhang des 0/0-Genotypen bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern beim kolorektalen Karzinom. Kampman et al. (1999) fanden in ihrer Fall-Kontroll-Studie keinen Zusammenhang zwischen den Genotypen der GSTM1 und einem erhöhten Risiko für das Kolonkarzinom. Ebenfalls zeigte sich in der Studie kein Zusammenhang zwischen einem hohen Fleischkonsum (rotes Fleisch) und 14 einem erhöhten Kolonkarzinomrisiko im Vergleich zum 0/0-Genotyp der GSTM1. Welfare et al. (1999) sahen keine Auswirkungen der 0/0-Genotypen der GSTM1 oder der GSTT1 auf die Erkrankungshäufigkeit bei kolorektalem Karzinom. Jedoch beschrieben die Autoren ein erhöhtes OR von 2,33 bei Patienten mit einer Kombination des 0/0-Genotyps der GSTT1 und des langsamen Acetylierer-Genotyps der NAT2 bei kolorektalem Karzinom. Smits et al. (2003) untersuchten in einer großen gepoolten Studie, in die auch die Daten der eigenen Doktorarbeit eingingen, den Zusammenhang zwischen GSTM1, Rauchen und kolorektalem Tumor. Sie fanden keinen Effekt zwischen Rauchen und GSTM1. 15 3.2.2 GSTM1 und Tumore anderer Lokalisationen (a) Bronchialkarzinome Seidegard et al. (1986) untersuchten erstmals die Frage, ob Lungenkrebspatienten die geraucht hatten, sich in der Enzymausstattung hinsichtlich der GSTM1 von nicht an Lungenkrebs erkrankten Rauchern (Fall- und Kontrollgruppe gaben anamnestisch mindestens 20 "pack years" an) unterscheiden. In einer anhand eines erweiterten Patientenkollektivs 1990 publizierten Arbeit fanden die Autoren bei 36 % der 191 Lungenkrebspatienten eine phänotypische Expression von Enzymen der Klasse M1 (Seidegard et al., 1990). Bei 192 Rauchern, die nicht an Krebs erkrankt waren, wurde eine phänotypische Expression von Enzymen der Klasse M1 bei 58,3 % gefunden. Der Unterschied ist signifikant (p = 0,001). In dieser Studie fand sich ein höheres Risiko für GSTM1-negative Patienten mit Adenokarzinomen der Lunge, an Lungenkrebs zu erkranken (OR 3,25; 95 % KI 1,92 bis 5,49, p < 0,05) als für Patienten mit einem bösartigen Lungentumor anderen histologischen Ursprungs (OR 1,87; 95 % KI 1,14 bis 3,05, p < 0,05). Deakin et al. (1996) zeigten in ihrer Studie keinen Zusammenhang zwischen den Glutathion-S-Transferasen und einem Lungenkarzinom. Ebenfalls fanden sie keine Interaktionen zwischen T1- und M1-Klassen. (b) Magenkarzinome Bei Katoh et al. (1996) zeigte sich ein erhöhter Anteil des 0/0-Genotyps der GSTM1 bei Magenkarzinompatienten (56,8 %) im Verhältnis zu der Kontrollgruppe (43,6 %) bei einem japanischen Patientenkollektiv. (c) Harnblasenkarzinome Bell et al. (1993) zeigten erstmals ein Überwiegen des GSTM1-negativen Genotyps bei an einem Harnblasenkarzinom erkrankten Rauchern. Golka et al. (1998; 2002) fanden ein Überwiegen des GSTM1-negativen Genotyps bei Harnblasenkarzinompatienten aus dem Grossraum Dortmund sowie im Grossraum Lutherstadt Wittenberg. 16 4 Pathologie des kolorektalen Karzinoms Das kolorektale Karzinom ist heute das dritthäufigste diagnostizierte Karzinom und die zweithäufigste Ursache der Krebssterblichkeit in der westlichen Welt. Bei den malignen Kolontumoren handelt es sich in 95 % der Fälle um Adenokarzinome, die sich meist aus gutartigen Adenomen entwickeln und in etwa 60 bis 70 % der Fälle im Rektosigmoid lokalisiert sind. Das Adenokarzinom hat bei rechtzeitiger Diagnose eine günstige Prognose. Das Plattenepithelkarzinom, ausgehend vom Analkanal, das Leiomyosarkom, maligne Karzinoide und maligne Melanome stellen prognostisch ungünstigere Tumore des Intestinaltraktes dar. Der Manifestationsgipfel des Kolonkarzinoms liegt im 6. bis 7. Lebensjahrzehnt. Der Tumor kann jedoch bereits auch vor dem 30. Lebensjahr auftreten. Das Kolonkarzinom entsteht in der Regel aus dem Epithel eines Adenoms oder einer Schleimhautkrypte. In etwa 85 bis 90 % handelt es sich um Adenokarzinome, in 5 bis 10 % um muzinöse Adenokarzinome und in weiteren 5 bis 10 % um undifferenzierte und seröse Karzinome (Schmoll et al., 2003). Tabelle 1: Häufigkeit von Karzinomen in verschiedenen Abschnitten des Darms (Schmoll et al., 2003) Darmabschnitt Tumorhäufigkeit (%) Zoekum 14 Kolon aszendens 10 Kolon transversum 12 Kolon deszendens 7 Sigma Rektosigmoidaler Übergang Rektum 25 9 23 Die Tumorausbreitung erfolgt per kontinuitatuem, lympho- und/oder hämatogen. Dabei werden regionale Lymphknoten, Leber, Lunge, Skelett und Hirn 17 bevorzugt befallen. Das Tumorstadium ist prognostisch relevant und wird gemäß der TNM-Klassifikation definiert (Winkler und Braun, 1994). Makroskopische Wachstumsformen (Winkler und Braun, 1994) : • polypös, blumenkohlartig, vorwiegend im rechten Dickdarm • manschettenförmig stenosierend, hauptsächlich linker Dickdarm • schüsselförmig ulzerierend, vorwiegend im Rektum, zentral ulzerierend • diffus infiltrierend Im asymptomatischen Stadium kann als früher Befund der okkulte Blutnachweis im Stuhl positiv sein. Bei fortgeschrittenen distalen Kolonkarzinomen können auch makroskopisch sichtbare Blutauflagerungen und Blutabgänge auftreten. Beim proximalen Karzinom stehen die okkulte, zur Anämie führende Blutung, der Gewichtsverlust, ein Leistungsknick und Stuhlunregelmäßigkeiten im Vordergrund. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist stadienabhängig und liegt bei 85 % im Stadium I (Dukes A), 50 – 60 % im Stadium II (Dukes B), 25- 35 % im Stadium III (Dukes C) und ca. 5 % im Stadium IV (Dukes IV) (Winkler und Braun, 1994). Eine Früherkennung von Kolon- und Rektumkarzinomen mit Hilfe der jährlichen Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl wird von den gesetzlichen Krankenkassen ab dem 50. Lebensjahr (alle 2 Jahre) angeboten. Dieses Angebot wird jedoch nur in geringem Maße von der Bevölkerung angenommen. Sollte eine Steigerung der Beteiligungsraten auf 80 % der über 45-Jährigen (zum Zeitpunkt der Studie galt diese Vorsorgemaßnahme ab dem 45. Lebensjahr) erreicht werden, würde man dadurch eine Reduktion der Mortalitätsrate um 40 % und der Inzidenz um 20 % erreichen (Birkner et al., 1998). Seit Oktober 2002 wird zusätzlich von den gesetzlichen Krankenkassen ab dem 55. Lebensjahr als Früherkennungsmaßnahme auch eine Koloskopie alle 10 Jahre angeboten. Erfolgt eine Koloskopie, wird die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl nur alle 2 Jahre als Vorsorgemaßnahme von den gesetzlichen Krankenkassen anerkannt. 18 5 Berufliche Risikofaktoren für kolorektale Karzinome In der Literatur werden verschiedene Arbeitsstoffe als mögliche Risikofaktoren für das kolorektale Karzinom diskutiert. (a) Asbest Verschiedene Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen einer Asbest-Exposition und dem Auftreten von Kolonkarzinomen. Garabrant et al. (1992) fanden in ihrer Studie an 746 histologisch gesicherten Kolonkarzinompatienten und 746 gematchten Kontrollen in Los Angeles (USA) keinen Zusammenhang zwischen Asbestexposition und Kolonkarzinom. Demers et al. (1994) fanden bei 261 untersuchten Fällen und 183 Kontrollen ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegen Asbest und der Erkrankungshäufigkeit an Tumoren in Kolon und Rektum. Kang et al. (1997) beschrieben einen minimalen Effekt einer Asbestexposition auf das Kolonkarzinomrisiko. Boffeta et al. (1995) fanden auf der Basis von International Agency for Research on Cancer (IARC)-Untersuchungen heraus, dass asbestexponierte Arbeiter in verschiedenen Berufszweigen ein erhöhtes Risiko für das kolorektale Karzinom hatten. (b) Organische Bleiverbindungen Ein hohes Erkrankungsrisiko für rektale Karzinome (OR 3,7) fanden Fayerweather et al. (1997) bei Arbeitern, die Tetraethylblei bei dessen Produktion ausgesetzt waren. Bei Arbeitern mit der höchsten Exposition gegen Tetraethylblei fand sich auch für das sigmoidale Kolonkarzinom ein erhöhtes Erkrankungsrisiko (OR 3,5). Diese Resultate beruhen auf Erkenntnissen aus einer Fall-Kontroll-Studie an 735 Arbeitern einer Tetraethylbleifabrik mit einem entwickelten Malignom und 1.423 Kontrollen. (c) Aromatische Amine Ein erhöhtes Risiko für das kolosigmoidale Karzinom konnte 1993 von der IARC nicht festgestellt werden. Morinaga et al. (1982) konnten bei einer über 20 Jahre dauernden begleitenden Studie bei japanischen Arbeitern, die regelmäßigen Umgang mit Benzidin hatten, ebenfalls keine erhöhte Inzidenz für das Kolonkarzinom feststellen. 19 (d) Heterozyklische Amine Ein Zusammenhang zwischen einer Exposition gegen heterozyklische Amine am Arbeitsplatz und einer Inzidenzzunahme von Kolonkarzinomen ist in der Literatur nicht beschrieben. Andererseits werden heterozyklische Amine vor allem durch einen hohen Fleischkonsum (vor allem von gegrilltem und stark gebräuntem Fleisch) aufgenommen (Potter, 1995) (siehe auch Abschnitt 6a, “Ernährung“). (e) Nitrosamine Lijinski (1988) beschrieb in einer Übersichtsarbeit eine Induktion von Kolonkarzinomen durch Nitrosamine. Dies wurde durch die Ergebnisse verschiedener tierexperimenteller Studien bestätigt. Nitrosamine sind als kanzerogene Stoffe beim Menschen auch bei Zustand nach Ureterosigmoidostomien bekannt, da nach solchen operativen Eingriffen der Harn direkt Kontakt mit der Darmschleimhaut hat und die Bakterienflora des Dickdarms Nitrosamine entstehen lässt (Kälble et al., 1990). Nach einer Latenzzeit von 20 bis 26 Jahren treten dort vermehrt Kolonkarzinome auf. Eine regelmäßige Screeninguntersuchung in 5-Jahresabständen ist hier erforderlich. Azimuddin et al. (1999) beschreiben eine Inzidenzzunahme für Karzinome im Kolon nach Ureterosigmoidostomie zwischen 2 und 15 %. (f) Treibstoffe, Öle, Verbrennungsprodukte Ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome war von Gerhardsson de Verdier et al. (1992a) in einer schwedischen Studie an Tankwarten und KfzMechanikern festgestellt worden (RR 2,3). Kang et al. (1997) beschrieben ein erhöhtes Kolonkarzinom-Vorkommen bei Mechanikern und Elektrikern. (g) Kühlschmierstoffe Bei einer regelmäßigen Exposition gegen Kühlschmierstoffe fanden Calvert et al. (1998) ein vermehrtes Risiko für Rektumkarzinome, jedoch nicht für Kolonkarzinome. Bei Kühlschmierstoffen gibt es eine hohe Variation der Zusammensetzung der Inhaltsstoffe sowie verschiedener Produkte der Inhaltsstoffe durch Keimbesiedlung. Es entstehen Stoffe wie Nitrosamine, es 20 findet eine Anreicherung mit Metallspänen und Verunreinigungen statt, so dass ein bestimmter Stoff für die Risikoerhöhung nur schwer zu identifizieren ist. (h) Holzstaub Starke Exposition gegen Holzstaub war in den USA in der Studie von Simpson et al. (1998) mit einem verminderten Kolonkarzinomrisiko assoziiert. Die Autoren untersuchten in einer Fall-Kontrollstudie 419 Patienten mit einem Kolonkarzinom. Dagegen beschrieben Roscoe et al. (1992) für 20 beobachtete Kolonkarzinome keinen Trend einer Risikoveränderung hinsichtlich Höhe und Dauer der Exposition bei einer Standardmortalitätsrate (SMR) von 1,2 bei 2.294 untersuchten Holzmodell-Herstellern in der US-Autoindustrie. (i) Andere Arbeitsstoffe In den zuvor beschriebenen Untersuchungen liegt der Schwerpunkt bei der Beurteilung von bestimmten Arbeitsstoffen, die zu einer möglichen Risikoerhöhung des kolorektalen Karzinoms führen. Andere Arbeitsgruppen haben Berufszweige oder Populationen untersucht, bei denen mehrere Faktoren bei der Risikobewertung für das kolorektale Karzinom eine Rolle spielen können. Montanaro et al. (1997) fanden in einer Studie bei Gerbereiarbeitern, die auch Färbereiarbeiten durchführten, ein erhöhtes Mortalitätsrisiko für kolorektale Karzinome (SMR 180) und Harnblasenkarzinome (SMR 242). Mögliche Ursachen für diese Erhöhung sind nicht bekannt, vermutet werden aber vor allem der Umgang mit einer Vielzahl von Chemikalien und Chemikaliengemischen. Czene et al. (2003) untersuchten das Risiko für ein kolorektales Karzinom im Friseurhandwerk. Bei Männern mit der Berufsangabe Friseur fand sich eine geringe Risikoerhöhung (Standardinzidenzrate (SIR) 1,24). Bei Friseurinnen zeigte sich diese Risikoerhöhung nicht. Neugut und Wylie (1987) beschrieben in ihrer Übersichtsarbeit eine Risikoerhöhung für das kolorektale Karzinom in der Asbestverarbeitung, der Gummiindustrie sowie beim Umgang mit Kühlschmierstoffen, Mineralölen und 21 Metallstaub. Bei Arbeitern aus der Aluminiumindustrie fanden sie keine Risikoerhöhung. Chow et al. (1994) untersuchten 18.832 Personen, die innerhalb eines Zeitraumes von 19 Jahren an einem Kolonkarzinom erkrankten. Es zeigte sich ein erhöhtes Risiko für Schuhmacher und Personen, die in der Lederindustrie tätig waren. Personen, die sitzende Tätigkeiten ausführten, hatten ebenfalls ein erhöhtes Risiko. Personen, die in der Wald-, Forst- und Landwitschaft tätig waren, sowie bei Jägern und bei Bergleuten fanden sie eine Risikoverminderung. Als Ursache dieser Risikoverminderung vermuten die Autoren die vermehrte körperliche Aktivität in den letztgenannten Berufsgruppen. Goldberg et al. (2001) untersuchten in Kanada in einer Fall-Kontrollstudie 497 Kolonkarzinompatienten, 1.514 Kontrollen mit anderen Tumorentitäten und 533 tumorfreie Kontrollen. Sie fanden in 9 Industriezweigen für 12 Berufsgruppen mit Exposition gegen 21 Arbeitsstoffe ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für das Kolonkarzinom. Medrado-Faria et al. (2001) verglichen mittels eines Krebsregisters die Todesfälle bei kolorektalem Karzinom in einer Industrieregion in Brasilien. Sie fanden eine Risikoerhöhung (SIR 1,6). Aussagen über bestimmte Berufszweige oder Arbeitsstoffexpositionen waren nicht möglich. Industriezweige dieser Region waren insbesondere die Öl- und Petrochemie, die Chlor-AlkaliElektrolyse-Industrie sowie die Stahl-, Zement- und Chemie-Industrie. (j) Sitzende Tätigkeiten Die sitzende Tätigkeit wird als Risikofaktor für das kolorektale Karzinom in der Literatur häufig aufgeführt. Dies steht im Zusammenhang mit der allgemein fehlenden Bewegung am Arbeitsplatz, aber auch mit der fehlenden sportlichen Betätigung ausserhalb der Berufsausübung. Neugut und Wylie (1987) beschrieben in ihrer Übersichtsarbeit eine Risikoerhöhung für Berufe mit überwiegend beispielsweise Verwaltungsangestellte. sitzender Tätigkeit, wie 22 Thune et al. (1996) beschrieben einen Zusammenhang zwischen der allgemeinen sportlichen Aktivität in Freizeit und Beruf und dem Erkrankungsrisiko für das kolorektale Karzinom. Körperliche Aktivität, die einem Äquivalent von vier Stunden Gehen oder Fahrradfahren in der Woche entspricht, ist verbunden mit einem verringerten Kolonkarzinomrisiko (RR 0,62) im Verhältnis zu Personen, die hauptsächlich sitzende Tätigkeiten ausführen und sich in der Freizeit nicht oder wenig sportlich betätigen. Jedoch könnten Faktoren, wie ein gesundheitsbewussterer Lebensstil, eine ausgewogenere Energiebilanz und Ernährung bei Leuten, die regelmäßig Sport betreiben, ebenfalls ursächlich sein. White et al. (1996) beschrieben für Personen mit vermehrten Bewegungsaktivitäten in Freizeit und Beruf ebenfalls ein geringeres Kolonkarzinomrisiko im Vergleich zu Personen mit einer geringen Bewegungsaktivität. Giovannucci et al. (1995) fanden einen inversen Effekt der Bewegungsaktivität zum Erkrankungsrisiko für kolorektale Karzinome heraus. Eine Risikoerhöhung zeigte sich bei Personen mit hoher Körpergrösse, Personen mit Fettleibigkeit und hier besonders bei Personen mit einer abdominellen Adipositas. Als Untersuchungskollektiv befragten sie 47.723 männliche Personen, die in Heilberufen tätig waren. 23 6 Ausserberufliche Risikofaktoren für kolorektale Karzinome Für kolorektale Karzinome sind eine Reihe ausserberufliche Risikofaktoren bekannt, die eine sehr unterschiedliche klinische Relevanz haben. (a) Ernährung Die Ernährung spielt eine erhebliche Rolle bei der Auslösung von Karzinomen im Dickdarmbereich. Ein deutlich protektiver Effekt ist auf einen häufigen Konsum von Früchten und Gemüse zurückzuführen. Block et al. (1992) werteten in ihrer Übersichtsarbeit epidemiologische Studien aus, die einen Zusammenhang zwischen Ernährungsgewohnheiten, bzw. Konsum von Früchten und Gemüse, und dem Erkrankungsrisiko an verschiedenen Tumoren untersucht hatten. Ein protektiver Einfluss von häufigem Konsum von Früchten und Gemüse bei der Entstehung von Kolonkarzinomen zeigte sich in 23 von 38 untersuchten Studien. Ein hoher Fettkonsum wird hinsichtlich der Auslösung von verschiedenen Tumorerkrankungen angesehen. und Willett auch (1995) bei fand Kolonkarzinomen einen als Zusammenhang Risikofaktor mit dem Gesamtfettkonsum. Bei differenzierter Betrachtung zeigten sich in erster Linie eine deutliche Beziehung zwischen dem Konsum von tierischem Fett und einem erhöhten Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Giovannucci et al. (1994) beschrieben den häufigen Verzehr von Fleisch als Risikofaktor, wobei sogar Unterschiede hinsichtlich verschiedener Fleischsorten gefunden wurden. Sogenanntes "rotes" Fleisch (Rind, Schwein, Lamm) war mit ansteigendem Risiko bei zunehmender Verzehrhäufigkeit assoziiert, während für sogenanntes "weisses" Fleisch (Geflügel, Fisch) eine Risikoverminderung mit steigendem Konsum beobachtet wurde. Einen Zusammenhang mit hohem Fettkonsum im Verhältnis zum Erkrankungsrisiko für Kolontumore konnten Giovannucci et al. (1994) jedoch an den 47.949 untersuchten Männern in den USA nicht nachweisen. Gerhardsson de Verdier et al. (1991) berichteten, dass der Genuss stark gebräunten bzw. während der Zubereitung stark erhitzten Fleisches mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko verbunden ist. Als Ursache hierfür wird von den 24 Autoren angegeben, dass bei der Zubereitung von Fleischprodukten ab einer bestimmten Temperatur aromatische bzw. heterozyklische Amine entstehen. Dashwood et al. (1999) unterstützen diese These, indem sie die Kanzerogenität von heterozyklischen Aminen im Tierversuch nachwiesen. Andere Ernährungsfaktoren können die Kanzerogenität von Nitrosaminen verstärken oder auch vermindern. Dashwood et al. (1999) beschrieben einen positiven Effekt von grünem und schwarzem Tee, das heisst eine Verringerung der Kanzerogenität von heterozyklischen Aminen im Kolon durch den Teegenuss. Diese begründeten die Autoren einerseits durch eine vermutete Enzyminduktion von Phase-IIEnzymen und Cytochrom P450-Enzymen durch den Tee, sowie andererseits durch die Radikalfängereigenschaft. Augustsson et al. (1999) fanden in ihrer Fall-Kontroll-Studie an 352 Kolontumorpatienten, 249 Rektumtumorpatienten und 553 Kontrollen keinen Zusammenhang zwischen dem Verzehr von mit heterozyklischen Aminen belasteten Lebensmitteln und kolorektalen Tumoren. Kampman et al. (1999) beobachteten in ihrer Fall-Kontroll-Studie an 1.542 Fällen und 1.860 Kontrollen ebenfalls keinen Zusammenhang zwischen Fleischkonsum und Kolonkarzinomrisiko. Auch ein unterschiedliches Risiko für “weisses” gegenüber “rotem” Fleisch konnte von den Autoren nicht gefunden werden. Knekt et al. (1999) untersuchten das Risiko von intestinalen Tumoren in Abhängigkeit zu dem Verzehr von Lebensmitteln mit einem hohen Anteil von Nitraten, Nitrit und Nitrosaminen. Hinsichtlich des möglichen Einflusses von Nitrosaminen fand sich eine positive Korrelation zwischen aufgenommener Menge von Lebensmitteln mit hohem Nitratanteil und kolorektalem Karzinomrisiko. Chen et al. (1998) untersuchten in ihrer Studie, ebenso wie Welfare et al. (1997) und Roberts-Thomson et al. (1996), den Fleischkonsum (mindestens 1 mal täglich) bei kolorektalen Tumorpatienten. Die Ergebnisse zeigten einen vermehrten Fleischkonsum in der Tumorgruppe, und hier eine Überrepräsentation des schnellen Acetyliererstatus der NAT2. Chen et al. 25 (1998) untersuchten 212 kolorektale Karzinompatienten und 221 Kontrollen in den USA. Es fand sich keine Überrepräsentation des Acetyliererstatus in der Fallgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Roberts-Thomson et al. (1996) untersuchten in Australien 110 kolorektale Tumorpatienten, 89 Patienten mit einem adenomatösen Polypen und 110 Kontrollen. Auch hier zeigten sich keine Auffälligkeiten in der Verteilung des Acetyliererstatus bei Karzinompatienten mit einem kolorektalen Tumor. Welfare et al. (1997) führten ihre Fall-Kontroll-Studie in England durch. Bei 174 kolorektalen Tumorpatienten und 174 Kontrollen zeigte sich nahezu eine Gleichverteilung von 42 % bei schnellen Acetylierern in der Fallgruppe gegenüber 42,5 % schnellen Acetylierern in der Kontrollgruppe. Willett et al. (1990) untersuchten den protektiven Effekt einer faserreichen Kost beim Kolonkarzinom. Dieser konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden. Howe et al. (1992) dagegen postulierten nach einer Analyse von 13 Fall-Kontroll-Studien, dass das Kolonkarzinomrisiko in der U.S.-amerikanischen Bevölkerung um 31 % reduziert werden könnte, wenn der durchschnittliche Konsum von faserreicher Kost auf 13 g/Tag erhöht werden würde. Vitamin C und Beta-Carotin zeigten nur einen geringen Effekt bei der Risikoverminderung. Jansen el al. (1999) bestätigten diesen inversen Effekt in einer „7Länderstudie“, bei der 12.763 Männer untersucht wurden. Eine Erhöhung des täglichen Konsums an faserreicher Kost auf 10g pro Tag vermindert das Mortalitätsrisiko in einem Zeitraum von 25 Jahren um 33 %. Bingham et al. (2003) zeigten in ihrer aktuellen EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) einen inversen Effekt von ballaststoffreicher Ernährung und dem Erkrankungsrisiko für kolorektale Karzinome. Sie untersuchten 519.978 Individuen aus 10 europäischen Staaten. Bei Vergleich der Gruppen mit höchstem und niedrigstem Ballaststoffkonsum fanden sie ein RR von 0,58 für die Gruppe mit höherem Balaststoffkonsum, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Flood et al. (2002) fanden dagegen in ihrer Follow-up Studie keinen Zusammenhang zwischen dem Genuss von obst- und gemüsereicher Kost und dem Erkrankungsrisiko für kolorektale Karzinome. Sie untersuchten 45.490 Frauen, bei denen in 485 Fällen während des Follow-up ein kolorektales Karzinom auftrat. 26 Dwyer (1993) diskutierte in ihrer kritischen Übersichtsarbeit die Frage, warum die Aufnahme faserreicher Kost das Risiko an kolorektalen Karzinomen zu erkranken, reduziert. Zu berücksichtigen ist bei der Aufnahme von faserreicher Kost, dass sie weitere biologisch aktive Substanzen beinhaltet, die protektiv auf das Risiko wirken, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Weitere Untersuchungen zur Klärung folgender Fragen werden von Ihr gefordert: Senkt faserreiche Kost die Adenoma Polyposis Sequenz, beeinflussen sie mikrobielle Metabolismen oder des Milieu im Kolon, spielen physikalische Ursachen eine Rolle, die Absorption von Karzinogenen und die Darmpassage beeinflussen, oder wird die Zytokinetik der Darmmukosa, die Enzyme im Dickdarm oder die Hormonproduktion beeinflusst? Eine Studie an Frauen in Wisconsin (USA) zeigte einen protektiven Effekt eines hohen Kalziumkonsums bezüglich kolorektaler Tumore (Marcus and Newcomb, 1998). 348 Kolontumorpatienten, 164 Rektumkarzinompatienten und 678 Kontrollen wurden mit einem semi-quantitativen Fragebogen hinsichtlich der Ernährung (inklusive Nahrungsmittelersatzstoffe) in einer Fall-Kontroll-Studie befragt. Es wurde ein OR von 0,6 für das Kolonkarzinom und das Rektumkarzinom bei hohem Kalziumkonsum gefunden. Einen Effekt von Natrium und Kalium bei kolorektalen Tumoren konnten Kune et al. (1989) an einem australischen Patientenkollektiv nicht nachweisen. Das Kollektiv bestand aus 715 Patienten mit histologisch gesichertem Adenokarzinom des Dickdarmes sowie 727 Personen einer alters- und geschlechtergematchten Kontrollgruppe. Kune et al. (1989) werteten für die Studie die Daten der Melbourne Colorectal Cancer Study aus. Nach einer gründlichen Überarbeitung und einer statistischen Auswertung der Ergebnisse dieser Studie konnten keine signifikanten Hinweise dafür gefunden werden, dass Natrium oder Kalium einen positiven oder negativen Einfluss auf die Entstehung von Kolonkarzinomen haben. Shannon et al. (1996) zeigten in einer Fall-Kontroll-Studie in den USA eine Verminderung des Kolontumorerkrankungsrisikos in Abhängigkeit zu einem hohen Wasserkonsum (OR 0,68 für Konsum > 4 Glas Wasser/Tag versus OR 27 1,0 für Konsum 1 Glas Wasser/Tag). Sie untersuchten 424 Kolontumorpatienten und 414 Kontrollen. Ebenfalls zeigte sich in dieser Studie eine Verminderung des Erkrankungsrisikos für Kolontumore bei Männern und Frauen mit hohem Konsum von Obst und Gemüse. Weitere Faktoren, wie Lebensstil und sportliche Tätigkeiten und Bewegung bzw. sitzende Tätigkeiten, wurden nicht berücksichtigt. Greenberg et al. (1994) wiesen auf eine erhöhte Tumorrate bei niedriger Aufnahme bestimmter Vitamine hin (Vitamin C und E). Jedoch zeigte sich bei Gabe hoher Dosen der Vitamine C, E und/oder des Provitamins Beta-Carotin, eine Vorstufe von Vitamin A, bei 751 tumorfreien Patienten keine Risikoverminderung für das Entstehen kolorektaler Adenome - eine klinisch sehr bedeutsame Vorstufe von Kolonkarzinomen -, im Vergleich zur Placebogruppe. Kalzium sowie den Spurenelementen Selen, Zink und Molybdän wurde eine protektiver Effekt zugeschrieben. Auch diese Arbeitsgruppe schliesst andere Ursachen nicht aus, die in Zusammenhang mit den Ernährungsgewohnheiten bei hohem Konsum von Obst und Gemüse für die Risikoverminderung verantwortlich sein könnten. Giovannucci et al. (1993) untersuchten in ihrer Studie an 15.984 amerikanischen Krankenschwestern (“Nurses Health Study”) und 9.490 Männern, ob eine Zunahme der DNA-Methylierung für kolorektale Neoplasien verantwortlich sein könnte, oder ein ernährungsbedingter Mangel von SAdenosylmethionin, welcher durch starken Alkoholkonsum sowie durch geringe Folsäure- und Methionaufnahme bedingt ist, einen Effekt auf das Kolonkarzinomrisiko hat. Ein täglicher Alkoholgenuss von mehr als 30 g reinem Alkohol korrelierte mit einem erhöhten Risiko für Adenome (RR 1,84). Eine Aufnahme von folsäure- und methioninreicher Kost wirkte sich dagegen protektiv aus. (b) Alkoholkonsum Der Genuss alkoholischer Getränke, auch in geringen Mengen, ist laut Seitz et al. (1992) mit einem vermehrten Auftreten kolorektaler Adenome und Karzinome assoziiert. Welfare et al. (1997) fanden in ihrer Fallgruppe bei der Angabe eines regelmäßigen Genusses von Alkohol ein vermehrtes Auftreten 28 von langsamen Acetylierern bei Kolonkarzinompatienten (OR 2,5). Gerhardsson de Verdier et al. (1993) fanden keinen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Tumoren in Kolon und Rektum in ihrer Fall-Kontroll-Studie, die von 1986 bis 1988 an 352 Kolontumorpatienten, 217 Rektumtumorpatienten und 512 Kontrollen in Stockholm durchgeführt wurde. Ein erhöhtes Tumorrisiko bei Aufnahme von mehr als 30 g reinem Alkohol pro Tag wurde auch von Giovannuci et al. (1993) (“Nurses Health Study“) beschrieben. (c) Nikotinabusus Hsing et al. (1998) beschrieben ein erhöhtes Risiko für Kolonkarzinome bei starken Rauchern (30 Zigaretten/Tag, RR = 2,3; 95 % KI 0,9-5,7). Diese Aussage wurde in einer Studie von Nyren et al. (1996) nicht bestätigt, die eine Kohorte von 135.000 schwedischen Männern untersuchten. Hier ergab sich kein Zusammenhang zwischen Raucherstatus, Anzahl der Zigaretten pro Tag oder Anzahl der Raucherjahre, und dem Risiko an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Diese Aussage wurde durch die Untersuchung von Knekt et al. (1998) gestützt. Bei einer Untersuchung an 53.973 finnischen Männern und Frauen wurde ein geschlechter- und altersadjustiertes Risiko für kolorektale Tumoren für Raucher bezogen auf Nichtraucher von 1.06 beschrieben. Es wurde zudem die Bedeutung des Lebensalters diskutiert, indem mit dem Rauchen begonnen wurde. Welfare et al. (1997) beschrieben in ihrer Studie ein vermehrtes Auftreten von Rauchern - seit mindestens 5 Jahren vor Diagnosestellung -, die zugleich langsame Acetylierer waren in der Fallgruppe (17,8 %) bezogen auf die Kontrollgruppe (7,9 %) (OR 1,86). Marchand et al. (2001) fanden bei Rauchern, die bevorzugt stark gebratenes Fleisch konsumieren, und einen schnellen Phänotyp der NAT2 sowie einen schnellen Phänotyp der Cytochromoxygenase 1A2 (CYP1A2) aufwiesen, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für das kolorektale Karzinom. (d) Arzneistoffe Eine sehr interessante Möglichkeit einer Chemoprävention bei Kolontumoren zeigten mehrere internationale Kohortenstudien auf, die eine Risikoreduktion 29 von etwa 40 % bei Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) zeigten (Peter, 1999). Als wirksames Prinzip der Chemoprävention durch ASS wurde die Senkung des Prostaglandinspiegels beschrieben. Ebenfalls zeigte sich unter ASS-Einnahme eine vermehrte Bildung der Hydroxy-Fettsäure 15R-HETE. Für diese Substanz wird die Hemmung von angiogenetischen Faktoren und eine Steigerung der Apoptose in Tumorzelllinien beschrieben (Peter, 1999). Jedoch existieren ebenfalls Studien, die keinen protektiven Effekt von ASS im Hinblick auf eine Prophylaxe von Kolonkarzinomen ergeben haben. Neugut et al. (1998) bestätigten in ihrer Studie, in der sie 256 Patienten mit kolorektalem Karzinom untersuchten, einen protektiven Effekt bei regelmäßiger Einnahme von ASS (OR 0,35). Mahmoud et al. (1998) untersuchten die Wirkung von ASS im Tierversuch. Sie fanden an C57BL/6J-Min/+(Min/+)-Mäusen (einem Tiermodell für FAP), die mit ASS behandelt wurden, eine deutliche Reduktion einer Tumorbildung um 44 % im Vergleich zu einer untersuchten Kontrollgruppe. ASS normalisierte ebenfalls das Enterocyten-Wachstum in der präneoplastischen intestinalen Mukosa. Es zeigte sich eine Verminderung des Prostaglandin-2-Serumspiegels um 50 % in der Gruppe der mit ASS behandelten Mäuse. (e) Sonstige ausserberufliche Risikofaktoren Van Loon et al. (1995) beschrieben einen positiven Zusammenhang zwischen dem sozioökonomischen Status und dem Kolonkarzinomrisiko. Eine eindeutige Ursache konnte nicht festgestellt werden, die Autoren vermuten jedoch einen Zusammenhang zwischen Lebensstil, Freizeitgestaltung, sportlicher Aktivität, Rauch- und Ernährungsgewohnheiten, Alkoholkonsum und Fortpflanzungsfaktoren. Diese Aussage wurde von Munoz et al. (1998) in einer Studie aus Argentinien unterstützt. Sie untersuchten von 1993 bis 1997 in Cordoba, einer Region mit relativ hoher Mortalität an kolorektalem Karzinom, 190 Fälle und 393 Kontrollen. Es zeigte sich eine Risikoerhöhung von 2,0 bei Personen mit einem hohen Sozialstatus gegenüber Personen mit einem niedrigen Sozialstatus, an kolorektalen Tumoren zu erkranken. Slattery et al. (1999) untersuchten den Faktor “Lifestyle“ und fassten unter diesem Begriff Ernährung, Alkoholkonsum, 30 Bewegung, und andere Faktoren zusammen und kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Exogene Risikofaktoren für die Entstehung von kolorektalen Karzinomen sahen Kleibeuker et al. (1994) als eine der Ursachen. Diese These stützen sie auf die Tatsache, dass Emigranten und Einwanderer nach ein bis zwei Generationen das gleiche Erkrankungsrisiko für kolorektale Karzinome aufweisen wie die Einwohner des Landes, in welches sie zugereist sind. In Zusammenhang mit den Ernährungsgewohnheiten und der Kalziumzufuhr postulierte die Arbeitsgruppe Kleibeuker et al. (1994), dass einerseits eine Hyperproliferation der Kolonepithelzellen mit einem erhöhten Risiko für das Kolonkarzinom korreliert, andererseits eine erhöhe Fettzufuhr zu einer vermehrten Bildung von Fettsäuren und Gallensäuren führt, die die Proliferationsrate im Kolonepithel erhöht und ferner Kalzium, Fett- und Gallensäuren bindet und unlösliche Seifen bildet. (f) Hormonersatztherapie Das Alter der Frau bei der ersten Geburt, die Dauer der Stillzeit, das Alter bei der Menarche und das Alter bei der Menopause zeigten in mehreren Studien einen Zusammenhang mit der Entstehungshäufigkeit kolorektaler Tumore. Eine postmenopausale Hormontherapie weist einen protektiven Effekt für kolorektale Tumore auf. Ebenfalls zeigte sich in der Studie von Gerhardsson de Verdier und London (1992) eine Risikoverminderung für das Auftreten von Kolontumoren bei Multipara im Vergleich zu Nullipara. Zu gleichen Ergebnissen kamen Broeders et al. (1996), die ebenfalls einen positiven Zusammenhang zwischen der Anzahl der Geburten einer Frau und einem verringerten Risiko für Kolontumore beschreiben. Grodstein et al. (1998) bestätigten diese Aussage in einer Studie mit 59.002 Frauen. Hier zeigte sich ebenfalls eine Verringerung des Kolonkarzinomrisikos bei postmenopausaler Hormontherapie. Eine Verringerung des protektiven Effekts für Kolonkarzinome wurde nach Beendigung der Hormontherapie beobachtet. 31 (g) Chronische entzündliche Darmerkrankungen • Morbus Crohn Das Entartungsrisiko bei dieser chronisch-entzündlich verlaufenden Erkrankung ist in der Literatur mit 6 bis 20 % angegeben, abhängig von Lokalisation und Beginn des Befalls. Der Morbus Crohn wird als Präkanzerose eingestuft. Insbesondere bei Befall des Kolons sollte dieses erhöhte Karzinomrisiko Beachtung finden. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer bis zur Entwicklung eines Karzinoms beträgt beim Morbus Crohn durchschnittlich 15 bis 24 Jahre. Nur 2/3 der Karzinome liegen tatsächlich in entzündlich befallenen Darmabschnitten (Karavias, 1992). • Colitis ulcerosa Die Angaben über das Risiko einer malignen Entartung schwanken in der Literatur für die Colitis ulcerosa und werden mit einem 5 bis 10-fach erhöhtem Risiko angegeben. Die Höhe des Risikos einer Entartung ist von Dauer, Intensität und Schwere des Krankheitsverlaufes abhängig, es steigt proportional zur Dauer der Erkrankung und ihrer Ausdehnung. Stefansson et al. (1993) beschrieben einen fehlenden Zusammenhang zwischen Divertikulitiden und Kolontumoren, jedoch zeigte sich in dieser Studie eine Häufung von linksseitigen Kolontumoren bei divertikulären Darmwandveränderungen. (h) Genetische Disposition Auf der Grundlage der Studien von Vogelstein et al. (1988) hat das Wissen über den Einfluss genetischer Faktoren bei der Kolonkarzinogenese in den 90er Jahren enorm zugenommen. Hereditäre Formen des Kolonkarzinoms, wie die Familiäre adenomatöse Polypose (FAP) und das „Hereditary non-polyposis colorectal carcinoma“ (HNPCC), repräsentieren jedoch nur einen Anteil von 5 bis 10 % aller bösartigen Kolontumore (Riemann, 1998). Diese These vertraten auch Scott et al. (1997), die Mutationen der FAP auf Chromosom 5 und auf dem adenomatösen Polyposis coli-Gen (APC-Gen) beschrieben. Die Entstehung gutartiger Adenome nach Störungen der Zellproliferation und die Entstehung von invasiv wachsenden Karzinomen nach 10 bis 20 Jahren wird mit der Adenom-Karzinom-Sequenz beschrieben. Die Entwicklung dieser 32 Sequenz geht mit somatischen Mutationen auf den Chromosomen 5, 12, 17 und 18 einher, die zur Aktivierung von Onkogenen und zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen führen. Nach der Vogelstein-Hypothese erklärt sich die Karzinomentstehung aus der Akkumulation genetischer Veränderungen (Vogelstein et al., 1988). • Adenom-(Dysplasie)-Karzinom-Frequenz Kolorektale Karzinome entwickeln sich in 80-90 % aus prämalignen Vorstufen, den Adenomen, im Rahmen der Adenom-(Dysplasie)-Karzinom-Frequenz (Tierney et al., 1990). Die Anzahl der kolorektalen Polypen nimmt mit steigendem Lebensalter zu. Bei Kindern finden sich nur etwa in 1 % der Fälle kolorektale Polypen, bei 100-jährigen in etwa 90 % (Riemann, 1995). Über 80 % der kolorektalen Polypen sind laut Jass und Steward (1992) neoplastische Polypen, die in der Regel Adenomen entsprechen. Sie sind präkanzeröse Läsionen, die als histopathologische Abnormitäten definiert sind, bei denen sich Karzinome mit grösserer Wahrscheinlichkeit entwickeln als im Normalgewebe (Hermanek 1992; Hermanek und Wittekind, 1995). Adenome können daher auch als umschriebene Dysplasie bezeichnet werden. Die Adenom-(Dysplasie)-Karzinom-Sequenz gilt heute als gesichert. Danach sind Adenome mit einem deutlich erhöhten Krebsrisiko verbunden. Jedoch schwankt das Entartungsrisikio bei einzelnen Adenomen. So sind Grösse, histologischer Typ und makroskopisches Polypenwachstum wichtige Parameter für die Karzinomentwicklung im Intestinaltrakt (Riemann, 1998). Bei 2.124 ausgewerteten koloskopisch untersuchten Patienten (mittleres Alter 62 Jahre) fanden Birkner et al. (1998) in 27,4 % der Fälle Polypen, in 5 % der Fälle Karzinome des Kolons. In ihrer Untersuchung fand sich für Männer sowohl ein grösseres Risiko für einen Polypen (OR 2,1) als auch für ein Karzinom (OR 2,08). Ein hohes Risiko für eine maligne Entartung war dann anzunehmen, wenn mehrere Polypen vorlagen, die grösser als 10 mm oder histologisch als villöse oder tubulo-villöse Polypen eingeordnet waren. 33 Moore und Cowled (1999) beschrieben einen Anteil von etwa 4 % für das HNPCC bei den kolorektalen Karzinomen bei Australiern. Das Lynch-Syndrom I und II ist zu erwähnen, da bei beiden gehäuft nichtpolypöse kolorektale Karzinome - entweder isoliert (Lynch I) oder in Kombination mit extraintestinalen Karzinomen (Lynch II) - auftreten. Hierbei handelt es sich um ein autosomal-dominantes Erbleiden mit inkompletter Penetranz. Die Mutationen liegen auf den Chromosomen 2p, 3p und 7q (Lutz und Adler, 1990). Das Peutz-Jeghers-Syndrom (gastrointestinale Polypose) kann mit einer vermehrten Entartung (zwischen 2-3 % der Fälle) der übermäßig gebildeten Polypen in Kolon und Rektum einhergehen. In jungen Jahren entwickeln diese Patienten schon eine grosse Anzahl von Polypen (>100), die dann entarten können. Üblicherweise treten Polypen in Kolon und Rektum nur sporadisch auf und sind erst bei Menschen in höherem Lebensalter in grösserer Anzahl vorhanden. Beim Peutz-Jeghers-Syndrom liegt ein autosomal-dominanter Erbgang mit vollständiger Penetranz und variabler Expressivität vor. Ein sporadisches Auftreten übermäßig gebildeter Polypen ist ebenfalls möglich (Lutz and Adler, 1990). • P53-Mutationen P53-Mutationen kommen häufig bei kolorektalen Tumorpatienten vor (Takeda et al., 1999). Diese Veränderungen sollen nicht nur im Apoptoseverhalten der Tumorzellen eine Rolle spielen, sondern auch bei der Chemosensibilität der Chemotherapie bei Kolonkarzinompatienten. Zheng et al. (1999) fanden in ihrer Studie bei kolorektalen Karzinompatienten eine p53-Mutation in 17 von 39 Fällen. 34 7 Methoden und untersuchte Kollektive 7.1 Untersuchte Kollektive (a) Kolonkarzinompatienten In die vorgelegte Untersuchung wurden Patienten bzw. Patientinnen einbezogen, die in der Zeit von November 1997 bis November 1999 stationär in der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund aufgenommen wurden. Sie waren im Zeitraum von 1997 bis 1999 erstmals an einem histologisch gesicherten Kolonkarzinom erkrankt. Ausschlusskriterium war die fehlende schriftliche Einwilligung des Patienten, an der Studienauswertung teilzunehmen. (b) Rektumkarzinompatienten Die Rektumkarzinompatienten wurden ebenfalls in der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund im Zeitraum von November 1997 bis November 1999 stationär an einem histologisch gesicherten Rektumkarzinom behandelt. Ausschlusskriterium war die fehlende schriftliche Einwilligung des Patienten, an der Studienauswertung teilzunehmen. (c) Kontrollgruppe Als Kontrollgruppe wurden Patienten bzw. Patientinnen in die Untersuchung einbezogen, die in der Zeit von November 1997 bis November 1999 stationär in der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund aufgenommen wurden. Sie wurden in diesem Zeitraum wegen einer nicht-malignen Erkrankung chirurgisch versorgt. Ausschlusskriterien waren das Vorliegen einer malignen Erkrankung in der Vorgeschichte sowie das Fehlen der schriftlichen Einwilligung des Patienten in diese Untersuchung. Bei den drei Gruppen wurde bei sämtlichen Patienten anhand eines Fragebogens ein standardisiertes Interview durch den Verfasser durchgeführt. Es wurde allen Patienten zur Bestimmung des Genotyps von NAT2 und GSTM1 eine venöse Blutprobe (EDTA-Blut) entnommen. 35 7.2 Erfasste Daten und ihre statistische Auswertung Geburtsjahr Wohnort Einteilung Raucher/Nichtraucher Berufliche Tätigkeiten, die länger als ein Jahr andauerten Anzahl der Jahre in beruflichen Tätigkeiten, die jeweils länger als ein Jahr andauerten Berufliche Tätigkeit ausgeführt häufig oder immer im Sitzen oder Stehen Häufige oder ständige Exposition gegen folgende Arbeitsstoffe: Farben/Farbstoffe Lösemittel Teer Bitumen Pech Chemikalien Steinkohlebergbau Weiterverarbeitung von Kohle Verbrennungsprodukte Metalle, Metallstaub Schweissarbeiten Kühlschmierstoffe Mineralische oder keramische Stäube Holz Ebenfalls wurden folgende ausserberufliche Risikofaktoren erhoben: Ernährungsgewohnheiten Regelmäßiger Laxantiengebrauch Nikotinkonsum Alkoholkonsum Körperliche Aktivität Freizeitgestaltung Familiäre Disposition gegenüber Tumorerkrankungen Tumorfamilienanamnese 36 Die Auswertung der Daten erfolgte mittels Berechnung der OR. Es erfolgte die Anwendung mittels Vierfeldertafel für den Einfluss der Genotypen der NAT2 und GSTM1 auf die Entstehung des Kolonkarzinoms und des Rektumkarzinoms, um die Zusammenhänge zwischen den erhobenen Daten beschreiben und darstellen zu können. Das Signifikanzniveau wurde auf 0,05 festgelegt, entsprechend ein p-Wert von weniger als 0,05 als statistisch signifikant betrachtet. Berechnet wurden nur die Daten der Hauptfragestellung der Arbeit, also Berufsfaktoren und Arbeitsstoffe. Weitere erhobene Daten, wie ausserberufliche Faktoren, wurden ebenfalls aufgeführt. 37 7.3 Methoden zur Bestimmung der Genotypen der NAT2 und der GSTM1 Die Isolierung der DNA erfolgte aus 10 ml EDTA-Blut mittels Proteinase KVerdau und einer dreistufigen Phenol-Chloroform-Extraktion (Sambrook et al., 1989) oder dem Aussalzen mit Kochsalz (Miller et al., 1988). 7.3.1 PCR-Methode zur Bestimmung des Genotyps der NAT2 Die Bestimmung der Allele des NAT2-Genotyps erfolgte mittels PCR und RFLP der von Cascorbi et al. (1995) publizierten Standardmethode mit geringer Modifikation (Blaszkewicz et al., 2004). Aus der isolierten Lymphozyten-DNA wurden mit Hilfe der PCR zwei DNAFragmente aus dem NAT2-Exon von der Größe 442 bp (Basenpaare) und 559 bp amplifiziert. Für die PCR des 442 bp großen Amplifikates wurden die Primer NAT2 P1 und NAT2 P2 (jeweils 10 µM), die entsprechenden Desoxynukleotidtriphosphate (dNTPs; 25 mM) sowie DNA Taq Polymerase (5 U/µL) eingesetzt. Das Thermocycler-Programm umfaßte 35 Zyklen. Insgesamt bestand ein Ansatz aus 5 µL DNA-Probe (entsprechend 100 ng/µL) und 45 µL Reagenzien. Nach der Zugabe von Ethidiumbromid erfolgte eine Elektrophorese bei 160 Volt für ca. 60-80 Minuten. Unmittelbar nach der Gelelektrophorese erfolgte die Anwendung der Restriktionsenzyme Msp I, Fok I und Dde I. Analog wurde für das zweite Amplifikat mit 559 bp ein weiterer PCR Ansatz gefahren, in dem jedoch nun die Primer NAT2 P3 und NAT2 P4 (anstatt NAT2 P1 und NAT P2) eingesetzt wurden. Das Thermocycler-Programm der zweite PCR umfasste ebenfalls 35 Zyklen. Nach Zugabe von Ethidiumbromid und der elektrophoretischen Auftrennung analog dem ersten Ansatz erfolgte der Einsatz der Restriktionsenzyme Kpn I, Taq I, Dde I und BamH I ebenfalls unmittelbar nach der elektrophoretischen Trennung. 38 Unmittelbar danach wurde das noch feuchte Gel auf einen UV-Transilluminator gelegt, um bei 312 nm das in die Basenstapel interkalierende Ethidiumbromid zur Fluoreszenz anzuregen. Die Bandenmuster werden fotographisch dokumentiert und anschliessend mit Hilfe einer Schablone ausgewertet. Abb. 1: Amplifikation und Restriktionsschnitte (aus: Blaszkewicz et al., 2004) Die Sequenzen der verwendeten Primer für NAT2 lauteten: NAT2-P1: 5´-GTCACACGAGGAAATCAAATGC-3´ NAT2-P2: 5´-ACCCAGCATCGACAATGTAATTCCTGCCCTCA-3´ NAT2-P3: 5´-ACACAAGGGTTTATTTTGTTCC-3´ NAT2-P4: 5´-AATTACATTGTCGATGCTGGGT-3´ Zur Kontrolle der Amplifikate wurde eine 1kbp DNA-Leiter, zur Kontrolle nach den Restriktionsschnitten eine 100 bp DNA-Leiter verwendet. 39 7.3.2 PCR-Methode zur Bestimmung des Genotyps der GSTM1 Die Bestimmung der Allele des GSTM1-Gens erfolgt mittels PCR nach der von Bell et al. (1993) vorgegebenen Standardmethode in der Modifikation von Kempkes et al. (1996). Zur Kontrolle wurden Primer für das ß-Globin Gen und das γ-Interferon Gen verwendet. Die PCR-Reaktion umfasste 30 Zyklen. Die Sequenzen der verwendeten Primer lauteten: RT21: 5´-CAACTTCATCCACGTTCACC-3´ RT22: 5´-GAAGAGCCAAGGACAGGTAC-3´ RT39: 5´-GAACTCCCTGAAAAGCTAAAGC-3´ RT40: 5´-GTTGGGCTCAAATATACGGTGG-3´ RT1: 5´-TTCCTTACTGGTCCTCACATCTC-3´ RT2: 5´-TCACCGGATCATGGCCAGCA-3´ 40 8 Ergebnisse 8.1 Allgemeine Daten der untersuchten Patientenkollektive Im Kollektiv der untersuchten chirurgischen Patienten mit Kolonkarzinom lag das Alter bei Erstdiagnose zwischen dem 40. und 90. Lebensjahr. Das Kollektiv hatte ein Durchschnittsalter von 73 (± 9,4) Jahren. Eine Ersterkrankung vor dem 50. Lebensjahr konnte nur in 2 Fällen beobachtet werden. Bei den untersuchten Patienten mit einem Rektumkarzinom lag das Alter bei Erstdiagnose zwischen dem 33. und 88. Lebensjahr. Das Kollektiv hatte ein Durchschnittsalter von 66 (± 9,4) Jahren, das Maximum der Altersverteilung lag in dieser Untersuchungsgruppe bei dem 70. Lebensjahr. Die Verteilung der Parameter “Körpergrösse“ und “Gewicht“ war in allen drei untersuchten Gruppen vergleichbar. Hinsichtlich der Geschlechterverteilung zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen Patienten mit Kolonund Rektumkarzinom. In der Kontrollgruppe war der Anteil der Frauen im Vergleich zu den beiden Fallgruppen leicht erhöht (Tab. 2). Tab. 2: Die Parameter Geburtsjahr, Körpergröße, Gewicht und Geschlecht (± SD) in den 3 untersuchten Kollektiven Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) 1930 ± 9,4 1933 ± 9,4 1935 ± 10 Körpergrösse 171 cm ± 8,6 171 cm ± 9,6 170 cm ± 8,4 Gewicht 79 kg ± 14,7 80 kg ± 14,6 79 kg ± 15,6 61 % 64 % 56 % Geburtsjahr Geschlecht (m)* *(m=männlich) 8.2 Verteilung der polymorphen Enzyme NAT2 und GSTM1 a) Anteile der NAT2-Genotypen in den untersuchten Patientenkollektiven Bei den ausgewerteten Kolonkarzinompatienten (n=108) wiesen 65 % den Genotyp eines langsamen Acetylierers auf. Bei den Rektumkarzinompatienten (n=80) hingegen wiesen 53 % den Genotyp eines langsamen Acetylierers auf (Tab. 3). 41 In der Kontrollgruppe (n=188) betrug der Anteil der langsamen Acetylierer 58 %. Dieses entspricht dem Anteil der langsamen Acetylierergenotypen in der Bevölkerung der Bundesrepublik Deutschland mit etwa 50 bis 60 % langsamen Acetylierern. Tab. 3: NAT2-Genotypen in den untersuchten Kollektiven mit einem Karzinom im Bereich des Kolons bzw. des Rektums und der Kontrollgruppe Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) NAT2 langsam 65 % 53 % 58 % NAT2 schnell 35 % 47 % 42 % Tab. 4: OR des schnellen Genotyps und des GSTM1-positiven Genotyps bei Patienten mit Kolon- bzw. Rektumkarzinom (Kontrollgruppe: OR=1) Kolonkarzinompatienten (n=108) (95 % KI) p-Wert Rektumkarzinompatienten (n=80) (95 % KI) p-Wert NAT2 schnell 0,76 (0,46-1,24) 0,27 1,30 (0,76-2,22) 0,33 GSTM1 positiv 0,78 (0,48-1,25) 0,30 1,04 (0,61-1,76) 0,90 Zur Typisierung der schnellen (SA) und langsamen (LA) Genotypen der NAT2 wurden 22 verschiedene Allelkombinationen bestimmt. Hier zeigten sich bis auf die Allelkombination 4/5B=5A/12A=12C/5D (genotypisch schnell) und 4/6A=6B/13 (genotypisch schnell) keine besonderen Auffälligkeiten bei der Verteilung in den drei untersuchten Kollektiven. Die beiden oben angegebenen Genotypen zeigten in der Gruppe der Rektumkarzinompatienten ein vermehrtes Auftreten im Vergleich zur Kolonkarzinomgruppe und zur Kontrollgruppe (Tab. 5, Tab. 6). 42 Tab. 5: Allelkombinationen der NAT2, die für den schnellen Acetyliererstatus kodieren (Prozentzahl: SA bezogen auf das jeweilige Kollektiv aller schnellen und langsamen Acetylierer; SA = schneller Acetylierer) Allelkombinationen SA Kolonkarzinomp. (n=37) Rektumkarzinomp. (n=36) Kontrollgruppe (n=79) 4/5B=5A/12A=12C/5D=SA 17 % (19) 23 % (18) 18 % (33) 4/6A=6B/13=SA 9 % (10) 15 % (12) 13 % (25) 4/4=SA 2,7 % (3) 2,5 % (2) 3,1 % (6) 4/5A=SA 1,9 % (2) 2,5 % (2) 2,1 % (4) 0 1,25 % (1) 2,6 % (5) 4/5C=12A/5D=SA 1 % (1) 0 0,5 % (1) 4/12A=SA 1 % (1) 0 0 0 0 0,5 % (1) 1 % (1) 0 1 % (2) 5C/12A=SA 0 0 0,5 % (1) 6A/13=SA 0 1,25 % (1) 0 7A/12B=7B/12A=SA 0 0 0,5 % (1) 4/7B=7A/13=SA 5A/12B=5B/13=SA 5C/6A=12B/5E=5D/6C=SA Tab. 6: Allelkombinationen der NAT2, die für den langsamen Acetyliererstatus kodieren (Prozentzahl: LA bezogen auf das jeweilige Kollektiv aller schnellen und langsamen Acetylierer; LA = langsamer Acetylierer) Allelkombinationen LA Kolonkarzinomp. (n=69) Rektumkarzinomp. (n=41) Kontrollgruppe (n=107) 5A/6C=5B/6A=LA 19 % (21) 18 % (14) 22 % (42) 5B/5B=LA 16 % (17) 19 % (15) 16 % (30) 5A/6A=LA 2,7 % (3) 3,75 % (3) 3,1 % (6) 5A/5B=LA 2,7 % (3) 1,25 % (1) 1 % (2) 5A/5C=LA 1 % (1) 0 0 5B/5C=LA 2,7 % (3) 0 1,6 % (3) 5B/7B=LA 0 3,5 % (2) 2,1 % (4) 5C/7A=LA 0 0 0,5 % (1) 6A/6A=LA 10 % (11) 5 % (4) 9 % (16) 6A/7B=LA 1,9 % (2) 2,5 % (2) 1,6 % (3) 43 b) Anteile der GSTM1-Genotypen in den untersuchten Patientenkollektiven In dem untersuchten Rektumkarzinom-Patientenkollektiv entsprach der Anteil des GSTM1-0/0-Genotyps dem Anteil in der Kontrollgruppe (Tab. 7). Der Anteil bei den Kolonkarzinompatienten war hingegen leicht erhöht. Bei allen drei Patientengruppen lag der Anteil des GSTM1-negativen Genotyps jedoch mit 4555 % noch in einem Bereich, der bei Mitteleuropäern zu erwarten war. Tab. 7: Genotypen der GSTM1 in den untersuchten Kollektiven Genotypen Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) GSTM1 negativ 53 % 46 % 47 % GSTM1 positiv 47 % 54 % 53 % c) Anteile des langsamen NAT2-Genotyps und des GSTM1-negativen Genotyps in verschiedenen Teilkollektiven Der Anteil langsamer NAT2-Genotypen zeigte erhebliche Abweichungen bei dem Patientenkollektiv mit im Kolon aszendens gelegenen Tumoren (90 %) im Vergleich zum durchschnittlichen Anteil des langsamen NAT2-Genotyps nicht erkrankter Mitteleuropäer (50-60 %). Hinsichtlich des GSTM1-Gens zeigten sich Abweichungen zur Verteilung des GSTM1-0/0-Genotyps im Verhältnis zur durchschnittlichen Verteilung bei Mitteleuropäern (45-55 %) bei den Tumoren, die im Kolon deszendens (29 %) lokalisiert waren (Tab. 8). Tab. 8: Tumorlokalisationen in den untersuchten Patienten mit Kolonkarzinom und NAT2- bzw. GSTM1-Genotyp Kolonkollektiv (n=108) K. aszendens (n=29 ) K. transversum (n=13) K. deszendens (n=14) Sigma (n=52) NAT2 langsam 90 % (26) 61 % (8) 50 % (7) 54 % (28) GSTM1 negativ 55 % (16) 54 % (7) 29 % (4) 58 % (30) Eine Untersuchung der Anteile der Genotypen der beiden untersuchten fremdstoffmetabolisierenden Enzyme, die auch an der Verstoffwechselung von krebserzeugenden Inhaltstoffen des Tabakrauches beteiligt sind, ergab in den verschiedenen Teilkollektiven einen vermehrten Anteil GSTM1-negativer Genotypen bei den Rauchern im Kolonkarzinomkollektiv (57 %) im Verhältnis 44 zur Rektumkarzinomgruppe (48 %) und der Kontrollgruppe (47 %). In der Rektumkarzinomgruppe zeigte sich ein geringerer Anteil an langsamen NAT2Genotypen (46 %) im Verhältnis zur Kolontumorgruppe (61 %) und zur Kontrollgruppe (59 %), die sich nur unwesentlich voneinander unterschieden (Tab.9). Tab. 9: NAT2- bzw. GSTM1-Genotypen in den Teilkollektiven der Raucher Raucher Kolonkarzinomp. (n=67) Rektumkarzinomp. (n=48) Kontrollgruppe (n=116) NAT2 langsam 61 % (41) 46 % (22) 59 % (68) GSTM1 negativ 57 % (38) 48 % (23) 47 % (55) Bei der Untersuchung der Anteile der Genotypen der beiden untersuchten fremdstoffmetabolisierenden Enzyme in den Teilkollektiven mit positiver Alkoholanamnese zeigte sich ein grösserer Anteil von langsamen Acetylierern in der Kolonkarzinomgruppe (64 %) im Vergleich zur Rektumkarzinomgruppe (54 %) und der Kontrollgruppe (54 %). Bezüglich des GSTM1-Gens zeigte sich in der Rektumkarzinomgruppe mit positiver Alkoholanamnese ein geringerer Anteil des negativen Genotyps (41 %) im Vergleich zur Kolonkarzinomgruppe (56 %) und zur Kontrollgruppe (53 %), die sich auch hier nur unwesentlich voneinander unterschieden (Tab. 10). Tab. 10: Langsamer NAT2- bzw. GSTM1-negativer Genotyp in Teilkollektiven mit anamnestisch angegebenem Alkoholkonsum Positive Alkoholanamnese Kolonkarzinomp. (n= 59) Rektumkarzinomp. (n=54) Kontrollgruppe (n=81) NAT2 langsam 64 % (38) 54 % (29) 54 % (44) GSTM1 negativ 56 % (33) 41 % (22) 53 % (43) den 45 Tab. 11: Langsamer NAT2- bzw. GSTM1-negativer Genotyp in den Teilkollektiven mit anamnestisch angegebenem Kaffee- und Teekonsum Kaffeetrinker Kolonkarzinomp. (n=95) Rektumkarzinomp. (n=74) Kontrollgruppe (n=164) NAT2 langsam 63% (60) 51% (38) 57% (93) GSTM1 negativ 31% (29) 42% (31) 48% (78) (n=26) (n=23) (n=49) NAT2 langsam 69 % (18) 43 % (10) 57 % (28) GSTM1 negativ 73 % (19) 39 % (9) 71 % (35) Teetrinker Bei der quantitativen Angabe über den Genuss von Kaffee und Tee zeigten sich nur geringfügige Unterschiede für Häufigkeit und Höhe des Konsums in den drei untersuchten Kollektiven (Tab. 11). Die Anzahl der eingenommenen Medikamente korrelierte in den untersuchten Kollektiven nicht mit den Genotypen der NAT2 und GSTM1. Eine Aufschlüsselung der Medikamente nach Wirkstoffgruppen wurde aufgrund der kleinen Fallzahlen und der häufig gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten verschiedener Wirkstoffgruppen nicht vorgenommen (Tab. 12). Tab. 12: Langsamer NAT2 und/oder GSTM1-negativer Genotyp in den Teilkollektiven mit unterschiedlicher Medikamentenanamnese Kein Medikament Kolonkarzinomp. Rektumkarzinomp. Kontrollgruppe (n=31) (n=35) (n=40) NAT2 langsam 68 % (21) 49 % (17) 63 % (25) GSTM1 negativ 42 % (13) 49 % (17) 63 % (25) Beides 29 % (9) 29 % (10) 38 % (15) Kolonkarzinomp. (n=25) Rektumkarzinomp. (n=14) Kontrollgruppe (n=41) NAT2 langsam 68 % (17) 57 % (8) 62 % (25) GSTM1 negativ 48 % (12) 36 % (5) 62 % (25) Beides 32 % (8) 29 % (4) 37 % (15) 1 Medikament 46 2-3 Medikamente Kolonkarzinomp. (n=33) Rektumkarzinomp. (n=15) Kontrollgruppe (n=64) NAT2 langsam 67 % (22) 60 % (9) 55 % (35) GSTM1 negativ 64 % (21) 53 % (8) 48 % (31) Beides 33 % (11) 27 % (4) 28 % (18) Kolonkarzinomp. (n=19) Rektumkarzinomp. (n=16) Kontrollgruppe (n=42) NAT2 langsam 47 % (9) 38 % (6) 67 % (28) GSTM1 negativ 58 % (11) 31 % (5) 38 % (16) Beides 26 % (5) 19 % (3) 24 % (10) ≥ 4 Medikamente Der in der Literatur als Risikofaktor für kolorektale Karzinome diskutierte Zustand nach Gallenblasenentfernung (Pinter et al., 1983) korrelierte bei kleiner Fallzahl weder mit dem langsamen NAT2-Genotyp noch mit dem negativen GSTM1-Genotyp (Tab. 13). Tab. 13: Langsamer NAT2- bzw. GSTM1-negativer Genotyp in den Teilkollektiven mit Zustand nach Gallenblasenentfernung Zustand nach Gallenblasenentf. Kolonkarzinomp. (n=16 ) Rektumkarzinomp. (n=11) Kontrollgruppe (n=46) NAT2 langsam 63 % (10) 64 % (7) 52 % (24) GSTM1 negativ 44 % (7) 36 % (5) 46 % (21) Sowohl bei den Kolonkarzinompatienten als auch bei den Rektumkarzinompatienten war in den Teilkollektiven der Laxantienabuser der Anteil der langsamen Acetylierer deutlich erhöht, wenn auch aufgrund der kleinen Anzahl der Patienten diese Beobachtung nur eine geringe Aussagekraft hatte. Allerdings ist zu beachten, dass die Anzahl der Rektumkarzinompatienten (5 %, n=4) mit Laxantienabusus, verglichen mit dem entsprechenden Anteil bei Kolonkarzinompatienten (16 %, n=17) und den Kontrollen (10 %, n=19) geringer war (Tab. 14). 47 Tab. 14: Langsamer NAT2- bzw. GSTM1-negativer Genotyp Teilkollektiven mit chronischem Laxantienabusus Laxantienabusus in Kolonkarzinomp. (n=17) Rektumkarzinomp. (n=4) Kontrollgruppe (n=19) NAT2 langsam 82 % (14) 75 % (3) 63 % (12) GSTM1 negativ 59 % (10) 25 % (1) 42 % (8) Bei der im der Verteilung Genotypen Teilkollektiv mit den sportlicher Bewegungsaktivität zeigten sich keine Unterschiede in den untersuchten Kollektiven (Tab. 15). Tab. 15: Langsamer NAT2- bzw. GSTM1-negativer Genotyp in den Teilkollektiven mit sportlicher Bewegungsaktivität Sportlich aktiv Kolonkarzinomp. (n=66) Rektumkarzinomp. (n=52) Kontrollgruppe (n=117) NAT2 langsam 62 % (41) 52 % (27) 62 % (73) GSTM1 negativ 51 % (34) 37 % (19) 44 % (52) 48 8.3 Berufliche Faktoren Bei der Verteilung der nachfolgend aufgeführten Berufsgruppen, die unter Berücksichtigung der früheren regionalen Industriestrukturen ausgewählt wurden, ergaben sich für die Mehrzahl der untersuchten Berufsgruppen keine gravierenden Unterschiede zwischen den drei untersuchten Kollektiven. Erwähnenswert erscheint der erhöhte Anteil der Maler (6 %) in der Gruppe der Rektumkarzinompatienten im Vergleich zu den Kolonkarzinompatienten (2,8 %) und den Patienten der Kontrollgruppe (1 %). Weiterhin war der erhöhte Anteil der Kaufleute in der Gruppe der Rektumkarzinompatienten sowohl im Vergleich zu den Kolonkarzinompatienten als auch im Vergleich zur Kontrollgruppe bemerkenswert (Tab. 16). Tab. 16: Ausgewählte Berufsgruppen unter besonderer Berücksichtigung der regionalen Industriestruktur bei den 3 Patientenkollektiven Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) Bergleute 11 % (12) 11 % (9) 11 % (21) Metallarbeiter 4,6 % (5) 2,5 % (2) 6 % (11) Kraftfahrer 3,7 % (4) 5 % (4) 5 % (10) Chemiker 4,6 % (5) 0 1,6 % (3) Schweisser 3,7 % (4) 0 2 % (4) 2 % (2) 7,5 % (6) 5 % (9) Maler 2,8 % (3) 6 % (5) 1 % (2) Verwaltungsangest. 14 % (15) 7,5 % (6) 15 % (28) Kaufleute 13 % (14) 25 % (20) 15 % (29) Elektromechaniker Bei der Auswertung der Angaben für eine jemals länger als 12 Monate ausgeübte berufliche Tätigkeit fanden sich bei den 376 untersuchten Patienten insgesamt 669 Berufsnennungen. Es fand sich jedoch weder bei den Kolonkarzinompatienten noch bei den Rektumkarzinompatienten eine Überrepräsentation von Montanberufen (Tab. 16) noch von montanindustrietypischen Arbeitsstoffen (Tab. 18). 49 Tab. 17: Die OR der zahlenmäßig grössten Berufsgruppen bei Kolonkarzinompatienten und Rektumkarzinompatienten (Kontrollgruppe: OR=1) Berufsgruppen Kolonkarzinompatienten (n=108) Rektumkarzinompatienten (n=80) OR (95 % KI) p-Wert OR (95 % KI) p-Wert Bergleute 0,90 (0,41-1,98) 0,79 0,87 (0,37-2,06) 0,75 Metallarbeiter 0,72 (0,24-2,17) 0,56 0,35 (0,08-1,70) 0,18 Kraftfahrer 0,62 (0,19-2,06) 0,43 0,82 (0,24-2,74) 0,74 Chemiker 2,96 (0,69-12,60) 0,13 - - Schweisser 1,65 (0,40-6,82) 0,49 - - Elektromechaniker 0,34 (0,07-1,65) 0,17 1,48 (0,51-4,35) 0,47 Maler 2,48 (0,40-15,23) 0,31 5,65 (1,06-30,21) 0,025 Verwaltungsangest. 1,00 (0,49-2,05) 0,99 0,51 (0,20-1,31) 0,15 Kaufleute 0,85 (0,42-1,71) 0,65 1,98 (1,03-3,83) 0,039 In der Gruppe der Kolonkarzinompatienten konnten keine signifikanten OR beobachtet werden. Erstaunlicherweise fanden sich in der kleineren Gruppe der Rektumkarzinompatienten signifikant erhöhte Erkrankungsrisiken für Maler und Kaufleute (Tab. 17). 50 Tab. 18: Angegebener Umgang mit Arbeitsstoffen, für die in der Literatur ein Zusammenhang mit einem vermehrten Auslösung von kolorektalen Tumoren diskutiert wird Arbeitsstoffe* Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) Farben 7,4 % (8) 15 % (12) 12 % (23) Lösemittel 16 % (18) 12,5 % (10) 17 % (32) Teer 3,7 % (4) 1,3 % (1) 4,3 % (8) Bitumen 2,7 % (3) 3,8 % (3) 4,3 % (8) 0 1,3 % (1) 2,7 % (5) Chemikalien 21 % (23) 14 % (11) 12 % (23) Steinkohle 12 % (13) 12,5 % (10) 12 % (23) Weiterverarbeitende 1,9 % (2) 1,3 % (1) 2,7 % (5) Verbrennungsprod. 14 % (15) 18 % (14) 21 % (39) Metalle, Metallstaub 25 % (27) 23 % (18) 26 % (48) Schweissrauche 14 % (15) 11 % (9) 18 % (33) Kühlschmierstoffe 4,6 % (5) 3,8 % (3) 8 % (15) Mineral. Stäube 6,5 % (7) 15 % (12) 10 % (19) 1 % (1) 13,5 % (10) 6 % (11) Pech Kohle Holzstaub (*Mehrfachnennungen möglich) 51 Tab. 19: OR für häufig genannte Arbeitsstoffe für Kolonkarzinompatienten und Rektumkarzinompatienten (Kontrollgruppe: OR=1) Kolonkarzinompatienten (n=108) Rektumkarzinompatienten (n=80) OR (95 % KI) p-Wert OR (95 % KI) p-Wert Farben 0,52 (0,22-1,23) 0,13 1,16 (0,54-2,47) 0,71 Lösemittel 0,91 (0,48-1,75) 0,79 0,62 (0,28-1,36) 0,24 Teer 0,79 (0,23-2,74) 0,71 0,25 (0,03-2,01) 0,16 Bitumen 0,58 (0,15-2,28) 0,44 0,77 (0,19-3,02) 0,70 - 0,07 0,40 (0,05-3,55) 0,40 Chemikalien 1,89 (0,99-3,59) 0,05 1,11 (0,53-2,35) 0,77 Steinkohle 0,89 (0,41-1,90) 0,75 0,88 (0,38-2,02) 0,76 Weiterverarb. Kohle 0,63 (0,12-3,35) 0,59 0,40 (0,05-3,55) 0,40 Verbrennungsprod. 0,53 (0,26-1,05) 0,07 0,68 (0,33-1,40) 0,30 Metalle, Metallstaub 0,88 (0,49-1,57) 0,66 0,72 (0,38-1,38) 0,32 Schweissrauche 0,65 (0,32-1,32) 0,23 0,47 (0,21-1,09) 0,07 Kühlschmierstoffe 0,51 (0,18-1,46) 0,20 0,38 (0,10-1,37) 0,13 Mineral. Stäube 0,55 (0,22-1,39) 0,20 1,43 (0,64-3,18) 0,38 Holzstaub 0,14 (0,02-1,08) 0,03 2,13 (0,85-5,33) 0,10 Pech Erstaunlicherweise zeigte sich für die weitaus überwiegende Anzahl der Arbeitsstoffe ein meist deutlich unter 1 liegendes OR. Das OR von 1,89 für Kolonkarzinompatienten mit einer Exposition gegen Chemikalien erreicht zwar fast das Signifikanzniveau, lässt jedoch aufgrund der Heterogenität der angegebenen Stoffe keine weiteren Schlüsse zu (Tab. 19). Bei der Ausübung einer beruflichen Tätigkeit im Sitzen (26 %) zeigte sich ein geringerer prozentualer Anteil von Rektumkarzinompatienten im Vergleich zu den beiden anderen untersuchten Kollektiven (Tab. 20). Allerdings wurden in der Gruppe der Rektumkarzinompatienten vermehrt Tätigkeiten im “Gehen“ (18 %) im Verhältnis zu den beiden anderen Patientenkollektiven angegeben (11 %). 52 Tab. 20: Vorwiegende Art der Bewegung während der Berufsausübung in den untersuchten Kollektiven Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) Stehen 55 % 56 % 58 % Gehen 11 % 18 % 11 % Sitzen 34 % 26 % 31 % Tab. 21: Berufsgruppennennungen in den untersuchten Kollektiven (BKZ = Berufekennziffern gemäß Stat. Bundesamt, 1992) BKZ Berufsgruppe Rektumpat. Kontrollgr. Landwirte Kolonkarzinompat. 5 01 0 10 05/06 Gartenbau-/Forstberufe 0 7 4 07 Bergleute 12 9 21 14/15 Chemieberufe 5 0 3 17 Druckberufe 1 0 2 19/20 Metallschmelzer, -giesser, -walzer 6 2 12 22 Metalldreher, -schleifer 1 2 3 23/27 Andere Metallarbeiter 2 0 5 24 Schweisser/Schmiede 4 0 4 25/26 Schlosser/Klempner 9 0 17 27/29/30 Installateure/Mechaniker 9 10 14 28 Fahrzeugmechaniker 2 2 6 31 Elektroberufe 2 6 9 34/35/37 Lederverarbeitung/Textilberufe 2 2 7 39/40/42 Nahrungsmittelverarbeitung 11 5 14 44/47/48 Hoch-/Tiefbau 8 0 11 50 Holzverarbeitende Berufe 1 4 6 51 Maler und Lackierer 3 5 2 52/53 Warenprüfer/Verpacker 2 1 2 54 Maschinenführer 3 3 8 60 Ingenieure/Architekten 3 0 4 62 Techniker/Werkmeister 11 5 18 66-68 Kaufmännische Berufe 17 20 29 53 70-81 Verwaltung/Justiz/Versicherung 14 6 28 70-74 Verkehrsberufe 4 4 10 79/80 Gebäude-/Personenschutz 6 16 28 83 Künstlerische Berufe 0 0 3 84/85 Medizinische Berufe 2 2 1 86-89 Lehrer/Pfarrer/Pädagogen 2 1 0 90 Friseure 1 2 4 91-93 Sonstige Dienstleistungen 32 15 53 99 Sonstige 10 5 7 190 Nenn. 134 Nenn. 345 Nenn. Σ Die 190 Berufegruppennennungen von 108 Kolonkarzinompatienten sowie die 134 Berufegruppennennungen von 80 Rektumkarzinompatienten wurden den 345 Berufegruppennennungen der untersuchten 188 Patienten der Kontrollgruppe gegenübergestellt, um eine mögliche Häufung von Berufen in der Montanindustrie zu untersuchen. Von Interesse war ausserdem, ob die berufliche Tätigkeit im Sitzen oder im Stehen ausgeführt wurde. Die Berufenennungen wurden nach den Vorgaben des Statistischen Bundesamtes in der 1992 veröffentlichten Fassung mit Hilfe einer vierstelligen BKZ verschlüsselt und dann gemäß der Vorgaben des Statistischen Bundesamtes zu größeren Gruppen zusammengefasst. Bei der Auswertung der Angaben einer länger als 12 Monate ausgeübten beruflichen Tätigkeit fanden sich 190 Nennungen bei den Kolonkarzinompatienten, 134 Nennungen bei den Rektumkarzinompatienten und 345 Nennungen in der Kontrollgruppe. Bei insgesamt 376 untersuchten Patienten wurden insgesamt 669 Berufsnennungen angegeben (Tab. 21). Es fand sich jedoch weder eine Überrepräsentation von Montanberufen noch von montanindustrietypischen Arbeitsstoffen in den beiden Tumorpatientenkollektiven. 54 8.4 Ausserberufliche Faktoren Tab. 22: Lifestyle-Faktoren der untersuchten Patientenkollektive Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) Raucher 62 % (67) 60 % (48) 61 % (116) Pack years 19 ± 24,5 19 ± 23,2 20 ± 22,1 Alkoholkonsum bejaht 55 % (59) 68 % (54) 43 % (81) - Bier 48 % (52) 59 % (47) 33 % (63) - Wein 18 % (19) 28 % (22) 16 % (31) - Schnaps 15 % (16) 15 % (12) 13 % (25) Kaffee 88 % (95) 93 % (74) 87 % (164) ≤ 1 Tasse/Tag 18 % 10 % 20 % 2 - 4 Tassen/Tag 67 % 69 % 62 % ≥ 4 Tassen/Tag 15 % 21 % 18 % Tee (schwarz) 24 % (26) 29 % (23) 26 % (49) Sportlich aktiv 61 % (66) 65 % (52) 62 % (117) Geruhsam 39 % (42) 35 % (28) 38 % (71) Laxantien 16 % (17) 5 % (4) 10 % (19) Bei den Rauchgewohnheiten zeigten sich keine gravierenden Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Tumorpatientenkollektiven und der Kontrollgruppe hinsichtlich der qualitativen Klassifizierung “Raucher“ oder “Nichtraucher“. Eine quantitative Erfassung der Rauchgewohnheiten hinsichtlich der Anzahl der bislang gerauchten Zigaretten (ausgedrückt in “Pack years“) ergab allenfalls nur minimale Unterschiede (Tab. 22). Die Frage nach einem regelmäßigen Alkoholkonsum wurde von 68 % der Rektumkarzinompatienten bejaht. Der Anteil bei den Kolonkarzinompatienten lag bei 55 %. Somit ergab sich für beide Tumorkollektive im Vergleich zur Kontrollgruppe ein höherer Anteil von Patienten mit angegebenem regelmäßigen Alkoholkonsum. Die bevorzugten alkoholischen Getränke waren in beiden Tumorpatientengruppen Bier sowie Wein (Tab. 22). 55 Ein vermehrter Laxantienabusus zur Stuhlregulierung wird von Patienten mit Kolonkarzinom mit 16 % (n=17) häufiger beobachtet als bei der Kontrollgruppe mit 10 % (n=19) und insbesondere bei den Patienten mit Rektumkarzinom, die nur in 5 % (n=4) der Fälle angaben, regelmäßig Laxantien zur Stuhlregulierung eingenommen zu haben (Tab. 22). Bei der Bewegungsaktivität in der Freizeit zeigten sich keine relevanten Unterschiede für die drei untersuchten Patientengruppen (Tab. 22). Tab. 23: Anzahl der eingenommenen Medikamente in den untersuchten Patientenkollektiven Anzahl der Medikamente Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) 0 29 % 44 % 21 % 1 23 % 18 % 22 % 2-3 31 % 19 % 34 % ≥4 18 % 20 % 23 % In der Gruppe der Rektumkarzinompatienten zeigte sich ein geringerer Gebrauch von Medikamenten als in der Kolonkarzinomgruppe und in der Kontrollgruppe (Tab. 23). Tab. 24: Ernährungsgewohnheiten der untersuchten Kollektive Nahezu tägl. Genuss Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) Obst 65 % 61 % 66 % Gemüse 65 % 66 % 64 % Fleisch 9% 15 % 12 % Pfannenfleisch 22 % 25 % 20 % Geflügel 46 % 59 % 42 % Süssigkeiten 19 % 15 % 24 % Bei den Ernährungsgewohnheiten zeigten sich keine wesentlichen Auffälligkeiten bei dem Konsum von Obst und Gemüse. Ein geringer Mehrkonsum für Fleisch (15 %) und Geflügel (59 %) zeigte sich in der Rektumkarzinomgruppe (Tab. 24). 56 Tab. 25: Häufigkeit von Diabetes mellitus und Herz-Kreislauferkrankungen Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) Diabetes mellitus 15 % (16) 15 % (12) 14 % (27) Herz-Kreislauferkr. 23 % (29) 23 % (18) 23 % (43) Die Anteile der beiden in der Allgemeinbevölkerung häufigen Erkrankungen “Diabetes mellitus“ und “Herz-Kreislauferkrankungen“ sind in den drei untersuchten Kollektiven nahezu gleich (Tab. 25). a) Lokalisation der Kolonkarzinome Die Karzinome im Bereich des Kolons wiesen in den verschiedenen anatomischen Abschnitten eine unterschiedliche Häufigkeit auf. Die Mehrzahl der Karzinome (48 %) wurde, wie erwartet, im Bereich des Sigma diagnostiziert. Zweithäufigste Tumorlokalisation mit 27 % der diagnostizierten Karzinome war der Bereich des Kolon aszendens. Die Häufigkeit von Karzinomen im Bereich des Kolon transversum und deszendens war mit 12 % bzw. 13 % nahezu gleich. Somit fand sich im untersuchten Patientenkollektiv keine kontinuierliche Zunahme der Tumorhäufigkeit für die distal gelegenen Darmabschnitte (Tab. 26). Tab. 26: Kolonkollektiv Tumorlokalisationen Kolonkarzinom bei den untersuchten Patienten mit K. aszendens K. transversum K. deszendens Sigma 27 % (29) 12 % (13) 13 % (14) 48 % (52) gesamt (n=108) b) Tumorfamilienanamnese Die Auswertung der Familienanamnese hinsichtlich maligner Erkrankungen bei Blutsverwandten zeigte ein vermehrtes Auftreten von malignen Tumoren in der Blutsverwandtschaft von Rektumkarzinompatienten (56 %), nicht jedoch bei Kolonkarzinompatienten (38 %) und der Kontrollgruppe (39 %) (Tab. 27). 57 Tab. 27: Positive Tumorfamilienanamnese in den untersuchten Kollektiven Kolonkarzinomp. (n=108) Rektumkarzinomp. (n=80) Kontrollgruppe (n=188) 38 % 56 % 39 % Tumoranamnese Die Auswertung der Verwandtschaftsverhältnisse hinsichtlich des Angehörigenstatus in der Familie führte zu keinen konsistenten Auffälligkeiten bei den Familienmitgliedern der untersuchten drei Patientenkollektive (Tab. 28). Tab. 28: Angehörigenstatus derjenigen Familienmitglieder, die an einem Tumor erkrankt waren Angehörigenstatus * Kolonkarzinomp. (n=54) Rektumkarzinomp. (n=47) Kontrollgruppe (n=81) Eltern 54 % (29) 62 % (29) 58 % (47) Kinder 3,7 % (2) 2,1 % (1) 1,2 % (1) Geschwister 19 % (10) 27 % (8) 26 % (21) Grosseltern 19 % (10) 11 % (5) 10 % (8) Onkel/Tante 1,9 % (1) 8,5 % (4) 1,2 % (1) (* Mehrfachnennungen möglich) c) Tumorlokalisation bei positiver Familienanamnese Bei der Erhebung der Tumorfamilienanamnese wurden von den untersuchten Patienten insgesamt 22 verschiedene Tumorlokalisationen angegeben (Tab. 29). Eine Aufschlüsselung aller angegebenen Tumorlokalisationen ergab, dass 25 % der Rektumkarzinompatienten einen Angehörigen benannten, der ebenfalls an einem im Bereich des Darmes lokalisierten Tumors erkrankt war. Für Patienten mit Kolonkarzinom (13 %) und für die Kontrollgruppe (9 %) waren die entsprechenden Prozentsätze deutlich geringer. Die Häufigkeit der in Deutschland relevanten Tumorlokalisationen, wie Lunge, weibliche Brust und Gebärmutter war in allen drei untersuchten Kollektiven vergleichbar. Das Magenkarzinom war mit 13,5 % in der Gruppe der 58 Rektumkarzinompatienten weniger häufig als in der Gruppe der Kolonkarzinompatienten mit 19 % und der Kontrollgruppe mit 22 %. Für die Mehrzahl der angegebenen Tumore fanden sich allerdings sehr kleine Fallzahlen, so dass ein Vergleich der 3 Patientengruppen nicht sinnvoll erschien. Tab. 29: Lokalisation der Tumore bei Blutsverwandten bei positiver TumorFamilienanamnese Lokalisation* Kolonkarzinomp. (n=53) Rektumkarzinomp. (n=52) Kontrollgruppe (n=89) Mundboden 0 1,9 % (1) 1,1 % (1) 1,9 % (1) 3,8 % (2) 3,3 % (3) 0 3,8 % (2) 5,5 % (5) Magen 19 % (10) 13,5 % (7) 22 % (20) Darm 13 % (7) 25 % (13) 9 % (8) Leber 5,6 % (3) 5,8 % (3) 6,6 % (6) Gallenblase 1,9 % (1) 0 1,1 % (1) Bauchspeicheldrüse 0 3,8 % (2) 2,2 % (2) Nieren 0 1,9 % (1) 0 Lunge 11 % (6) 7,7 % (4) 11 % (10) Weibliche Brust 7,5 % (4) 5,8 % (3) 9 % (8) Gebärmutter 11 % (6) 9,6 % (5) 12 % (11) Harnblase 5,6 % (3) 0 3,3 % (3) Prostata 11 % (6) 3,8 % (2) 2,2 % (2) Gehirn 5,6 % (3) 1,9 % (1) 3,3 % (3) Haut 3,7 % (2) 0 0 Muskel 0 1,9 % (1) 0 Knochen 0 1,9 % (1) 0 “Blutkrebs“ 1,9 % (1) 0 3,3 % (3) Leukämie 0 3,8 % (2) 2,2 % (2) Lymphom 0 3,8 % (2) 0 Tumor o.n.A. 0 0 1,1 % (1) Kehlkopf Speiseröhre (* Mehrfachnennungen möglich) 59 9 In Diskussion der vorliegenden Studie wurden 108 Kolonkarzinompatienten, 80 Rektumkarzinompatienten sowie 188 Patienten ohne maligne Erkrankungen aus dem Patientengut einer in einer ehemaligen Montanregion gelegenen Chirurgischen Klinik untersucht. Eine arbeitsmedizinisch relevante Noxe als Risikofaktor für das Kolon- und/oder Rektumkarzinom ist bisher aus der Literatur nicht bekannt. Im Laufe der letzten Jahre nahm das Wissen über die Bedeutung genetischer Enzym- polymorphismen, die auch an der Verstoffwechselung toxikologisch bedeutsamer Arbeitsstoffe beteiligt sind, erheblich zu (Thier et al., 2003). Daher bieten sich nun Studien an, in denen Patienten mit kolorektalem Karzinom und arbeitsmedizinisch bedeutsamer beruflicher Exposition nicht nur hinsichtlich der beruflichen Exposition, sondern zusätzlich hinsichtlich der Verteilung relevanter fremdstoffmetabolisierender Enzyme - sowohl im Vergleich zu anderen Patienten mit kolorektalem Karzinom als auch im Vergleich zu Kontrollpatienten ohne bekannte Krebserkrankungen - untersucht werden. Erste Untersuchungen von Enzympolymorphismen fremdstoffmetabolisierender Enzyme bei kolorektalen Karzinompatienten wurden von Lang et al. (1986) durchgeführt. Es zeigte sich bei den 43 untersuchten Patienten ein Überwiegen des schnellen Acetyliererstatus der NAT2. Diese Ergebnisse wurden zwar von Ilett et al. (1987) an einem australischen Kollektiv mit 49 kolorektalen Patienten bestätigt, die ebenfalls ein Überwiegen des schnellen Acetyliererstatus fanden. Allerdings zeigten weitere Studien widersprüchliche Ergebnisse (Ladero et al., 1991; Welfare et al., 1997; Lee et al., 1998a). In einer von unserer Arbeitsgruppe 1992 durchgeführten Pilotstudie (Reckwitz, 1996) wurden 28 stationäre Patienten der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund mit kolorektalem Adenokarzinom hinsichtlich der N-Acetyltransferase 2 phänotypisiert. Interessanterweise zeigte sich in dieser Pilotstudie kein Überwiegen des schnellen Acetyliererstatus. Zwei Jahre später wurde in dem von Pesch et al. (1994) herausgegebenen Krebsatlas Nordrhein-Westfalen (NRW) gezeigt, dass die Standard- mortalitätsrate für den Grossraum Dortmund für kolorektale Tumore oberhalb 60 des Landesdurchschnittes lag. Für NRW wurde von Pesch et al. (1994) die SMR gleich 1 gesetzt. Im Grossraum Dortmund betrug die SMR für Männer mit Kolonkarzinom 1,14 (Rang 7 in NRW) und für Frauen mit Kolonkarzinom 1,06 (Rang 14 in NRW). Die entsprechende SMR für das Rektumkarzinom betrug bei Männern 1,04 (Rang 25 in NRW) und bei Frauen 0,98 (Rang 26 in NRW). Hiermit lagen die Werte teilweise deutlich oberhalb des Durchschnitts aller 54 Kreise bzw. kreisfreien Städte in NRW. Daten zur Inzidenz kolorektaler Tumore in Nordrhein-Westfalen sind, aufgrund eines fehlenden landesweiten Krebsregisters, dem Krebsatlas NordrheinWestfalen nicht zu entnehmen. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass die 5-Jahresüberlebensrate zumindest bei Kolontumorpatienten ganz erheblich von der Qualität der Therapie abhängen kann. So wurde kürzlich eine Arbeit von Eisele publiziert, in der die 5- Jahresüberlebensrate für nur operativ behandelte Kolontumorpatienten bei mehreren untersuchten grossen chirurgischen (Universitäts-) Kliniken bei vergleichbarer Tumorklassifikation um den Faktor 2 zwischen der „besten“ und der „schlechtesten“ Klinik variierte (Eisele, 2004). In Anbetracht der histopathologischen Beurteilung durch universitäre Pathologische Institute erscheint ein durch die Klassifikation der Tumore bedingter Bias unwahrscheinlich. Auch andere Autoren berichten von Unterschieden bezüglich der Überlebensraten in Abhängigkeit von der Qualität der therapeutischen Behandlung (Lehnert et al., 2002). Daher ist davon auszugehen, dass die von Pesch et al. (1994) beschriebenen Standardmortalitätsraten zumindest für das Kolonkarzinom, vermutlich aber auch für das Rektumkarzinom, auch durch das therapeutische Vorgehen, zumindest in dem einen oder anderen Kreis bzw. kreisfreien Stadt, moduliert wurden. Aufgrund der den Grossraum Dortmund betreffenden Daten des Krebsatlas Nordrhein-Westfalen sowie der Ergebnisse der NAT2-Phänotypisierung der an der Chirurgischen Klinik des Klinikum Dortmund durchgeführten Pilotstudie ergab sich weiterer Forschungsbedarf. 61 Aus arbeitsmedizinischer und toxikologischer Sicht ist dabei von besonderer Bedeutung, dass der Grossraum Dortmund bis in die 80er Jahre ein Zentrum der Kohle-, Eisen- und Stahlindustrie war. Die Emissionen der Montanindustrie führten bei den dort Beschäftigten zu einer erheblichen Exposition gegen verschiedene Schadstoffe, insbesondere gegen diverse Verbrennungsprodukte. Eine erhöhte Exposition gegen Verbrennungsprodukte bestand ebenfalls, wenn auch in deutlich geringerem Umfang, für die Normalbevölkerung in dieser Region. Sowohl arbeitsmedizinisch als auch umwelttoxikologisch von erheblicher Bedeutung sind die bei Verbrennungsprozessen entstehenden polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe, da diese nicht nur an einem Standort der Kohle-, Eisen- und Stahlindustrie, sondern auch in anderen Regionen mit erheblichen Belastungen durch Emissionen von Kohlekraftwerken und/oder Hausbrand von Bedeutung sind. Zahlreiche der nicht nur bei industriellen Verbrennungsprozessen entstehenden polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise die analytische Leitsubstanz Verstoffwechslung dieser Stoffwechselprodukte Benzo(a)pyren, Stoffe entstehen. können Das sind kanzerogen. unteranderem polymorphe Enzym Bei der hochreaktive Glutathion-S- Transferase M1 ist an der Verstoffwechslung dieser Stoffe beteiligt. Eine Modulation des Tumorrisikos durch dieses Enzym ist beim Menschen belegt (Hengstler et al., 1998). Für das Zielorgan Harnblase konnte in der Arbeitsgruppe eine Modulation des Tumorrisikos für Patienten aus der Region Dortmund (Golka et al., 1998) als auch, wenn auch in abgeschwächter Form, für die Region Lutherstadt Wittenberg (Golka et al., 2003, 2005) gezeigt werden. Es fanden sich jedoch in der vorliegenden Untersuchung weder bei den Kolonnoch bei den Rektumkarzinompatienten eine typische Tätigkeit oder eine signifikant vermehrte Exposition gegen montantypische Arbeitsstoffe wie beispielsweise Teer, Pech, Schweissrauche oder Metallstäube im Vergleich zur Kontrollgruppe, die mit einer klaren Erhöhung des Risikos, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, verbunden war. 62 Von insgesamt 14 verschiedenen erfragten Expositionen am Arbeitsplatz (siehe Tab. 18) fand sich bei den Kolonkarzinompatienten lediglich für die Exposition gegen “Chemikalien“ eine OR größer 1 (OR 1,89; 95 % KI 0,99-3,59). Alle übrigen erfragten beruflichen Expositionen bei Kolonkarzinompatienten wiesen eine OR kleiner 1 auf. Für 6 Expositionen wurde ein OR kleiner 0,6 ermittelt. Dies spricht dagegen, dass in dem untersuchten Kollektiv berufliche Expositionen gegen arbeitsmedizinisch bedeutsame Karzinogene mit dem Zielorgan Kolon bestanden haben. Da nicht davon auszugehen ist, dass die Mehrzahl der beschriebenen Expositionen mit einer OR kleiner 1 vor einem Kolonkarzinom schützt, ist die Schlussfolgerung naheliegend, dass Erkrankte mit anderen bzw. keinen beruflichen Expositionen ein höheres Erkrankungsrisiko aufweisen, oder aber dass andere, mit diesen Expositionen verbundene Einflussfaktoren einen vor einem Kolontumor schützenden Effekt aufweisen. Hinsichtlich des Rektums, welches bezüglich der Entstehung von Tumoren keinesfalls dem Kolon gleichzusetzen ist (Potter, 1999), ist die Datenlage in der vorliegenden Arbeit etwas anders. Für 4 der erfragten 14 Expositionen fand sich für Rektumkarzinompatienten eine OR grösser 1. Dabei ist bemerkenswert, dass die größte OR für eine Exposition gegen Holzstaub vorlag (OR 2,13; 95 % KI 0,85-5,33). Dieses Ergebnis ist diametral entgegengesetzt zu den Ergebnissen bei den untersuchten Kolonkarzinompatienten. Das deutlich verminderte Erkrankungsrisiko bei den Kolonkarzinompatienten in unserer Studie steht im Einklang mit den von Simpson et al. (1998) in Los Angeles bei 419 Patienten mit Kolonkarzinom beschriebenen verminderten Erkrankungsrisiko. Roscoe et al. (1992) fanden hingegen kein verändertes Risiko bezüglich eines Kolonkarzinoms bei 2.294 mit der Herstellung von Holzmodellen Beschäftigten in der amerikanischen Autoindustrie. Allerdings ist die Exposition gegen Holzstäube bei den Holzmodell-Herstellern nicht ohne weiteres mit einer Holzstaubexposition in anderen Berufen vergleichbar. Rein mechanistisch gesehen erscheint eine präventive Wirkung einer Holzstaubexposition wenig wahrscheinlich, da Holzstaub zumindest von einigen 63 Harthölzern zu einem vermehrten Auftreten von bösartigen Tumoren in der Nase und den Nasennebenhöhlen führt (Berufskrankheit 4203: Adenokarzinome der Nasenhaupt- und Nasennebenhöhlen durch Stäube von Eichen- oder Buchenstaub). Möglicherweise steht das verminderte Erkrankungsrisiko mit dem Bewegungsprofil von Holzstaubexponierten oder anderen Einflussfaktoren in Zusammenhang. Interessanterweise wurde in der Untersuchung bei Holzmodell-Herstellern in der Autoindustrie kein erhöhtes Rektumkarzinomrisiko beobachtet. Bei Untersuchungen zu Risiken für Tumore im Bereich des Kolons oder Rektums dürfen auch die Ernährungsfaktoren nicht ausser Acht gelassen werden. Zu der eigenen Untersuchung im Grossraum Dortmund ist beispielsweise zu bemerken, dass zumindest für einige Berufe in der Montanindustrie, wie beispielsweise Bergleute, von einer kalorienreicheren Ernährung auszugehen ist. Eine Kost für körperlich schwer arbeitende Personen enthält erfahrungsgemäß vermehrt tierisches Eiweiss und Fett. In einer Reihe von Studien konnte gezeigt werden, dass das Risiko an Krebs zu erkranken mit einer vermehrten Aufnahme von in Nahrungsmitteln enthaltenem Fett steigt. So beschrieb beispielsweise Willet (1995) auch einen deutlichen Zusammenhang zwischen dem Konsum von tierischem Fett und einem erhöhten Risiko für ein kolorektales Karzinom. Die in unserer Studie erhobenen Angaben über Ernährungsgewohnheiten zeigten jedoch keine wesentlichen Auffälligkeiten. Da die Ernährungsgewohnheiten retrospektiv nur schwerlich zu erfassen sind, ist diesem Befund keine wesentliche Bedeutung beizumessen. In der Mehrzahl der Studien zu NAT2 und kolorektalem Karzinom ist der Anteil der schnellen Acetylierer bei Kolonkarzinompatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht, während in unserer Studie der Anteil der schnellen Acetylierer bei den Rektumkarzinompatienten erhöht und der Anteil der schnellen Acetylierer bei Kolonkarzinompatienten zumindest im Vergleich zur Kontrollgruppe erniedrigt ist. Bei der Mehrzahl der publizierten Studien wird nicht zwischen Patienten mit einem im Kolon gelegenen Tumor und denjenigen mit einem im Rektum gelegenen Tumor differenziert (Roberts-Thomson et al, 1996; Welfare et al., 1997; Chen et al., 1998). Roots et al. (1989) untersuchten nur Patienten mit der 64 Tumorlokalisation Kolon. Hier betrug der Anteil der schnellen Acetylierer 44 %. In der Arbeit von Slattery et al. (2003) wurden nur Patienten mit der Tumorlokalisation Rektum untersucht. Der Anteil der schnellen Acetylierer betrug 47 %. Es sei angemerkt, dass im Übergangsbereich von Kolon und Rektum eine klare Abgrenzung schwierig ist, da dieser Bereich allein aufgrund des histologischen Befundes nicht eindeutig zugeordnet werden kann. Eine Unterscheidung zwischen Kolon und Rektum erscheint jedoch auch aus arbeitsmedizinischer und toxikologischer Sicht von Interesse. Im untersuchten Kollektiv ist der Anteil der schnellen Acetylierer bei den Kolontumorpatienten mit 35 %, bezogen auf die Verteilung bei Mitteleuropäern, je nach Autor noch normal (Loktionov et al., 2002) oder aber bereits erniedrigt (Roots et al., 1989). Bezogen auf die untersuchte Kontrollgruppe ist der Anteil erniedrigt. Der Anteil der schnellen Acetylierer bei den Rektumkarzinompatienten liegt mit 47 %, bezogen auf die mitteleuropäische Normalbevölkerung, im normalen Bereich. Somit stellt zumindest der niedrige Anteil der schnellen Acetylierer, der auch in Einklang mit der auf NAT2-Phänotypisierung beruhenden Pilotstudie (Reckwitz, 1996) der eigenen Arbeitsgruppe steht, einen interessanten Befund dar. Eine Aufschlüsselung des Acetyliererstatus bezüglich verschiedener Berufsgruppen erschien wegen der sich ergebenden kleinen Fallzahlen nicht sinnvoll. Die Tumorhäufigkeit ist in den einzelnen Darmabschnitten bekanntermaßen unterschiedlich. Hinsichtlich des, im Vergleich zu Lehrbüchern, unerwartet hohen Anteils von Karzinomen im Kolon aszendens an der Gesamtheit der Kolonkarzinome ist darauf hinzuweisen, dass es im Laufe der Jahre offensichtlich zu der bereits von Remmele (1984) erwähnten Verschiebung der Häufigkeit von Rektumtumoren hin zu Kolontumoren kommt. In seinem Standardwerk “Pathologie“ führte Remmele aus, dass die von Marson und Dawson (1979) angegebene Verteilung von Karzinomen im Darm von 50 % im Rektum und 50 % in den übrigen Darmabschnitten, die seinerzeit die Lehrmeinung darstellte, sich im Laufe der Jahre zu den übrigen Darmabschnitten hin verschoben habe. In der eigenen Fallsammlung fand Remmele (1984) seinerzeit nur noch 33 % Rektumkarzinome. Dies steht im Einklang mit einer kürzlich erschienenen prospektiven Studie auf der Basis der “Nurses Health Study“ und der “Health Professionals Follow Up Study“ (Wei et 65 al., 2004), bei der 1.139 inzidente Kolonkarzinome und 339 inzidente Rektumkarzinome beobachtet wurden. Es fällt auf, dass der Anteil der schnellen Acetylierer in der vorliegenden Studie bei 29 Patienten mit einem Karzinom im Kolon aszendens nur 10 % beträgt, während er in allen anderen Darmabschnitten deutlich höher liegt (K. transversum 39 %, K. deszendens 50 %, Sigma 46 %, Rektum 47 %). In diesem Zusammenhang sei angemerkt, dass der Anteil der Karzinome im Kolon aszendens bezogen auf die anderen Dickdarmabschnitte in der vorliegenden Studie hoch ist. Die Ursache hierfür ist unbekannt. Der unerwartet hohe Anteil von Patienten mit einem Karzinom im Kolon aszendens, für die ein ausgesprochen niedriger Anteil von schnellen Acetylierern (10 %) beobachtet wurde, könnte ein wesentlicher Faktor bezüglich des insgesamt, im Gegensatz zu anderen Studien (Agundez et al., 2000), niedrigen Anteil der schnellen Acetylierer bei den Patienten mit Kolonkarzinom sein. Ein Vergleich mit Publikationen zum Thema Kolonkarzinome und Acetyliererstatus ist nicht möglich, da in allen in der Arbeit aufgeführten Publikationen der jeweilige Anteil der schnellen bzw. langsamen Acetylierer für die einzelnen Abschnitte des Kolons nicht aufgeschlüsselt ist. GSTM1 ist ein Enzym, das hochreaktive Moleküle (z.B. Epoxide) bzw. hochreaktive Metabolite (beispielsweise von polyzyklischen aromatischen Kohlenstoffen), meist im Sinne einer Entgiftungsreaktion, verstoffwechselt. Eine Reihe von Studien zeigte ein Überwiegen des GSTM1-negativen Genotyps bei Rauchern mit Lungenkarzinom (Seidegard et al., 1986) sowie bei Harnblasenkarzinompatienten, insbesondere bei positiver Raucheranamnese (Bell et al., 1993) sowie bei bestimmten beruflichen Expositionen in der Montanindustrie (Golka et al., 1998). Die Mehrzahl der grösseren Studien zu GSTM1 und Dickdarmkarzinom zeigt keinen Zusammenhang. In der vorliegenden Arbeit waren 53 % der Kolonkarzinompatienten, 46 % der Rektumkarzinompatienten und 47 % der Kontrollgruppe GSTM1-negativ. Dies steht im Einklang mit einer gepoolten Studie von Patienten mit kolorektalem Karzinom (Smits et al., 2003), in die auch die vorliegenden Daten eingingen. In dieser gepoolten Studie wiesen 51,8 % 66 der Fälle und 56,5 % der Kontrollen einen GSTM1-negativen Genotypen auf. Dabei ist anzumerken, dass der Anteil der GSTM1-negativen Patienten aus der Kontrollgruppe in der vorliegenden Studie eher im unteren, in der gepoolten Studie eher im oberen Bereich des bei Kaukasiern zu erwartenden Anteils lag. Weder in der vorliegenden Auswertung noch in der gepoolten Studie von Smits et al. (2003) konnte ein Zusammenhang zwischen Rauchern mit Kolonkarzinom oder Rektumkarzinom und einem erhöhten Anteil des GSTM1-negativen Genotyps gezeigt werden. Die unauffälligen Anteile von GSTM1-negativen Patienten stehen auch im Einklang mit der Beobachtung, dass in den untersuchten Kollektiven der Kolonund Rektumkarzinompatienten der Anteil der Raucher im Vergleich zur Kontrollgruppe identisch war. Idealerweise würde eine Studie alle inzidenten Fälle von Kolon- bzw. Rektumkarzinom der zu untersuchenden Region umfassen. Dieser Ansatz konnte jedoch bei der Studie im Grossraum Dortmund in der vorliegenden Arbeit nicht gewählt werden, da eine Einbeziehung der Patienten aus weiteren 7 Chirurgischen Kliniken bzw. Abteilungen aus logistischen Gründen nicht möglich war. Inwieweit es durch das Bestehen von mehreren Chirurgischen Kliniken am Ort zu einer Selektion der Patienten mit Kolon- bzw. Rektumkarzinom kommt, muss unbeantwortet bleiben. Allerdings kann ausgeschlossen werden, dass operativ schwierig anzugehende Tumoren bevorzugt in andere Chirurgische Kliniken eingewiesen wurden, da die Chirurgische Klinik des Klinikum Dortmund eine Klinik der Maximalversorgung mit visceral-chirurgischem Schwerpunkt ist. Dies ist eine geeignete Basis, um eine Untersuchung an Patienten mit kolorektalem Karzinom durchzuführen. Andererseits ergeben sich für das Gewinnen der Kontrollgruppe aus derselben Chirurgischen Klinik gewisse Einschränkungen. Dies ist daduch bedingt, dass das Patientengut schwerpunktmäßig, abgesehen von Schilddrüsenerkrankungen, vor allem viszeral-chirurgisch ausgerichtet ist. 67 Andererseits ist aus der Literatur nicht bekannt, dass chirurgisch zu behandelnde gutartige Erkrankungen der Schilddrüse, der Gallenblase und verschiedene Arten von Hernien sowie andere gutartige Erkrankungen vermehrt bei bestimmten Berufen auftreten und/oder mit einem bestimmten Genotyp der NAT2 oder der GSTM1 assoziiert sind. 68 10 Zusammenfassung Dortmund, als ein ehemaliger Standort der Montanindustrie, zeigt eine erhöhte Mortalität für das Kolon- und Rektumkarzinom. Arbeitsmedizinisch relevante Noxen sind als Risikofaktor für das kolorektale Karzinom explizit nicht bekannt. Als mögliche Ursache muss die Exposition gegen Verbrennungsprodukte insbesondere am Arbeitsplatz in Betracht gezogen werden. Polymorphe Enzyme, die auch an der Verstoffwechselung toxikologisch bedeutsamer polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe beteiligt sind, könnten an der Modulation des Risikos, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, beteiligt sein. Vor diesem Hintergrund wurden 108 Kolonkarzinompatienten, 80 Rektumkarzinompatienten und 188 chirurgische Patienten der gleichen Klinik ohne Karzinom (Kontrollgruppe) aus dieser Region hinsichtlich möglicher beruflicher und ausserberuflicher Risikofaktoren für kolorektale Karzinome mittels eines Fragebogens befragt. Zusätzlich wurden die Genotypen der fremdstoffmetabolisierenden polymorphen Enzyme N-Acetyltransferase 2 (NAT2) und Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1) aus leukozytärer DNA bestimmt. Zudem wurde in den 3 untersuchten Kollektiven eine Assoziation der Genotypen der beiden untersuchten Enzyme mit den beruflichen und ausserberuflichen Risikofaktoren untersucht. Der Anteil der Raucher betrug 62 % bei den Kolonkarzinompatienten, 60 % bei den Rektumkarzinompatienten und 61 % bei der Kontrollgruppe. Auch hinsichtlich der Packungsjahre ergaben sich keine Unterschiede zwischen den 3 Patientengruppen. Ein Alkoholkonsum wurde von 55 % der Kolonkarzinompatienten, 68 % der Rektumkarzinompatienten, aber nur 43 % der Kontrollgruppe bejaht. Für weitere Lebensstilfaktoren wie der Genuss von Kaffee oder Tee oder die sportliche Aktivität ergaben sich keine erkennbaren Unterschiede. Hinsichtlich der Tumorlokalisation fanden sich bei den 108 Kolonkarzinompatienten 48 % der Tumore im Bereich des Sigma, 27 % im Bereich des Kolon aszendens und 12 bzw. 13% im Bereich von Kolon transversum bzw. deszendens. 69 Bei den Berufsnennungen zeigte sich weder eine Überrepräsentation von Berufen der Montanindustrie noch eine vermehrte Exposition gegen montantypische Arbeitsstoffe in den Fallgruppen gegenüber der Kontrollgruppe. Als einzige Berufsgruppe wiesen Maler ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für Karzinome des Kolons (nicht signifikant) und des Rektums (signifikant) auf. Bei der NAT2-Genotypisierung betrug bei den Kolonkarzinompatienten der Anteil der schnellen Acetylierer 35 %, bei den Rektumkarzinompatienten 47 % und bei den Patienten der Kontrollgruppe 42 %. Somit lagen die Anteile der schnellen Acetylierer in allen 3 Patientenkollektiven im für die mitteleuropäische Normalbevölkerung zu erwartenden Bereich. Interessanterweise ist jedoch der Anteil der schnellen Acetylierer im untersuchten Kolonkarzinom- patientenkollektiv in den einzelnen Kolonabschnitten nicht gleich. Bei 29 Patienten mit einem Karzinom im Kolon aszendens war der Anteil der schnellen Acetylierer mit 10 % deutlich erniedrigt. Der Anteil GSTM1-negativer Patienten betrug 53 % bei den Kolonkarzinompatienten, 46 % bei den Rektumkarzinompatienten und 47 % bei der Kontrollgruppe. Er liegt für alle drei Patientengruppen somit in einem Bereich, wie er für die mitteleuropäische Normalbevölkerung zu erwarten ist. 70 11 Literaturverzeichnis Agundez, J. A. G., Lozano, L., Ladero, J. M., Sastre, J., Cerdan, F. J., DiazRubio, M., Benitez, J. (2000). N-Acetyltransferase 2 (NAT2) genotype and colorectal carcinoma: risk variability according to tumour side? Scand. J. Gastroenterol. 10, 1087-1091 Augustsson, K., Skog, K., Jägerstad, M., Dickman, P. W., Steineck, G. (1999). Dietary heterocyclic amines and cancer of the colon, rectum, bladder, and kidney: a population-based study. Lancet 353, 703-707 Azimuddin, K., Khubchandani, I. T., Stasik, J. J., Rosen, L., Riether, R. D. (1999). Neoplasia after ureterosigmoidostomy. Dis. Colon Rectum 42, 16321638 Bell, D. A., Taylor, J. A., Paulson, D. F., Robertson, C. N., Mohler, J. L., Lucier, G. W. (1993). 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Auflage, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, S. 543-84 82 Wolkenstein, P., Carrière, V., Charue, D., Bastuji-Garin, S., Revuz, J., Roujeau, J.-C., Beaune, P., Bagot, M. (1995). A slow acetylator genotype is a risk factor for sulphonamide-induced toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Pharmacogenetics 5, 255-258 Zheng, M., Wang, H., Zhang, H., Ou, Q., Shen, B., Li, N., Yu, B. (1999). The influence of the p53 gene on the in vitro chemosensitivity of colorectal cancer cells. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 357-360 83 12 Danksagung Herrn Prof. Dr. med. D. Löhlein danke ich für die Erlaubnis zur Untersuchung der Patienten. Herrn Prof. Dr. Dr. H.M. Bolt danke ich für die Bereitstellung von Ressourcen. Herrn Prof. Dr. med. K. Golka danke ich für die vorbildliche Betreuung der Arbeit. Frau PD Dr. rer. nat. R. Thier danke ich für die Unterstützung bei der Bestimmung des Genotyps der fremdstoffmetabolisierenden Enzyme. Herrn Dipl.-Stat. F. Geller, Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Philipps-Universität Marburg, danke ich für die Unterstützung bei der statistischen Analyse der Daten. 84 13 Lebenslauf Name: Hermann Caspar Römer Geburtsdatum / -ort: 20.03.1965 in Hagen/Westfalen Familienstand: ledig Schulischer Werdegang 1971 - 1975 Grundschule in Hagen - Dahl 1975 - 1981 Hauptschule in Hagen - Dahl 1981 - 1985 Anne-Frank-Gymnasium Halver, Abitur 1985 - 1987 Zeitsoldat für 2 Jahre beim NATO-HQ Mönchengladbach 1987 - 1988 Tierklinik Dortmund-Scharnhorst (Praktikant) Studium 04/89 - 06/92 Vorklin. Studienabschnitt an der Universität/GHS Essen 10/92 - 03/96 Klinischer Studienabschnitt an der Universität/GHS Essen 04/96 - 03/97 Praktisches Jahr im Ev. Krankenhaus Oberhausen Wahlfach Anaesthesie 09/92 Ärztliche Vorprüfung 03/94 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 04/96 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 05/97 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Famulus 03/93 - 10/95 Chirurgie (03/93), Innere (09/93), Anästhesie (08/94), Chirurgische Ambulanz (03/95), Dermatologie (08/95), Radiologie (10/95). Hospitant 08/96 - 03/97 Chirurgie, Chirurgische Abteilung BG-Kliniken Bergmannsheil Bochum (Dir.: Prof. Dr. Muhr), Handchirurgie, Plastische Chirurgie, Knappschaftskrankenhaus Gelsenkirchen (CA: Dr. Dietrich) 85 Arzt im Praktikum: 08/97-02/99 Zentrale Einrichtung Klinische Arbeitsmedizin (Leiter Prof. Dr. K. Golka) am Institut für Arbeitsphysiologie an der Universität Dortmund (Dir.: Prof. Dr. Dr. H.M. Bolt), und 6-monatige Rotation an die Chirurgische Klinik der Städtischen Kliniken Dortmund (Dir.: Prof. Dr. D. Löhlein) Wiss. Mitarbeiter 02/99-05/99 Zentrale Einrichtung Klinische Arbeitsmedizin (Leiter Prof. Dr. K. Golka) am Institut für Arbeitsphysiologie an der Universität Dortmund (Dir.: Prof. Dr. Dr. H.M. Bolt) Stipendiat: 06/99-11/00 Graduierten-Kolleg “Toxikologie und Umwelthygiene” der Deutschen Forschungsgemeinschaft an der Heinrich-HeineUniversität Düsseldorf als Stipendiat von Prof. Dr. Dr. H.M. Bolt Ärztliche Tätigkeit: 12/00-12/01 Medizinische Abteilung, St.-Josefs-Hospital Dortmund Hörde (Chefarzt: PD Dr. J. Epping) 01/02-05/04 Projektgruppen “Chronobiologie“ und “Thermophysiologie“ (Leiterin: Prof. Dr. B. Griefahn) am Institut für Arbeitsphysiologie an der Universität Dortmund (Dir.: Prof. Dr. Dr. H.M. Bolt), Erwerb des Facharztes für Arbeitsmedizin (04/04) 06/04-11/04 Referent im Referat Prävention des Bundesverbandes der Innungskrankenkassen, Bergisch Gladbach 86 11/04-heute Weiterbildungsassistent in der Allgemeinmedizin Standortsanitätszentrum Düsseldorf (6 Mo) Gemeinschaftspraxis Oschilewski, Rees (6 Mo) am
