Chirurgische Onkologie - Tumorzentrum Berlin-Buch

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Bedeutung prädiktiver Biomarker in
der onkologischen Chirurgie
Fortbildung des Tumorzentrum Berlin Buch,
09.09.2015 – Dr. med. Marcus Steinbach
Einleitung
Familienanamnese
Biomarker in der
onkologischen
Individuelle
Risikoprofil
Chirurgie?
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Einleitung
Vizeralchirurgisch relevante Tumorlokalisationen
(Neuerkrankungen/ Jahr)
Magen (16.000)
Pankreas (16.000)
Kolon/ Rektum (62.500)
Krebs in Deutschland 2009/2010 9. Ausgabe, 2013
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen - HDGC
Magenkarzinom (GC)
10% mit familiärer Häufung ohne Ursachenklärung
ca. 3% der Neuerkrankungen als hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC)
Stone J et al., Br J Cancer, 1999
Bei 30% der HDGC mit positiven Nachweis einer Mutation des CDH-1-Gens
Oliveira C et al., Hum Mol Genet, 2009
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen - HDGC
Kriterien für Diagnose HDGC nach IGCLC1:
1. Zwei oder mehr dokumentierte Fälle eines diffusen Magenkarzinoms (DGC) bei erst- oder
zweitgradigen Verwandten mit mindestens einem Betroffenen jünger 50
2. Drei oder mehr dokumentierte Fälle eines DGC bei erst- oder zweitgradigen Verwandten
unabhängig vom Alter
3. Familien mit Häufung von Magenkarzinomen und einem Indexfall mit Nachweis eines DGC,
welche nicht die Kriterien (1. & 2.) erfüllen, werden als Familiärer Diffuser Magenkrebs
(FDGC) klassifiziert.
1
International Gastric Cancer Linkage Consortium
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen – HDGC – CDH-1
Autosomal vererbte Mutation mit 70% Penetranz
Verlust von E-Cadherin
Fähigkeit zur Infiltration & Migration
Die Wahrscheinlichkeit ein DGC bei einer CDH-1+ Keimbahnmutation zu entwickeln
liegt geschlechtsunabhängig bis zum 80. LJ bei > 80%
CDH-1+ Frauen weisen zusätzlich eine Wahrscheinlichkeit von 60% zur Entwicklung
eines Lobulären Mammakarzinoms auf
Wolf et al. Pathologe, 2010
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen - HDGC
Prophylaktische Gastrektomie
Endoskopische Kontrolle
- Ab dem 20 LJ (Abschluss Wachstum ,
Familienplanung bei Frauen)
- CDH-1+ & Ablehnung der Gastrektomie; Pat.
mit einem HDGC (CDH-1- ) oder FDGC
- 5 Jahre vor ED eines erkrankten & CDH-1+
betroffenen Angehörigen
- jährliche hochauflösende Gastroskopie
- Gastrektomie ohne Lymphadenektomie
mit Rekonstruktion nach Roux-Y
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
- mind. 30 Biopsien, jeweils 6 aus Antrum,
Angulus, Korpus, Fundus & Kardia
- CAVE: Nachweis vorhandener Siegelringzellkarzinome im Gastrektomiepräparat bei
negativen praeoperativen Biopsien, Hebbard
et al. Ann Sug Oncol, 2009
HELIOS Standort
Magen
Tumorsyndrome mit Risiko zur Ausbildung eines GC:
- Lynch-Syndrom
- Peutz-Jeghers- Syndrom
- Li-Fraumeni-Syndrom
- Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom
- FAP
Endoskopische Überwachung
- MUTYH assoziierte Polyposis
- Juvenile Polyposis
- Cowden-Syndrom
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen – HER2
HER2 - Humanes epidermal growth
factor receptor 2
Überexpression bei 10 – 30% aller
gastroösophagealer Adenokarzinome
Intestinaler Typ 31,8%, diffuser Typ 6,1%
Ösophagus 32,2% Magen 21,4%
Van Cutsem et al., Gastric Cancer, 2014
The HER2 signaling pathway, Lin et al.,
Clin Cancer Res, 2007
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen – HER2
Prognosis of metastatic gastric and
gastroesophageal junction cancer by
HER2 status: A European and USA
International collaborative analysis.
Janjigian et al., Ann Oncol, 2012
78 Pat. HER2 positiv aus 6 klinischen
Studien zur 1st line CTX (ohne Trastuzumab)
Längeres OS im Vergleich zu den HER2
negativen Patienten
Dennoch in der Multivarianz-Analyse kein
unabhängiger prognostischer Faktor
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Magen – HER2
Rviera F et al., NeoHx study: Perioperative treatment with trastuzumab in combination with
XELOX in patients with HER2 resectable stomach or esophagogastric junction (EGJ). 2013
ASCO Annual Meeting
Multizentrische Phase II –Studie: T1-2N+M0 oder T3-4NxM0, HER2+ operablen Adenokarzinom des
Magens oder EGJ. Perioperativ 3 Zyklen XELOX-T (Capecitabine, Oxaliplatin, Trastuzumab) gefolgt von 12
Zyklen Trastuzumab mono.
Primäre Endpunkt: 18 Monate DFS; sekundäre Endpunkte sind pCR, R0-Rate und Toxizität der
praeoperativen Therapie
36 Patienten (06/2010 bis 03/2012), Lokalisation: Magen 21 ,EGJ 15, Praeoperativ XELOX-T: Response:
PR: 14 (39%), SD: 18 (50%), PD: 0, NE: 4 (11%). Toxizität: Grad 3-4 (≥ 5% der Pat). Chirurgie erfolgte bei
31: R0: 28 (78%, 95% CI: 61-90%), R1: 1 , R2: 2 (1 Pat. PER); pCR bei 7 Pat. (19 %; 95% CI: 8-36%); 22
Pat. (61%) waren pN0. Zwei Pat. verstarben wegen chirurgischen Komplikationen.
Endgültige Daten über die perioperative Anwendung von XELOX-T insbesondere DFS & OS
liegen nicht vor
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Pankreas
Pankreaskarzinom (PC)
Ca. 1,9-2,7% aller Pankreaskarzinome auf Grund einer vererbten Prädisposition
Ca. 70% als Ursache eines Familiären Pankreaskarzinom-Syndrom (FPC), wobei
hier 2 oder mehr erstgradige Verwandte betroffen sein müssen, ohne dass die
Kriterien eines anderen Tumorsyndroms erfüllt sind
Führende relevante Keimbahnmutation konnten nicht identifiziert werden, bei ca.
6% der Familien mit einem FPC liegt eine Mutation mit BRCA2-Gen vor
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Pankreas
Hochrisikopersonen für die Entwicklung eines PC (Risiko >= 10 fach):
• Individuen mit mind. nachweislich 2 am PC betroffenen Verwandten ersten Grades
• Individuen mit mind. nachweislich 3 am PC betroffenen Verwandten unabhängig vom
Verwandtschaftsgrad
• BRCA2 Mutationsträger mit mind. einem erst- oder zweitgradig am PC betroffenen
Verwandten
• Familien mit Melanom-PC-Syndrom
• Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom
• Patienten mit Hereditärer Pankreatitis
FaPaCa, Bartsch et al.
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Pankreas
Algorithmus zur Verlaufskontrolle und
Operation bei Hochrisikopatienten
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Pankreas
Stadienabhängige Prognose :
Stadium I (T1 N0 M0, Tumore < 2cm) – 5 JÜR 58%
Stadium IIb (T1-3 N1 M0) – 5 JÜR 17%
Egawa er al. Pancreas 2012
Resektabilität des Tumors, Agarwal et al. Pancreas 2008
Tumorgröße (mm)
20 <
21 - 25
26 - 30
> 30
p
PFS (M)
17,2
12,3
8,5
7,6
0.021
2 (7%)
0.0001
Resektabilität n (%) 10 (83) 8 (67%) 5 (36)
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Pankreas – Serummarker
Ist eine Prädiktion eines Pankreaskarzinom durch Serummarker möglich?
CA19-9, CA125, CEA, CEACAM1, MUC1, OPN/SPP1, MIC1/GDF15, REG3A/PAP1, PKM2
CA19-9
Verlaufsparameter bei bekanntem Pankreaskarzinom
MIC-1
macrophage inhibitory cytokine-1 - Signifikant erhöht bei PC und ampullären &
cholangiocellulären Karzinomen gegenüber benignen Erkrankungen (Koopmann et. al, Clin
Cancer Res, 2004)
Die Kombination beider Marker erhöht signifikant die Diagnose eines PC sowie Abgrenzung
zur chronischen Pankreatitis (Kaur S et al. PLoS One, 2013). Eine prädiktive Aussage ist
nicht möglich.
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
15 -20% der Patienten mit kolorektalen Karzinomen (KRK) mit familiärer Häufung
ohne erklärbare genetische Ursache (familiärer Darmkrebs)
2-5% weisen eine erbliche Form auf (hereditärer Darmkrebs)
Häufigste Form des hereditären Darmkrebs ist die HNPCC, über 80% unterliegen
einer Mutation in den Mismatch-Repair-Genen (MMR) MLH1 & MSH2
Das kumulative Lebenszeitrisiko ein kolorektales Karzinom bei HNPCC zu
entwickeln liegt bei 80% bis zum 80LJ
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
Francis MG et al. Guidelines on Genetic Evaluation and Management of
Lynch Syndrome: A Consensus Statement by the US Multi-Society Task
Force on Colorectal Cancer, Am J Gastroenterol 2014
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
Amsterdam-II-Kriterien alle Kriterien
müssen erfüllt sein
Revidierte Bethesda-Kriterien (2004) mindestens ein
Kriterium muss erfüllt sein
1. Mindestens drei Familienangehörige mit
1. Person mit KRK, diagnostiziert vor dem Alter von 50
histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom
Jahren
oder HNPCC-assoziiertem Karzinom
2. Person mit synchronen oder metachronen HNPCC(Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter).
assoziierten Tumoren
2. Einer davon ist Verwandter ersten Grades der
3. Person mit KRK mit „MSI-H Histologie“, diagnostiziert
beiden anderen.
vor dem Alter von 60 Jahren.
3. Erkrankungen in mindestens zwei
4. Person mit KRK (unabhängig vom Alter), die einen
aufeinanderfolgenden Generationen.
Verwandten 1. Grades mit HNPCC-assoziiertem
4. Mindestens ein Patient mit der Diagnose des
Tumor hat, diagnostiziert vor dem Alter von 50.
kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr.
5. Person mit KRK (unabhängig vom Alter), die mind.
5. Ausschluss einer Familiären adenomatösen
zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein
Polyposis (FAP).
HNPCC-assoziierter Tumor diagnostiziert wurde
(unabhängig vom Alter).
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
Testalgorithmus Immunhistochemie / MSI zur Abklärung
MMR – Defekt, DKG
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
Algorithmus: Genetische
Diagnostik und Vorsorge, DKG
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Kolon / Rektum
Francis MG et al. Am J Gastroenterol 2014
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
Fazit
Prädiktiver Marker: Familienanamnese
Genetische Beratung und Mutationsanalyse
Engmaschige Vorsorgeuntersuchung
Prophylaktische Chirurgie in ausgewählten Fällen
Biomarker in der onkologischen Chirurgie
HELIOS Standort
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