Pathophysiologie der Herzinsuffizienz

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© 2004
Schattauer GmbH
Pathophysiologie der Herzinsuffizienz
M. Rauchhaus
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt für Kardiologie (Leitung: Univ.- Prof. Dr. med. R. Dietz),
Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum, Berlin
Schlüsselwörter
Keywords
Zusammenfassung
Summary
Herzinsuffizienz, Pathophysiologie, Prävention, Symptome
Heart failure, pathophysiology, prevention, symptoms
Die chronische Herzinsuffizienz (CHI) ist keine Diagnose,
sondern ein klinisches Syndrom, welches sich als gemeinsame Endstrecke aller kardialen Erkrankungen manifestiert. Obwohl es auf Grund einer primären kardialen Schädigung zur Entwicklung der Herzinsuffizienz kommt, etabliert sich das Syndrom der Herzinsuffizienz als progressive
Systemerkrankung mit peripherer Organmanifestation im
Sinne eines milden Multi-Organ-Dysfunktions-Syndroms.
Verschiedene Konzepte haben versucht, die aggressive Natur dieser Erkrankung zu erklären.
Heute erhalten wir durch die Kombination neuer wissenschaftlicher Modelle ein plausibles pathophysiologisches
Verständnis. Entscheidend bei der Betrachtung der CHI ist
der präventive Aspekt, der die Vermeidbarkeit der Erkrankung durch Optimierung des kardiovaskulären Risikoprofils
unterstreicht. Diese Erkenntnis führte zur Entwicklung einer
neuen Graduierung der Stadien der CHI mit der Identifizierung von Personen mit hohem Risiko der Herzinsuffizienzentwicklung bis hin zur therapierefraktären Erkrankung. Es
zeigen sich sowohl bei der Stadieneinteilung als auch bei
der Bezeichnung der Therapieansätze auffallende Ähnlichkeiten mit der Charakterisierung von Krebserkrankungen.
Dennoch sind längst nicht alle Fragen beantwortet und gerade die Entstehung der Kardinalsymptome der CHI, Dyspnoe und Ermüdbarkeit, sind unzureichend verstanden.
Man nimmt an, dass die Einschränkung der Belastungskapazität bei Patienten mit CHI in erster Linie mit pathophysiologischen Veränderungen der Peripherie verbunden
ist. Nicht die Verringerung der kardialen Funktion per se,
sondern Alterationen des Skelettmuskels, des Endothels,
des peripheren Blutflusses und kardiopulmonaler Reflexbögen vermitteln die Sensation Dyspnoe und muskuläre Ermüdbarkeit. Das besser werdende Verständnis dieser komplexen pathophysiologischen Wechselwirkungen wird in
Zukunft neuen therapeutischen Konzepten den Weg bahnen.
Chronic heart failure (CHF) is not a diagnosis, it’s a syndrome reflecting the final common pathway of cardiac diseases. It starts initially with cardiac damage, but by time it
develops a progressive nature affecting peripheral organs
and neurohumoral pathways finally leading to a systemic
disorder comparable with a mild form of a multi-organdysfunction-syndrome. In the past, different scientific concepts tried to explain the aggressive pathophysiology of
CHF, but each hypothesis in its own failed.
Today, by combining newer scientific postulates, we are
able to better understand the difficult mechanisms behind
the development of CHF. It is important to recognise that
preventive strategies, via reducing the cardiovascular risk,
lower the incidence of CHF. This has been stressed by the
development of a new grading system for CHF, starting from
identifying a subject at risk and ending up with refractory
heart failure, with similarities to the characterisation of
human cancer. However, there are still open questions that
need to be answered. For example, the genesis of the key
symptoms of CHF, dyspnoe and fatigue, is still poorly
understood. We assume that changes in the periphery
mainly contribute to the generation of symptoms in patients with CHF. It is not the reduction in cardiac output, but
the alterations in skeletal muscle, endothelial dysfunction,
reduced peripheral blood flow and disarranged cardiopulmonary reflex arches that potentially induce exaggerated
sensations of dyspnoe and fatigue in CHF. Still, more work
needs to be done in order to understand the complex pathophysiology of heart failure, and this is the key for the development of novel therapeutic strategies.
Chronische Herzinsuffizienz –
ein klinisches Syndrom
gebnisses atherosklerotischer Gefäßveränderungen, des akuten Myokardinfarkts
und durch Erfolge in der gezielten und konsequenten primären und sekundären Prävention zeichnet sich weltweit ein Rückgang in der Sterblichkeit der koronaren
Durch das verbesserte therapeutische Management des häufigsten, unmittelbaren Er-
Pathophysiology of chronic heart failure
Med Welt 2004; 55: 380– 5
Herzerkrankung ab. Trotzdem oder gerade
deshalb steigt die Inzidenz und Prävalenz
der chronischen Herzinsuffizienz (CHI)
und stellt nicht nur ein medizinisches, sondern auch ein großes gesellschaftliches und
gesundheitsökonomisches Problem dar.
Obwohl die medikamentöse Therapie der
CHI über die vergangenen Jahre deutliche
Fortschritte erzielt hat, ist die Prognose von
Patienten mit CHI immer noch vergleichbar
mit der bei malignen Krebserkrankungen.
Die CHI beschreibt ein komplexes Syndrom klinischer Veränderungen und charakterisiert den gemeinsamen Endweg verschiedenster kardialer Erkrankungen. Zahlreiche Ursachen, die eine zunächst rein kardiale Schädigung hervorrufen, können zur
Ausprägung des klinisch manifesten Krankheitsbilds führen, wobei das Herz im Mittelpunkt der pathophysiologischen Betrachtung steht, periphere Organveränderungen
aber zur Etablierung des Syndroms der
Herzinsuffizienz beitragen.
Unser pathophysiologisches Verständnis
hinsichtlich der Progression der Herzinsuffizienz hat sich in den vergangenen Jahrzehnten grundsätzlich verändert. Nachdem
die CHI noch Mitte des 20. Jahrhunderts als
ein rein kardio-renales Problem mit der damit verbundenen Flüssigkeitsretention verstanden wurde und die Etappe der Diuretikatherapie begründete, rückte in den 70erJahren durch ein besseres Verständnis der
systolischen Kontraktion und diastolischen
Relaxation die Beeinträchtigung der linksventrikulären (LV) Pumpfunktion in den
Vordergrund der Erklärungsansätze zur
Progression der CHI.
Die durch die Verminderung der kardialen Leistung reduzierte Blutzufuhr in die
Peripherie mit konsekutiver Vasokonstriktion wies schon damals auf die Bedeutung der
zirkulatorischen Insuffizienz als wichtigen
Faktor der Erkrankung hin. Dieses hämodynamische Modell legte den Grundstein für
die Therapie mit Vasodilatoren und Inotro-
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pika, konnte aber nicht alle klinischen
Aspekte der CHI erklären. So wurde gezeigt, dass die Steigerung der kardialen
Kontraktionskraft als pathophysiologisch
plausibles Ziel der Pharmokotherapie nicht
zur Verbesserung, sondern sogar zu einer
Verschlechterung der Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten mit CHI führte.
In den 90er-Jahren zeigte eine große
Zahl von experimentellen und klinischen
Untersuchungen, dass die CHI durch eine
neurohumorale Aktivierung, speziell des
sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
(RAAS), charakterisiert ist. Diese Erkenntnis führte zur Entwicklung der heute etablierten Bausteine der medikamentösen Therapie, die in zahlreichen großen Endpunktstudien ihre Überlegenheit gegenüber einer
Behandlung mit Diuretika und Vasodilatoren zeigte. Angiotensin-Konversions-Enzym-Hemmer (ACE-H), Angiotensin-IITyp-1-Rezeptorblocker (AT1-B), Betarezeptorenblocker und Aldosteroninhibitoren führten zu einer symptomatischen Verbesserung der CHI mit reduzierter Letalität,
verringerter Morbidität und gesteigerter Lebensqualität. Zusätzlich wurde versucht,
zirkulierende neuroaktive Hormone zu antagonisieren, basierend auf der Erkenntnis,
dass diese und andere vasoaktive Substanzen sowohl im Myokard als auch in anderen
Organen synthetisiert und zusätzlich zu ihrer zirkulatorischen Wirkung autokrin bzw.
parakrin aktiv werden.
Einen weiteren interessanten Stellenwert
nehmen chronisch-entzündliche Veränderungen mit systemischer und lokaler Aktivierung von proinflammatorischen Zytokinen bei der CHI ein. Diese inflammatorischen Komponenten könnten eine bedeutsame Rolle bei funktionellen und strukturellen Veränderungen spielen, die im Rahmen
der CHI mit zunehmender Einschränkung
der kardialen Funktion gefunden werden.
Die bis heute durchgeführten Studien zur
Prüfung des anti-inflammatorischen Therapieansatzes verfehlten leider bisher die erwarteten Therapieziele, obgleich eine abschließende Beurteilung dieses attraktiven
Konzepts noch aussteht.
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Herzinsuffizienz als progressive Systemerkrankung
Unser gegenwärtiges Konzept zur Pathophysiologie der Herzinsuffizienz kombiniert verschiedene wissenschaftliche Thesen und ermöglicht eine plausible Erklärung
aller phänotypischen Charakteristika von
Patienten mit dieser Erkrankung. Es berücksichtigt einerseits die Tatsache, dass nicht
alle Patienten mit der Diagnose CHI einen
schlecht pumpenden linken Ventrikel und
eine niedrige LV-Ejektionsfraktion haben.
Viele Patienten haben unkorrigierte sekundäre Klappenerkrankungen oder abnormale
Füllungsdrücke im Herzen, die zur Ausprägung der sogenannten diastolischen Herzinsuffizienz führen.
Die Mehrzahl der Patienten ist alt und
mehr als 75% der Kranken haben eine positive Anamnese hinsichtlich einer arteriellen
Hypertonie. Andererseits sind viele Patienten multimorbid, mit mindestens einer
schwerwiegenden Begleiterkrankung zusätzlich zum fortgeschrittenen Lebensalter.
Begleiterkrankungen wie die chronische
Niereninsuffizienz oder die chronisch obstruktive Lungenerkrankung verringern die
ohnehin schon eingeschränkte Lebenserwartung von Patienten mit CHI. Unter
Berücksichtigung maladaptiver peripherer
Veränderungen mit Funktionseinschränkung anderer Organen kann man das klinische Vollbild der CHI mit einer milden
Form des Multi-Organ-Dysfunktions-Syndroms vergleichen, bei der die primäre
Schädigung eines zentralen Organs durch
die progressive Natur der Erkrankung zu einer Beeinträchtigung anderer Organe führt.
Gleichzeitig verschiebt sich der Fokus
der Betrachtung von einer rein zentralen,
nur das Herz betreffenden Sicht auf eine
mehr periphere, den gesamten Organismus
einschränkenden Systemerkrankung. Mit
Hilfe dieses modernen Konzepts soll versucht werden, die erhöhte CHI-Sterblichkeit
in Assoziation mit Störungen des peripheren Gewebestoffwechsels und neuroendokrinologischer Regelkreise zu erklären. Die
gegenwärtige Anwendung der Betarezeptorenblocker, ACE-H, AT1-B und Aldosteronantagonisten reflektiert diese neue Sichtweise: ihre Anwendung gilt nicht allein der
Besserung der linksventrikulären Pumpfunktion, sondern auch der Beseitigung
bzw. Dämpfung der überschießenden neurohumoralen Dysregulation. Um diesem
komplexen Problem zu begegnen, wurde
das klinische Syndrom der chronischen
Herzinsuffizienz neu definiert und graduiert.
Die Prävention der
Herzinsuffizienz als Schlüssel
zur Pathophysiologie
Eine wichtige und unterschätzte Tatsache
ist, dass die CHI durch präventive Maßnahmen verhindert werden kann. Die Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils mit
konsequenter Blutdruckkontrolle und Reduktion anderer kardialer Risikofaktoren
sowie Änderungen im Lebensstil reduzieren die Inzidenz der Herzinsuffizienz. Dieser Erkenntnis wurde mit dem jüngsten Positionspapier zur Evaluierung und zum Management der Herzinsuffizienz durch das
American College of Cardiology und der
American Heart Association Rechnung getragen, indem prädisponierende Faktoren
hinsichtlich des Risikos der Herzinsuffizienzentwicklung klar definiert und publiziert wurden (1). Die neue konzeptionelle
Aufarbeitung der CHI beinhaltet und unterstreicht insbesonders die Risiken und pathophysiologischen Veränderungen, die im
Verlauf einer kardialen Erkrankung zur Progression in die CHI führen.
Entsprechend dieser aktuellen Einschätzung wird die CHI in vier Stadien eingeteilt
(Abb. 1). Patienten im Stadium A der CHI
weisen ein erheblich gesteigertes Risiko
hinsichtlich der Entwicklung der Herzinsuffizienz auf, haben aber keine erkennbaren
strukturellen Veränderungen am Herzen.
Patienten im Stadium B zeigen strukturelle
Veränderungen am Herzen, leiden aber bisher nicht an typischen Symptomen der CHI.
Das Stadium C kennzeichnet Patienten mit
strukturellen kardialen Abnormitäten, die
sowohl jetzt oder auch früher symptomatisch waren. Patienten im Stadium D zeigen
alle Symptome einer manifesten (finalen)
CHI und sprechen auf Standardtherapie nur
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Pathophysiologie der Herzinsuffizienz
verzögert oder nicht mehr an (therapierefraktär).
Diese Stadieneinteilung unterstreicht die
Tatsache, dass etablierte Risikofaktoren zusammen mit strukturellen Veränderungen
nötig sind, um das klinische Bild der CHI zu
entwickeln. Sie fokussiert zugleich auf das
progressive Verhalten der Erkrankung und
betont den großen Stellenwert präventiver
Therapiestrategien. Dieses interessante, interdisziplinäre Konzept entfernt sich damit
von der traditionellen Einteilung nach der
NewYork HeartAssociation (NYHA)-Klassifikation, welche primär zur Beschreibung
der funktionellen Beeinträchtigung der CHI
benutzt wurde.
Die Herzinsuffizienz kann bei einem
Patienten vom Stadium A zum Stadium D
voranschreiten, nicht aber den entgegen
gesetzten Weg gehen. Im Gegensatz dazu
können sich Patienten mit Symptomen entsprechend NYHA IV relativ schnell um ein
oder zwei funktionelle Klassen verbessern.
Die Einteilung der Herzinsuffizienz in Stadien unter Berücksichtigung eines dynamischen pathophysiologischen Prozesses
ermöglicht uns eine neue Sichtweise, die bei
Krebspatienten bereits genutzt wird: die
Identifizierung und das Erkennen von Patienten mit erhöhtem Risiko, solchen mit
einem in-situ-Prozess und letztlich den
Patienten mit voll ausgeprägter manifester
Erkrankung (2).
Remodeling und
Reverse-Remodeling
Strukturelle Veränderungen des Herzens
bilden den Ausgangspunkt für die Entwicklung des klinischen Krankheitsbilds. Sowohl mikro- als auch makroskopische Veränderungen werden beschrieben. Das typische klinische Bild der systolischen Herzinsuffizienz zeigt sich in einer Vergrösserung der LV-Volumina mit Reduktion der
systolischen Kontraktionskraft. Nach einem
Infarkt führt der akuteVerlust an funktionellem Myokard zu einer abnormalen Füllung
des linken Ventrikels, welche nicht nur die
Randzonen des Infarkts, sondern auch die
umgebenden Wandabschnitte beeinträchtigt.
Abb. 1 Illustriert ist die aktuelle Stadieneinteilung der chronischen Herzinsuffizienz in Anlehnung an das American College of Cardiology/American Heart Association (1). Besondere Bedeutung erlangen die bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren, die insgesamt das Stadium A charakterisieren. Hier werden Personen mit einem deutlich erhöhten Risiko für die
Entwicklung einer Herzinsuffizienz identifiziert, bei denen aber keine strukturelle kardiale Veränderung bekannt ist. Die positive Beeinflussung dieser prädisponierenden Zustände verringert die Entwicklung einer chronischen Herzinsuffizienz. Auch
hier findet sich eine Anlehnung an die Klassifizierung von Krebserkrankungen: die Präkanzerose. Im Stadium B finden sich
Patienten mit nachgewiesenen Defekten oder Veränderungen am Herzen, die aber noch nicht unter den typischen Symptomen der Herzinsuffizienz leiden. Es lässt sich hier der Vergleich zum Carcinoma in situ aus der Onkologie ziehen. Patienten
im Stadium C zeigen das klinische Bild der Herzinsuffizienz zum Zeitpunkt der Erhebung zusammen mit nachweisbaren
strukturellen Veränderungen am Herzen – vergleichbar mit der manifesten Krebserkrankung. Im Stadium C befinden sich
auch solche Individuen, die nach symptomatischer medikamentöser Behandlung keine Beschwerden aufweisen, aber bei denen pathologische Veränderungen bekannt sind oder nachgewiesen werden. Diese Patienten können sich entsprechend ihrer
klinischen Situation verschlechtern oder nach erfolgreicher Behandlung wieder verbessern (NYHA I-IV, deshalb auch hier ein
Begriffsvergleich aus der Onkologie: palliative Therapie). Vom Stadium D sprechen wir bei Patienten mit therapierefraktärer, manifester Herzinsuffizienz, die mit Standardmedikation nicht mehr oder nur begrenzt beherrschbar ist und es zur Funktionseinschränkung peripherer Organe kommt. Auch hier findet sich eine Anlehnung an die Onkologie: das fern-metastasierte Karzinom.
Das veränderte Füllungsverhalten des
linken Ventrikels verursacht eine kompensatorische Hypertrophie und führt letztlich
zur Größenzunahme des Ventrikels mit
Änderung seiner geometrischen Form und
Architektur. Diese Vorgänge können relativ
früh nach Infarkt („infarct expansion“)
durch einen passiven Dehnungsprozess des
infarzierten Gebiets oder eher langsam
durch chronische Umbauvorgänge auftreten, die wir als Remodeling bezeichnen.
Der strukturell veränderte und vergrösserte linke Ventrikel ist einer erhöhten
Wandspannung ausgesetzt, die wiederum
die myokardiale Sauerstoffversorgung reduziert und die neurohumorale Aktivierung
unterhält. Der Begriff des Remodeling beschreibt somit alle mechanischen, neurohu-
moralen und möglicherweise genetischen
Faktoren, die zu einer Veränderung der kardialen Größe, Form, Architektur und Funktion führen. Diese sind in erster Linie gekennzeichnet durch Hypertrophie, Verlust
von Kardiomyozyten und zunehmender interstitieller Fibrose. Neben dem akuten
Herzinfarkt kann Remodeling auch bei anderen klinischen Konstellationen auftreten,
wie z. B. bei der arteriellen Hypertonie,
genetischen Kardiomyopathien, entzündlichen Veränderungen des Myokards und degenerativen Klappenerkrankungen (3).
Verschiedene Studien bei Patienten nach
Myokardinfarkt oder mit manifester CHI
haben gezeigt, dass eine konsequente medikamentöse oder elektrische (kardiale Resynchronisation) Therapie die Progression
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der Erkrankung verzögern und Symptome
verbessern kann. Diese positiven Effekte
waren assoziiert mit einem sogenannten
„reverse-remodeling“, dem Rückgang bzw.
der Rückbildung der kardialen Strukturen
zu einem mehr normalen Phänotyp. Viele
bei der CHI zur Anwendung kommende
Medikamente vermögen über diesen Mechanismus des „reverse-remodeling“ die
Progression der Erkrankung im Sinne einer
palliativen Therapie zu verzögern (4). Auch
hier findet sich die Anlehnung an pathophysiologische Konzepte bei humanen Malignomen.
Arrhythmien, Asynchronie und
Resynchronisation
Das myokardiale Erregungsleitungssystem
unterliegt genau den gleichen pathophysiologischen Veränderungen wie die Kardiomyozyten und das Interstitium als kompensatorischeAntwort auf Ischämie, Inflammation, Fibrose und biologische Alterung. Als
Resultat finden sich Veränderungen der Erregungsbildung, der Erregungsleitung und
der kontraktilen Kopplung. Supraventrikuläre Arrhythmien – insbesondere Vorhofflimmern – manifestieren sich sehr oft als
Vorbote einer systolischen oder diastolischen Herzinsuffizienz (5).
Unter dem Aspekt der empfohlenen präventiven Maßnahmen zur Verhinderung der
CHI ist die Kenntnisnahme eines Patienten
mitArrhythmia absoluta unerlässlich, da die
oraleAntikoagulation effektiv dieVerhinderung eines Schlaganfalls bewirkt. Zusätzlich lassen sich aus der Diagnose des
Vorhofflimmerns bei oft erhöhter atrialer
Wandspannung Rückschlüsse auf das Vorliegen einer myokardialen Schädigung ziehen. Erhöhte linksventrikuläre enddiastolische Drücke und die damit verbundene
Wandverdickung des linken Ventrikels findet sich bei fast allen Hypertonikern und
trägt zur LV-Dysfunktion und kardialen
elektrischen Instabilität bei.
Erregungsleitungsstörungen können zu
ventrikulären Arrhythmien und Blockbildern führen. Ein einfaches Zeichen elektrischer Instabilität bei myokardialer Schädigung ist die Ausbildung eines LinksschenMed Welt 11–12/2004
kelblocks, der signifikant mit dem Auftreten des plötzlichen Herztods bei Patienten
mit CHI assoziiert ist (6). Das Vorhandensein eines Linksschenkelblocks beeinträchtigt auch mechanische Ereignisse innerhalb
der kardialen Erregungsbildung durch die
Verursachung einer inadäquaten Erregungsleitung und ventrikulären Kontraktion
mit inter- und intra-ventrikulärer Asynchronie: z. B. die zeitlich veränderte Öffnung
und Schließung der Mitral- und Aortenklappe und die gestörte diastolische Funktion.
Als hämodynamische Konsequenz findet sich dann eine reduzierte LV-Ejektionsfraktion, ein vermindertes Herz-Zeit-Volumen, eine Reduktion des mittleren arteriellen Drucks mit weiterer Störung der Mikrozirkulation insbesondere in der Peripherie,
erhöhte linksventrikuläre Volumina und die
Verstärkung einer vorbestehenden Mitralklappeninsuffizienz. Auch die Entstehung
von malignen Herzrhythmusstörungen, sekundär durch Dispersion der normalen Erregung in inhomogenen Myokardabschnitten, kann im Rahmen des „rhythmischen
Remodeling“ erklärt werden. Dagegen zeigen Strategien zur elektrischen Stabilisierung und Koordination der Erregungsabläufe positive Effekte auf kardiale Strukturen
und Symptome der CHI im Sinne eines
„reverse remodeling“ (7).
Diastolische Herzinsuffizienz
Schätzungen zufolge haben 20–50% aller
Patienten mit klinischen Symptomen der
CHI eine normale oder nur gering eingeschränkte linksventrikuläre Funktion. Obwohl diese Herzen normal kontrahieren, ist
die Relaxation (Diastole) gestört. Die Herzleistung, besonders unter Belastung, ist
durch die abnormalen Füllungscharakteristika der linken Ventrikel limitiert. Für ein
gegebenes LV-Volumen sind die ventrikulären Drücke im Vergleich zum normalen
Herzen erhöht und können zu Lungenödem,
Dyspnoe und peripheren Ödemen führen,
die sich nicht von den Symptomen der klassischen systolischen Herzinsuffizienz unterscheiden (8).
Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz sind gewöhnlich älter, adipös und oft
findet sich die Erkrankung bei Frauen. Viele haben einen langjährigen hohen Blutdruck und leiden an einer Zuckererkrankung. Die Letalität bei diesen Patienten
wird ähnlich hoch eingeschätzt wie bei der
systolischen CHI und hinsichtlich der Anzahl der Krankenhauseinweisungen ergeben sich zwischen den beiden Gruppen keine Unterschiede (9). Die Diagnose der diastolischen Herzinsuffizienz wird oft vom
Kliniker gestellt, der typische Symptome
der CHI wahrnimmt und nicht durch das
Vorliegen einer normalen Pumpfunktion in
der Echokardiographie verunsichert wird.
Die Therapie der diastolischen Herzinsuffizienz kann leider nicht auf einen so umfassenden Datenschatz zurückgreifen wie bei
der Behandlung der systolischen CHI. Zumindest findet sich eine publizierte Studie,
bei der gezeigt werden konnte, dass die Gabe eines AT1-B die Symptome der diastolischen Herzinsuffizienz verbessert (10).
In der jüngst vorgestellten SENIORSStudie konnte der Betarezeptorenblocker
Nebivolol die Morbidität von Patienten mit
diastolischer Dysfunktion senken (11).
Pathophysiologie der
Herzinsuffizienzsymptome
Die CHI ist ein Syndrom und beschreibt eine klinische Konstellation, bei der eine primäre linksventrikuläre Funktionseinschränkung sekundäre Veränderungen in anderen
Organen verursacht, die dann zur Generierung der für die CHI typischen Kardinalsymptome Belastungsintoleranz, Ermüdbarkeit und Dyspnoe führt. Mit modernen,
individuell angepassten Therapiestrategien
unter Kombination von ACE-H, AT1-B, Betarezeptorenblockern, Aldosteroninhibitoren und Diuretika findet sich allerdings eine
nur unscheinbare Korrelation zwischen den
Symptomen der CHI und traditionellen
Messgrößen der LV-Funktion oder hämodynamischer Parameter. Beide Symptome treten zunächst nur unter Belastung auf, manifestieren sich später jedoch auch in Ruhe.
Sowohl für die Dyspnoe als auch für die vorzeitige Ermüdbarkeit gibt es verschiedene
pathophysiologische Erklärungen.
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Pathophysiologie der Herzinsuffizienz
Dyspnoe
Die Wahrnehmung der Luftnot wird selbst
bei Gesunden nur unzureichend verstanden.
Wahrscheinlich spielen verschiedene physiologische Prozesse eine Rolle, einschließlich der Erkennung abnormaler Blutgase
über den afferenten Schenkel des Chemorezeptors, der Wahrnehmung der Intensität
der Ventilation oder die Fehldeutung verminderter statischer und dynamischer Lungenvolumina durch Rezeptoren innerhalb
der Lunge.
Noch weniger ist bekannt über die Entstehung der Dyspnoe bei Patienten mit CHI,
ausgenommen der Fälle einer akuten Herzinsuffizienz mit Lungenödem. Dort findet
sich als klassischer pathophysiologischer
Gedanke zur Entstehung der Dyspnoe ein
erhöhter pulmonal-kapillärer Druck, der
dann zur Entwicklung eines Lungenödems
führt. Es wurde lange Zeit angenommen,
dass die Luftnot bei stabiler CHI primär
ebenfalls aus der Manifestation der erhöhten Füllungsdrücke resultiert („backward
failure“).
Zahlreiche Untersuchungen sprechen jedoch gegen dieses Konzept und kommen
schließlich zu zwei verschiedenen Hypothesen: Einerseits könnten die gleichen Rezeptoren, die für das Erkennen der Ermüdung
der Muskulatur verantwortlich sind, den
sensorischen Input, der als Luftnot erkannt
wird, mit zum Kortex führen. Das alternative Konzept postuliert, das die Sensation
Luftnot und Ermüdbarkeit bei kardial gesunden Probanden im Vergleich zu Herzinsuffizienten hinsichtlich Qualität und
Quantität verschieden ist. Diese Idee könnte
helfen, die oft gleich gerichteten Veränderungen der Dyspnoe und Ermüdbarkeit bei
Verschlechterungen als auch bei Verbesserungen der klinischen Situation zu erklären, da sie ein und dieselbe pathophysiologische Abnormalität symbolisieren. Diesbezüglich wurden zwei potenzielle Kontrollsysteme identifiziert: der muskuläre Ergoreflex, dessen ventilatorische Komponente
beschrieben wurde (12) und die hypoxische
Chemorezeptorsensitivität sowie die zentrale CO2-Chemosensitivität (13). Beide Reflexbögen können zu einer gesteigerten
ventilatorischen Antwort während Belastung bei Patienten mit CHI führen.
Tab. 1
Pathophysiologische Mechanismen der chronischen
Herzinsuffizienz
Kardiale Abnormitäten
Strukturelle
Veränderungen
Myokard oder Kardiomyozyt (zellulär):
Elektromechanische Kopplung
● Rezeptor-Downregulation und Desensibilisierung
● Reduzierte Ionenpumpen
● Hypertrophie
● Nekrose
● Apoptose
● Kalzium-Homöostase
● Dysfunktion des sarkoplasmatischen Retikulums
● Reduziertes cAMP
● Veränderte kontraktile Proteine (Isoformen)
● Energetische Störungen
●
Linker Ventrikel (extrazellulär):
● Remodeling:
– Fibrose
– Dilatation
– Veränderte Form und Architektur
– Aneurysmatische Dilatation oder Wandverdünnung
Koronararterien:
● Obstruktion
● Inflammation
Funktionelle
Veränderungen
●
●
●
●
●
Mitralklappeninsuffizienz
Intermittierende Ischämie or „Hibernating Myokardium“
Induzierte atriale oder ventrikuläre Arrhythmien
Veränderte ventrikuläre Interaktionen
Systolische und / oder diastolische Dysfunktion
Biologisch aktive Gewebe und zirkulierende Substanzen
●
●
●
●
●
●
●
Andere Faktoren
●
●
●
●
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Autonome Dysbalance
Vasodilatoren: Bradykinin, Stickoxid, Prostaglandine
Natriuretische Peptide: ANP, BNP, CNP
Inflammatorische Peptide: Endotoxin, Zytokine, Endothelin-1,
Interleukine, Radikale
Vasopressin
Matrix-Metalloproteinasen
Genetische Prädisposition einschließlich Gendereffekte
Alter
Umweltfaktoren: Alkohol, Nikotin, Drogen, Toxine,
Schwermetalle, Chemotherapeutika, Virostatika
Begleiterkrankungen
Diabetes mellitus
Arterielle Hypertonie
Nierenerkrankungen
Koronare Herzkrankheit
Anämie
Adipositas
Schlafapnoe
Depression
Neuromuskuläre Erkrankungen
Mangelernährung
Endokrine Erkrankungen
Kollagenosen
Speichererkrankungen
Kongenitale Herzdefekte
Infektionen
Autoimmunerkrankungen
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Rauchhaus
Literatur
Fazit für die Praxis
Die chronische Herzinsuffizienz ist keine
Diagnose, sondern ein klinisches Syndrom, welches sich als gemeinsame Endstrecke aller kardialen Erkrankungen manifestiert. Obwohl es auf Grund einer primären kardialen Schädigung zur Entwicklung der Herzinsuffizienz kommt, etabliert sich das Syndrom der Herzinsuffizienz als progressive Systemerkrankung
mit peripherer Organmanifestation im
Sinne eines milden Multi-Organ-Dysfunktions-Syndroms.
Verschiedene Konzepte haben versucht, die aggressive Natur dieser Erkrankung zu erklären. Heute erhalten wir durch
die Kombination neuer wissenschaftlicher
Modelle ein plausibles pathophysiologisches Verständnis. Heute entscheidend bei
der Betrachtung der CHI ist der präventive
Aspekt, der die Vermeidbarkeit der Erkrankung durch Optimierung des kardio-
Ermüdbarkeit
Verminderter peripherer Blutfluss, endotheliale Dysfunktion und veränderte myozytäre
Strukturen mit funktioneller Verschlechterung spielen eine große Rolle bei der Generierung des Symptoms Ermüdbarkeit. Ermüdbarkeit innerhalb des Skelettmuskels
hängt stark von der metabolischen Kapazität des Muskels und des extrazellulären
Raumes ab. Die Kapazität des Muskels zum
Aufbau metabolischer Substrate resultiert
in zwei Effekten: 1.) Sie vermittelt die objektive Ermüdbarkeit des Muskels selbst bei
nachlassender metabolischer Kapazität und
zusätzlich die neurophysiologische Ermüdbarkeit des neuromuskulären Apparates. 2)
Sie führt zur Wahrnehmung der Ermüdung
durch die Großhirnrinde. Die sensorischen
Efferenzen, die diese Wahrnehmung vermitteln, sind bisher noch nicht identifiziert
worden. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand besteht die objektive Möglichkeit,
dass sie den Rezeptoren des afferenten Ergorezeptors ähneln bzw. sogar mit ihnen
identisch sind.
Es ist nicht verwunderlich, dass Patienten mit Herzinsuffizienz bei der Vielzahl
Med Welt 11–12/2004
vaskulären Risikoprofils unterstreicht.
Dennoch sind längst nicht alle Fragen beantwortet und gerade die Generation der
Kardinalsymptome der CHI, Dysnpoe und
Ermüdbarkeit, sind unzureichend verstanden.
Man nimmt an, dass die Einschränkung
der Belastungskapazität bei Patienten mit
CHI in erster Linie mit pathophysiologischen Veränderungen der Peripherie verbunden ist. Nicht die Verringerung der
kardialen Funktion per se, sondern Alterationen des Skelettmuskels, des Endothels,
des peripheren Blutflusses und kardiopulmonaler Reflexbögen vermitteln die Sensation Dyspnoe und muskuläre Ermüdbarkeit. Das besser werdende Verständnis
dieser komplexen pathophysiologischen
Wechselwirkungen wird in Zukunft neuen
therapeutischen Konzepten den Weg bahnen.
der beschriebenen strukturellen und funktionellen Veränderungen des Skelettmuskels eine ausgeprägte Ermüdbarkeit erleben. Möglicherweise wird die Wahrnehmung der Ermüdbarkeit im Kortex durch einen bisher unbekannten sensorischen Mechanismus noch verschärft. Dieses Modell
passt auch zu unserer klinischen Erfahrung
und dokumentierten Ergebnissen klinischer
Untersuchungen.
Wir wissen, dass objektive Messungen
der kardialen Funktion eine nur unbedeutende Korrelationen zur Belastungsintoleranz bei gut therapierten Patienten zeigen.
Ergänzend konnten andere Arbeiten eine
strenge Assoziation zwischen muskulärer
Ermüdbarkeit und unabhängigen Verfahren
der funktionellen Charakterisierung des
Skelettmuskels zeigen. Diese These wird
weiter gestützt durch die verzögerte Verbesserung der Belastungskapazität nach vasodilatorischer und inotroper Therapie oder
sogar nach Herztransplantation (14).
Danksagung
Diese Arbeit entstand durch Unterstützung des Kompetenznetzes Herzinsuffizienz, gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF).
1. Hunt SA et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure
in the adult: executive summary: a report of the
American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines. J
Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101–13.
2. Jessup M, Brozena S. Heart failure. New Eng J
Med 2003; 348: 2007–18.
3. Sutton MGSJ, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myokardial infarction: pathophysiology
and therapy. Circulation 2000: 101: 2981–8.
4. Bristow MR et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left-ventricular funktion and
suvival in subjekts with chronic heart failure. Circulation 1996; 94: 2807–16.
5. Benjamin EJ et al. Impact of atrial fibrillation on
the risk of death: the Framingham Heart Study.
Circulation 1998; 98: 946–52.
6. Aaronson KD et al. Development and prospective
validatin of a clinical index to predict survival in
ambulatory patients referred for cardiac transplant evaluation. Circulation 1997; 95: 2660–7.
7. Saxon LA et al. Effects of long-term biventricular
stimulation for resynchronisation on echocardiographic measures of remodeling. Circulation
2002; 105: 1304–10.
8. Banerjee P et al. Diastolic heart failure: neglected
or misdiagnosed? J Am Coll Cardiol 2002; 39:
138–41.
9. Senni M, Redfield MM. Heart failure with preserved systolic function: a different natural history?
J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1277–82.
10. Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients
with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved
Trial. The Lancet 2003; 362: 777–81.
11. http://www.theheart.org-SENIORS
12. Piepoli M et al. Contribution of muscle afferents
to the haemodynamic, autonomic, and ventilatory
responses to exercise in patients with chronic heart failure. Circulation 1996; 93: 940–52.
13. Chua TP et al. Relation between chemosensitivity
and the ventilatory response to exercise in chronic
heart failure. JAm Coll Cardiol 1996; 27: 650–7.
14. Coats AJS. Syndrome of chronic heart failure:
origin of symptoms. In: Poole-Wilson PA et al. –
Heart Failure. New York: Churchill Livingstone
Inc. 1997; 297–310.
Korrespondenzadresse
Dr. Dr. med. Mathias Rauchhaus
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt für Kardiologie (CVK)
Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Tel.: 0 30 / 4 50 57 68 15
Fax: 0 30 / 4 50 55 39 49
E-Mail: [email protected]
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