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ANHANG I WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN DER EMEA UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL 1 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN Der CPMP ist nach Prüfung der strittigen Punkte und der von den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen gegebenen Antworten – wie im beigefügten Bewertungsbericht zum Schiedsverfahren dargelegt – der Auffassung, daß die von Deutschland vorgebrachten Einwände keinen Hinderungsgrund für die Genehmigung der beantragten Änderung darstellen sollten. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde dahingehend geändert, daß die Anwendungsgebiete klar definiert, die Gegenanzeige für die gleichzeitige Anwendung des Produkts mit einer Strahlentherapie hervorgehoben und die Aussagen über Risiken und Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf Thrombozytopenien klargestellt wurden. Eine kurze Beschreibung der klinischen Studien für die beiden Anwendungsgebiete wurde ebenfalls aufgenommen. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten kam der CPMP zu der Auffassung, daß die RisikoNutzen-Beurteilung für Leucomax für folgende Anwendungsgebiete für das Arzneimittel spricht: - Reduktion des Neutropenie-bedingten Infektionsrisikos bei Patienten, die mit zytotoxischer Chemotherapie wegen ihrer malignen Erkrankungen behandelt werden; - Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, die einer myeloablativen Therapie mit nachfolgender autologer Knochenmarktransplantation unterzogen werden, wenn das Risiko für langdauernde schwere Neutropenien als erhöht angesehen wird, sowie bei Patienten mit Anzeichen für Versagen des transplantierten Knochenmarks. Der CPMP empfahl die Änderung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sowie die Erteilung der geänderten Genehmigung für das Inverkehrbringen, für die die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels im Anhang III für Leucomax/Mielogen/SCH39300 aufgeführt ist (siehe Anhang II). Leucomax ist ein Arzneimittel, das unter der Überwachung von erfahrenen Ärzten verabreicht wird. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Leucomax wurde überarbeitet, um dem Stand des Wissens besser gerecht zu werden. Es wurden Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels dahingehend vereinbart, daß die Anwendungsgebiete klarer definiert, die Gründe der Gegenanzeige für die gleichzeitige Anwendung des Produkts mit einer Strahlentherapie hervorgehoben und die relevanten Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf das Thrombozytopenierisiko aufgenommen wurden. Des weiteren wurde eine Beschreibung von relevanten Ergebnissen der wesentlichen randomisierten, kontrollierten klinischen Studien unter Punkt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften aufgenommen. 2 KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG FÜR Leucomax/Mielogen /SCH39300 (siehe Anhang II) Die verfügbaren Daten belegen, daß das Produkt die Dauer von Neutropenien nach Myeloablation und autologer Knochenmarkstransplantation, einem Zeitpunkt, zu dem die Patienten einem erheblichen Risiko bakterieller Infektionen ausgesetzt sind, verkürzt. Das Sicherheitsprofil ist gut beschrieben und erscheint akzeptabel. Klinische Wirksamkeit / Sicherheit Die Verabreichung von GM-CSF nach Chemotherapie kann offenbar das durch die knochenmarkstoxische Wirkung der verabreichten zytostatischen Therapie bedingte Infektionsrisiko verringern; jedoch wird die Dosisintensität der Therapie nicht durch die GM-CSF-Gabe beeinflußt. Die Hoffnung von vor 10 Jahren, daß durch die Verabreichung von kolonienstimulierenden Faktoren an Patienten, die mit (Radio-)Chemotherapie wegen maligner Erkrankungen behandelt werden, zur Umgehung der dosisbeschränkenden Toxizitätsneutropenien bei diesen Therapieschemata der Erfolg verbessert werden kann, muß aus heutiger Sicht als nicht erfüllt betrachtet werden. Es gibt keinen überzeugenden Nachweis, daß die Verabreichung von Leucomax das Ergebnis von Patienten mit malignen Erkrankungen im Sinne der Überlebensdauer oder des Ansprechens des Tumors durch eine höhere Dosisintensität verbessert. Durch die Gabe von GM-CSF bei der Chemotherapie wurde eine beständige Verkürzung der Dauer von Neutropenien und eine Abnahme von Infektionen beobachtet. Aus der "Note for Guidance on clinical trials with haematopoietic factors for the prophylaxis of infection following myeloablative therapy" des CPMP (Leitlinie zur klinischen Studien mit hämatopoetischen Faktoren für die Prophylaxe von Infektionen nach myeloablativer Therapie) (CPMP/EWP/555/95) geht eindeutig hervor, daß die primäre Zielsetzung für die Registrierung von Phase-III-Studien mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren die Senkung der Häufigkeit von Infektionen sein sollte. Bei der Prüfung von Leucomax wurde "Infektion" anhand eines Algorithmus definiert, der prospektiv von der Deutschen Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe entwickelt wurde. Der Schweregrad basierte auf verschiedenen Faktoren wie der Anwendung oraler Antibiotika, der Zahl der Antibiotika und Dauer der Antibiotikagabe sowie der Fieberdauer. In den klinischen Studien wurde in der GM-CSF-Gruppe gegenüber der Nicht-GM-CSF-Gruppe eine Senkung des Risikos für das Auftreten einer Infektion gesehen, das sich in der signifikanten Reduktion der Anwendung und Dauer von i.v. Antibiotika äußerte. Die Dauer der Antibiotikatherapie war ebenfalls kürzer. Diese Ergebnisse führten zu einer Verringerung des Anteils von Patienten, die stationär behandelt werden mußten, sowie zu einer Verkürzung der Dauer des stationären Aufenthalts. Aus mehreren klinischen Studien mit GM-CSFs im allgemeinen (und Molgramostim im besonderen) geht hervor, daß Nutzen und Risiko der Behandlung mit Molgramostim im Zusammenhang mit der knochenmarkstoxischen Behandlung von verschiedenen, nicht vollständig identifizierten Faktoren wie z.B. dem Zeitpunkt der Molgramostimbehandlung im Verhältnis zur verabreichten knochenmarkstoxischen Behandlung und deren Intensität abhängen: In einer randomisierten, doppelblinden Studie (CSF-B301), in der 172 Patienten mit hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen nach dem COP-BLAM-Schema behandelt wurden, reduzierte die Gabe 3 von GM-CSF das Infektionsrisiko. Weiterhin wurde eine geringfügige Erhöhung der COP-BLAMDosisintensität beobachtet, die sich jedoch nicht in einer Erhöhung der Überlebensrate ausgewirkt hat. In einer randomisierten, offenen Studie mit Sargramostim (Bunn et al.), in der VP-16 und Cisplatin von Tag 1 bis 3 eines Zyklus (ein Zyklus umfaßt 18 Tage; insgesamt 6 Zyklen) und großflächiger Thoraxbestrahlung an 5 Tagen jeder Woche an 230 Patienten mit beschränktem kleinzelligen Lungenkarzinom verabreicht wurde, wurden folgende Ergebnisse für die GM-CSF-Behandlung (im Vergleich zur Gruppe ohne GM-CSF-Behandlung) festgestellt: höhere Neutrophilenzahlen, mehr Thrombozytopenien III. bis IV. Grades (insbesondere in Zyklus 2) und mehr Todesfälle durch Toxizität. Außerdem zeigten sich ungünstige Tendenzen im Sinne einer erhöhten i.v. Antibiotikagabe, einer verminderten vollständigen Ansprechquote und einem schlechteren Überleben. Die GM-CSFGabe hatte keine ersichtliche Auswirkung auf die Dosisintensität der verabreichten Strahlentherapie, aber die verabreichte Chemotherapiedosis war im GM-CSF-Arm geringer. Das ungünstige kurzfristige Ergebnis der Patienten im GM-CSF-Arm wurde durch die teilweise überlappende Verabreichung von Strahlentherapie mit GM-CSF erklärt, d.h. der gleichzeitigen Verabreichung von GM-CSF und großflächiger Thoraxbestrahlung. Leucomax ist bei gleichzeitiger Anwendung von großflächiger Strahlentherapie kontraindiziert; die Hintergründe für diese Gegenanzeige werden nun in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels genannt. In einer randomisierten Studie, in der 408 Patienten nach myeloablativer Therapie (überwiegend zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms oder der Hodgkin-Krankheit), gefolgt von autologer Knochenmark- oder peripherer Stammzelltransplantation, mit GM-CSF oder Placebo behandelt wurden, wurde eine deutliche Wirkung von GM-CSF im Sinne einer verkürzten Neutropenie-Dauer beobachtet. Darüber hinaus können keine relevanten Unterschiede im Ergebnis zwischen GM-CSF und Placebo beschrieben werden, insbesondere was das Infektionsrisiko anbelangt. Der CPMP berief eine Ad-hoc-Sachverständigensitzung ein. Die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hielten einen mündlichen Vortrag. Zur Beurteilung, ob sich aus den Studien CSF-B301 und Bunn et al. Signale ableiten lassen, diskutierten die Sachverständigen, ob die Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Leucomax eine Metaanalyse aller durchgeführten randomisierten, kontrollierten klinischen Studien vornehmen sollten, in denen bei Patienten mit malignen Erkrankungen die Gabe von GM-CSF nach Chemotherapie mit der Chemotherapie ohne GM-CSF verglichen wird. Methodologische Einzelheiten einer solchen Metaanalyse wurden unter den Experten und auch mit den Inhabern der Genehmigung für das Inverkehrbringen diskutiert. Die Ad-hoc-Sachverständigensitzung kam zu dem Schluß, daß eine Metaanalyse nicht hilfreich sei, da sie keine Erweiterung der verfügbaren Informationen bedeuten würde. Angesichts der Natur derartiger Studien würden in einer Metaanalyse sehr heterogene Studien mit erheblichen Unterschieden in den zugrundeliegenden Erkrankungen, Behandlungen und der Patientenauswahl aufeinandertreffen, die ein Gesamtergebnis schwer interpretierbar machen. Zusätzliche klinischen Studien wurden als weder machbar noch notwendig erachtet. Die Gruppe schlug Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels dahingehend vor, daß die Anwendungsgebiete klar definiert, die Gegenanzeige für die gleichzeitige Anwendung des Produkts mit einer Strahlentherapie hervorgehoben und relevante Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf ein Thrombozytopenierisiko aufgenommen werden. 4 Änderungen der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 4.1 Anwendungsgebiete LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ist angezeigt zur Reduktion des Neutropeniebedingten Infektionsrisikos bei Patienten, die mit zytotoxischer Chemotherapie wegen ihrer malignen Erkrankungen behandelt werden (s. Abschnitt 4.4, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Labortests). Das Neutropenie-bedingte Infektionsrisiko und damit der klinische Nutzen der LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300Behandlung hängt von der Intensität der verabreichten Chemotherapie ab. LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, die einer myeloablativen Therapie mit nachfolgender autologer Knochenmarktransplantation unterzogen werden, wenn das Risiko für langdauernde schwere Neutropenien als erhöht angesehen wird, sowie bei Patienten mit Anzeichen für Versagen des transplantierten Knochenmarks. Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Verwendung von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 nach allogener Knochenmarktransplantation oder nach peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSC) empfehlen zu können. 4.3 Gegenanzeigen LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 darf nicht angewendet werden • bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Molgramostim oder einem der Inhaltsstoffe der Injektionslösung. • bei gleichzeitiger Anwendung von großflächiger Strahlentherapie, da bei Patienten, die mit GM-CSF behandelt wurden, in diesen Fällen vermehrt unerwünschte pulmonale Ereignisse beobachtet wurden, die zum Teil auch tödlich verlaufen sind. • zur Erhöhung der Dosis Dosierungsschemata hinaus. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung zytotoxischer 5 Chemotherapie über die üblichen Warnhinweise Patienten, die LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine Thrombozytopenie zu entwickeln. Daher wird die regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokritwertes empfohlen. Labortests – Die Standard-Labortests (komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und die Bestimmung der Thrombozytenzahl) sollten durchgeführt und die Serumalbumin-Spiegel während der Behandlung mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 regelmäßig kontrolliert werden. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat auch GM-CSF in vitro stimulierende Effekte auf humane Endothelzellen gezeigt. Effekte, die in klinischen Prüfungen bei der Chemotherapie beobachtet wurden In einer randomisierten, doppelblinden Studie, in der 172 Patienten mit hochmalignen Non-HodgkinLymphomen nach dem COP-BLAM-Schema behandelt wurden, reduzierte die Gabe von GM-CSF das Infektionsrisiko. Weiterhin wurde eine geringfügige Erhöhung der COP-BLAM-Dosisintensität beobachtet, die sich jedoch nicht in einer Erhöhung der Überlebensrate ausgewirkt hat. 6 Effekte, die in klinischen Prüfungen bei der autologen Knochenmarktransplantation beobachtet wurden In einer randomisierten Studie, in der 408 Patienten nach myeloablativer Therapie (überwiegend zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms oder der Hodgkin-Krankheit), gefolgt von autologer Knochenmark- oder peripherer Stammzelltransplantation, mit GM-CSF behandelt wurden, zeigten die Patienten im GM-CSF-Arm eine verkürzte Neutropenie-Dauer. Relevante Unterschiede in den Ergebnissen für GM-CSF und Placebo, insbesondere im Hinblick auf das Infektionsrisiko, wurden jedoch nicht gezeigt. 7 ANHANG II VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORMEN, DER STÄRKEN DES ARZNEIMITTELS, DER ARTEN DER ANWENDUNG, DER ANTRAGSTELLER/INHABER DER GENEHMIGUNGEN FÜR DAS 8 INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 9 Mitglied- Inhaber der Geneh- Handelsname staat migung für das Name Inverkehrbringen Österreich 1.Leucomax "Novartis" Novartis Pharma GmbH Brunnerstr. 59, A-1235 ÖSTERREICH Wien Stärke Darreichungsform Verpackun Verpackungsgröße Art der g Anwendung Intravenöse 150 Mikro Pulver und 1 Durchstichflasche Anwendung gramm Lösungsmittel zur Durchstich- und 1 Ampulle je Subkutane Herstellung einer flasche aus Packung (alle Anwendung 300 Mikro Injektionslösung gramm Glas (Pulver) 400 Mikro gramm Ampulle aus Glas Stärken) 5 Durchstichflaschen und 5 Ampullen je Packung (alle Stärken) (Lösungsmittel) 150 Mikro 2. Leucomax gramm "AESCA" 300 Mikro AESCA Chemischgramm Pharmazeutische 400 Mikro Fabrik GmbH gramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Badener Str. 23, A-2514 Traiskirchen ÖSTERREICH Belgien Novartis Pharma SA Leucomax 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Herstellung einer Glas Packung (alle Subkutane 10 Chaussée de Haecht 226, B-1030 BELGIEN 300 Mikro Injektionslösung gramm Bruxelles 400 Mikro gramm (Pulver) Stärken) Ampulle aus Glas 5 Durchstichflaschen und 5 Ampullen je Packung (alle Stärken) (Lösungsmittel) Dänemark Gemeinsame Inhaber Genehmigung für Inverkehrbringen sind: deLeucomax da Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172, DK-2100 Kopenhagen, DÄNEMARK Anwendung 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungsmittel) und Schering-Plough A/S Hvedemarken 12, DK3520 Farum DÄNEMARK Finnland Schering-Plough (Brinny) Leucomax Company Innishannon County Cork IRLAND 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 11 400 Mikro gramm aus Glas (Lösungsmittel) Frankreich Gemeinsame Inhaber Genehmigung für Inverkehrbringen sind: deLeucomax da Laboratoires NOVARTIS 2 et 4, rue Lionel Terray 92506, Rueil Malmaison FRANKREICH und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse 50 Mikro- Pulver Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 150 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm + 2 Nadeln pro Ampulle 300 Mikro Packung aus Glas gramm (Lösungs400 Mikro mittel) gramm und Schering-Plough 92, rue Baudin 92307 Levallois-Perret Cedex FRANKREICH Deutschland Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25, D-90429 Nürnberg (1) Leucomax 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung (Pulver) Stärken) 12 DEUTSCHLAND Ampulle aus Glas gramm 400 Mikro gramm Essex Pharma GmbH Thomas-Dehler-Str. 27, D-81737 München DEUTSCHLAND (Lösungsmittel) Pulver und Lösungsmittel zur 150 Mikro Herstellung einer gramm Injektionslösung (2*) 300 Mikro SCH39300/150 gramm 5 Durchstichflaschen und 5 Ampullen je Packung (alle Stärken) (300 + 400 mcg Stärken) 400 Mikro SCH39300/300 gramm SCH39300/400 Nicht im Verkehr Griechen- Novartis [Hellas] S.A.C.I. (1) Leucomax land 12Klm National Road No.1 GR-14451 Athen GRIECHENLAND 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung (Pulver) Stärken) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungs- 13 mittel) AG. Dimitriou 63 und 150 Mikro Pulver Lösungsmittel zur gramm Herstellung einer 300 Mikro Injektionslösung gramm GR-17455 Alimos GRIECHENLAND 400 Mikro gramm (2) Mielogen Schering-Plough S.A. Irland Schering-Plough Ltd Leucomax und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse 150 Mikro Pulver Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungsmittel) (1) Leucomax 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm 3 Durchstichflaschen Ampulle Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich Italien Novartis Farma S.p.A. S.S. 233 Km 20,5 21040 (Varesina), Origgio (VA) 14 aus Glas 400 Mikro gramm ITALIEN (Lösungsmittel) und 3 Ampullen je Packung (alle Stärken) (150 + 300 mcg Stärken) Schering-Plough S.p.A. Via Ripamonti, 89 (2) Mielogen 20141 Milano ITALIEN 150 Mikro Pulver und gramm Lösungsmittel zur einer 300 Mikro Herstellung gramm Injektionslösung 400 Mikro gramm Luxembur Novartis Pharma GmbH g Roonstr. 25 D-90429 Nürnberg DEUTSCHLAND Leucomax und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse 150 Mikro Pulver Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm (300 + 400 mcg Ampulle 400 Mikro Stärken) aus Glas gramm (Lösungsmittel) 15 Leucomax 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungsmittel) Novartis Farma - Produtos Leucomax Farmacêuticos SA und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse 150 Mikro Pulver Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungsmittel) Niederland Novartis Pharma B.V. e Raapopseweg 1 Postbus 241 6800 LZ Arnhem NIEDERLANDE Portugal Estrada dos Casais, Alto do Forte, 2735 Rio de PORTUGAL Spanien Novartis S.A. Mouro Farmacéutica, Leucomax Gran Via de les Corts Catalanes, 764, 08013-Barcelona SPANIEN und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse 150 Mikro Pulver Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungs- 16 mittel) Leucomax 150 Mikro Pulver und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse gramm Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung Herstellung einer Glas Packung (alle Subkutane 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungsmittel) Vereinigte Schering-Plough Ltd Leucomax s Park, Welwyn Königreic Shire Garden City, h und Durchstich- 1 Durchstichflasche Intravenöse 150 Mikro Pulver Lösungsmittel zur flasche aus und 1 Ampulle je Anwendung gramm Packung (alle Subkutane Herstellung einer Glas 300 Mikro Injektionslösung Anwendung Stärken) (Pulver) gramm Ampulle 400 Mikro aus Glas gramm (Lösungsmittel) Schweden Schering-Plough Europe Rue de Stalle 73, B-1180 BELGIEN Bruxelles Agent: Novartis Sverige AB, PO Box 1150, S-183 11 SCHWEDEN Täby Hertfordshire, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich 17 18 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS IN GEÄNDERTER FASSUNG 19 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Wirkstoff Ein Injektionsfläschchen enthält: Molgramostim: I.E. 1,67x106 4,44x106 3,33x106 (150) (300) (Mikrogramm) (400) Molgramostim, ein rekombinanter Human-Granulozyten-Makrophagen-kolonienstimulierender Faktor (rhuGM-CSF), ist ein wasserlösliches, nichtglykosyliertes Protein mit Isoleucin in der Position 100. Es enthält 127 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 14.447 Dalton. Molgramostim wird aus E. coli-Bakterien gewonnen, in deren Genom biotechnologisch das Gen für den Human-GranulozytenMakrophagen-kolonienstimulierenden Faktor eingefügt wurde. Hilfsstoffe: siehe Abschnitt 6.1 3. DARREICHUNGSFORM Steriles, lyophilisiertes Pulver zur intravenösen oder subkutanen Verabreichung nach Auflösung in Wasser für Injektionszwecke. 4. KLINISCHE ANGABEN 20 4.1 Anwendungsgebiete LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ist angezeigt zur Reduktion des Neutropeniebedingten Infektionsrisikos bei Patienten, die mit zytotoxischer Chemotherapie wegen ihrer malignen Erkrankungen behandelt werden (s. Abschnitt 4.4, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Labortests). Das Neutropenie-bedingte Infektionsrisiko und damit der klinische Nutzen der LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300Behandlung hängt von der Intensität der verabreichten Chemotherapie ab. LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, die einer myeloablativen Therapie mit nachfolgender autologer Knochenmarktransplantation unterzogen werden, wenn das Risiko für langdauernde schwere Neutropenien als erhöht angesehen wird, sowie bei Patienten mit Anzeichen für Versagen des transplantierten Knochenmarks. Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Verwendung von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 nach allogener Knochenmarktransplantation oder nach peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSC) empfehlen zu können. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 muß entsprechend der Indikation dosiert werden. Die tägliche Höchstdosis sollte 0,11 Mio. I.E./kg (10 µg/kg) nicht überschreiten. LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 muß vor der Anwendung in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden (siehe Abschnitt 6.6 zur Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung). 21 Folgende Dosierungen werden empfohlen: Chemotherapie Täglich 0,06–0,11 Mio. I.E./kg (5–10 g/kg) subkutan. Die Behandlung sollte nicht gleichzeitig mit der Chemotherapie, sondern frühestens 24 Stunden nach der letzten Gabe der Chemotherapeutika beginnen und über 7–10 Tage fortgeführt werden. Als Anfangsdosis werden 0,06 Mio. I.E./kg/Tag (5 g/kg/Tag) empfohlen. Knochenmarktransplantation Täglich 0,11 Mio. I.E./kg (10 g/kg) intravenös. Die Gabe erfolgt als Infusion über 4–6 Stunden für maximal 30 Tage, beginnend am Tag nach der Knochenmarktransplantation. Die Behandlung soll durchgeführt werden, bis die Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1.000/mm3 beträgt. 4.3 Gegenanzeigen LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 darf nicht angewendet werden • bei Patienten mit anamnestisch bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Molgramostim oder einem der Inhaltsstoffe der Injektionslösung. • bei gleichzeitiger Anwendung von großflächiger Strahlentherapie, da bei Patienten, die mit GM-CSF behandelt wurden, in diesen Fällen vermehrt unerwünschte pulmonale Ereignisse beobachtet wurden, die zum Teil auch tödlich verlaufen sind. • zur Erhöhung der Dosis Dosierungsschemata hinaus. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung zytotoxischer Chemotherapie über die üblichen Warnhinweise LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 sollte nur unter Aufsicht eines Arztes eingesetzt werden, der mit der Behandlung onkologischer und hämatopoetischer Erkrankungen und Infektionskrankheiten vertraut ist. 22 Die erste Dosis von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 sollte unter strenger ärztlicher Überwachung verabreicht werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Akute schwere, lebensbedrohende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Quincke-Ödem oder Bronchokonstriktion traten bei Patienten, die LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 erhielten, auf. Bei Auftreten solcher allergischer Reaktionen sollte LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 sofort abgesetzt und nicht wieder angewendet werden. LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 sollte bei neutropenischen Patienten, die eine Chemotherapie zur Behandlung maligner myeloischer Erkrankungen erhalten, nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Der Nutzen einer reduzierten Dauer der Neutropenie bei solchen Patienten muß sorgfältig abgewogen werden gegen das theoretische Risiko eines Tumorwachstums nach Stimulation durch Zytokine. LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 sollte nicht angewendet werden bei Patienten, bei denen sich nach Beendigung der Chemotherapie mehr als 5% Myeloblasten im Knochenmark und/oder im peripheren Blut befinden. Gelegentlich* wurde in klinischen Studien Pericarditis beobachtet, selten* traten Pleuritis sowie Pleura- und Pericadergüsse auf. Falls solche Erscheinungen auftreten, sollte LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 abgesetzt werden. Bei Patienten mit vorbestehender Lungenerkrankung kann es zu einer Beeinträchtigung der Lungenfunktion und zu Atemstörungen kommen; daher sollten diese Patienten, wenn sie mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 behandelt werden, engmaschig kontrolliert werden. Das Auftreten von Anzeichen pulmonarer Störungen wie Husten, Fieber und Atemstörungen in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf Lungeninfiltrate und Verschlechterung der Lungenfunktion kann ein frühzeitiger Hinweis auf bevorstehendes Lungenversagen oder das Auftreten eines Atemnotsyndroms des Erwachsenen (ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome) sein. Das Absetzen von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 sollte dann erwogen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Folgende Nebenwirkungen, die in der klinischen Prüfung zu Beginn der Therapie beobachtet wurden, waren meist leichten und mittleren Schweregrades: Schüttelfrost, Dyspnoe, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unspezifische Schmerzen im Thoraxbereich, Asthenie, Blutdruckabfall oder Flush. Diese Symptome, die gelegentlich das Absetzen von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 erforderten, wurden symptomatisch behandelt. 23 In wenigen Einzelfällen entwickelte oder verschlimmerte sich eine Autoimmun-Erkrankung während der rhuGM-CSF-Therapie. Dies sollte sorgfältig in Erwägung gezogen werden, wenn LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 Patienten mit anamnestisch bekannter Prädisposition einer Autoimmun-Erkrankung einschließlich Thrombozytopenie verabreicht wird. Patienten, die LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, eine Thrombozytopenie zu entwickeln. Daher wird die regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokritwertes empfohlen. Labortests – Die Standard-Labortests (komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und die Bestimmung der Thrombozytenzahl) sollten durchgeführt und die Serumalbumin-Spiegel während der Behandlung mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 regelmäßig kontrolliert werden. Anwendung bei Kindern – Die Sicherheit bei der Anwendung von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 wurde an einer begrenzten Anzahl von Patienten unter 18 Jahren nachgewiesen. Es gibt keine Unterschiede in der Häufigkeit der berichteten Nebenwirkungen zwischen diesen Patienten und Erwachsenen. Anwendung bei älteren Patienten – Es gibt keine Hinweise auf Unterschiede in der Verträglichkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Da während der Behandlung mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ein Abfall des Serumalbuminspiegels beobachtet wurde, ist gegebenenfalls die Dosierung von Arzneimitteln mit hoher Bindungsaffinität an Serumalbumin anzupassen. Obwohl keine Wechselwirkungen zwischen LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 und anderen Arzneimitteln berichtet wurden, kann die Möglichkeit von ArzneimittelWechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden. 24 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Die Unbedenklichkeit einer Behandlung mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 während der Schwangerschaft wurde beim Menschen nicht untersucht. Die Auswertung tierexperimenteller Untersuchungen ergab einen toxischen Effekt auf die Reproduktionsfähigkeit. Bei Studien an Primaten führte die Verabreichung von Molgramostim bei einer Dosierung von 0,07 und 0,11 Mio. I.E./kg/Tag (6 und 10 g/kg/Tag) zu einem Spontanabort und Tod des Fetus. Aufgrund der fehlenden klinischen Daten bei Schwangeren muß der therapeutische Nutzen für die Patientin sorgfältig gegen die möglichen Risiken im Hinblick auf den Verlauf der Schwangerschaft abgewogen werden. Stillende Frauen – Ob LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 in die Muttermilch sezerniert wird, ist unbekannt. Da jedoch Nebenwirkungen beim Säugling nicht auszuschließen sind, sollten Frauen während der Behandlung mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 nicht stillen. Auswirkungen auf die Fertilität – Bisher wurden keine Studien am Menschen zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Keine bekannt. 4.8 Nebenwirkungen Da viele unerwünschte Ereignisse, von denen während der klinischen Prüfung von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 berichtet wurde, regelmäßig mit der Grunderkrankung oder der Begleiterkrankung bzw. deren Behandlung in Verbindung standen, kann der Kausalzusammenhang dieser Ereignisse mit der Anwendung von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 nicht abschließend bestimmt werden. Die meisten Nebenwirkungen von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 waren in der Regel leichten oder mäßigen Schweregrades. Selten waren sie schwerwiegend oder lebensbedrohlich. 25 Häufig* beobachtete Nebenwirkungen in allen Indikationen waren Fieber, Übelkeit, Dyspnoe, Diarrhöe, Exantheme, Schüttelfrost, allergische Reaktionen an der Injektionsstelle (bei subkutaner Injektion), Erbrechen, Müdigkeit, Anorexie, Knochenschmerzen und Asthenie. Zu den gelegentlich* aufgetretenen Nebenwirkungen zählen unspezifische Schmerzen im Thoraxbereich, Stomatitis, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schmerzen im Abdominalbereich, Hautjucken, Schwindel, periphere Ödeme, Parästhesien und Myalgien, Anaphylaxie, Bronchospasmus, Herzinsuffizienz, Verwirrtheitszustände, Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen, Perikarditis und Lungenödem. Folgende schwerwiegende Reaktionen waren bei klinischen Prüfungen selten* zu beobachten: Capillary-Leak-Syndrom, Durchblutungsstörungen des Gehirns, Konvulsionen, Blutdrucksteigerung, intrakraniale Drucksteigerung, Perikarderguß, Pleuraerguß und Synkopen. Es wurden Fälle von Lungeninfiltraten berichtet; in Einzelfällen resultierte daraus Lungenversagen oder das Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome) mit teilweise tödlichem Ausgang. Laborwerte – Die am häufigsten beobachteten Änderungen der Laborwerte bei allen Patientengruppen waren: Thrombozytenabfall, Abfall des Hämoglobinspiegels, verminderte Serumalbuminspiegel und erhöhte Zahl von neutrophilen Granulozyten (absolut und relativ). Aufgrund der Behandlung in Verbindung mit myelosuppressiver Chemotherapie ist der Kausalzusammenhang dieser Veränderungen mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 schwierig zu beurteilen. Die Häufigkeit der an Molgramostim bindenden Antikörper, gemessen mittels ELISA-Tests (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) und Bioassay, wurde mit 1% nach der Behandlung bestimmt. Es wurde kein Wirkungsverlust von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 bei diesen Patienten beobachtet. 4.9 Überdosierung Wie üblich ist bei Anzeichen von Überdosierung mit schwerwiegenden Reaktionen, wie oben beschrieben, gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung mit fortlaufender Kontrolle der Vitalzeichen und sorgfältiger Überwachung des Patienten indiziert. Bei einigen Patienten, die Dosen von 26 20–30 µg/kg/Tag erhalten haben, wurden die folgenden Symptome beobachtet: Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe und grippeähnliche Symptome. Diese Symptome verschwanden rasch nach symptomatischer Behandlung. 5. 5.1 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, ATC code: L03 A A03 Granulozyten-Makrophagen-kolonienstimulierender Faktor ist ein Protein, das mehrere hämatopoetische Zellinien reguliert und darüber hinaus auch reife myeloische Zellen aktiviert. In vitro stimuliert das rekombinante humane GM-CSF, Molgramostim, die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen, die zur Produktion von Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und T-Lymphozyten führen. Studien mit frischen Tumorexplantaten im humanen tumorklonogenen Assay haben gezeigt, daß Molgramostim das Wachstum von Tumorzellen weder stimuliert noch inhibiert. RhuGM-CSF kann die Expression von MHC-Klasse-II-Antigenen auf humanen Monozyten sowie die Produktion von Antikörpern erhöhen. Darüber hinaus zeigt rhuGM-CSF deutliche Effekte auf die funktionelle Aktivität von reifen Neutrophilen, wie z.B. eine verstärke Phagozytose von Bakterien, eine verstärkte Zytotoxizität gegenüber malignen Zellen und, ebenfalls bedeutsam im Rahmen von Abwehrmechanismen, eine Verstärkung des oxidativen Stoffwechsels der Neutrophilen. Intravenöse oder subkutane Verabreichung von Molgramostim führt bei Affen zu einem signifikanten Anstieg der zirkulierenden weißen Blutkörperchen. Serienmäßig durchgeführte Differentialblutbilder belegen, daß dieser Anstieg vor allem den neutrophilen Granulozyten und, zweitrangig, den Monozyten und eosinophilen Granulozyten zuzuschreiben ist. In einer Studie zur Kinetik war der Effekt einer einzelnen Dosis von Molgramostim in der Regel nach 1–4 Stunden nachweisbar und nach 6–18 Stunden maximal ausgeprägt. Die Resultate einer DosisWirkungsstudie bei Affen mit i.v. Bolusinjektionen von Molgramostim über fünf aufeinanderfolgende Tage zeigen, daß die maximale Wirkung mit 0,17 Mio. I.E./kg/Tag (15 µg/kg/Tag) erreicht wird. Für Molgramostim konnte ebenfalls gezeigt werden, daß es zu einem Anstieg der Leukozytenzahl in leukopenischen Affen führt, die vorher mit Cyclophosphamid behandelt worden waren. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat auch GM-CSF in vitro stimulierende Effekte auf humane Endothelzellen gezeigt. 27 1.1 Effekte, die in klinischen Prüfungen bei der Chemotherapie beobachtet wurden In einer randomisierten, doppelblinden Studie, in der 172 Patienten mit hochmalignen NonHodgkin-Lymphomen nach dem COP-BLAM-Schema behandelt wurden, reduzierte die Gabe von GM-CSF das Infektionsrisiko. Weiterhin wurde eine geringfügige Erhöhung der COPBLAM-Dosisintensität beobachtet, die sich jedoch nicht in einer Erhöhung der Überlebensrate ausgewirkt hat. Effekte, die in klinischen Prüfungen bei der autologen Knochenmarktransplantation beobachtet wurden In einer randomisierten Studie, in der 408 Patienten nach myeloablativer Therapie (überwiegend zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms oder der Hodgkin-Krankheit), gefolgt von autologer Knochenmark- oder peripherer Stammzelltransplantation, mit GM-CSF behandelt wurden, zeigten die Patienten im GM-CSF-Arm eine verkürzte Neutropenie-Dauer. Relevante Unterschiede in den Ergebnissen für GM-CSF und Placebo, insbesondere im Hinblick auf das Infektionsrisiko, wurden jedoch nicht gezeigt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bei tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten, denen 125I-rhuGM-CSF intravenös verabreicht wurde, beobachtete man eine extensive Verteilung der Radioaktivität. Der Wirkstoff wurde anscheinend rasch metabolisiert und ausgeschieden. Das Pharmakokinetikprofil von Molgramostim war bei Affen, gesunden männlichen Probanden und bei Patienten ähnlich. Nach subkutaner Injektion von 0,03, 0,11 bzw. 0,22 Mio. I.E./kg (3, 10 bzw. 20 µg/kg) und anschließender intravenöser Verabreichung von 0,03 bis 0,33 Mio. I.E./kg (3 bis 30 µg/kg) beobachtete man eine dosisabhängige Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC). Die maximale Serumkonzentration an Molgramostim wurde innerhalb von drei bis vier Stunden nach subkutaner Injektion erreicht. Die Eliminations-Halbwertszeit von Molgramostim betrug nach intravenöser Gabe 1–2 Stunden und nach subkutaner Injektion 2–3 Stunden. Die etwas längere Halbwertszeit nach subkutaner Verabreichung ist wahrscheinlich bedingt durch die verlängerte Resorptionszeit aus der Injektionsstelle. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Obwohl Molgramostim allgemein als spezies-spezifisch gilt, wurden dennoch Studien zur 28 akuten Toxizität an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Es wurden keine toxischen Effekte bei diesen Spezies beobachtet. Nach einmaliger intravenöser Bolusinjektion von 2000 µg/kg bei 2 jungen Affen traten ein Anstieg der Retikulozyten beim männlichen und ein Anstieg der eosinophilen Granulozyten beim weiblichen Affen auf. Die Verabreichung wiederholter i.v. Bolusinjektionen bei Affen in einer Dosierung bis zu 3,3 Mio. I.E./kg/Tag (300 µg/kg täglich – bis zum 30fachen der maximal beim Menschen empfohlenen Tagesdosis) und über einen Zeitraum bis zu einem Monat wurde im allgemeinen gut toleriert; die dabei beobachteten hämatologischen Veränderungen (Anstieg der Leukozytenzahl) im peripheren Blut entsprachen der pharmakologischen Wirkung auf das Knochenmark und die extramedullären Blutbildungsstätten. Drei Affen der hochdosierten Gruppe verstarben oder mußten gegen Ende des Behandlungszeitraums getötet werden. Die Autopsie dieser sowie der nach Abschluß der einmonatigen Versuchsdauer getöteten Tiere ergab vergrößerte Lymphknoten, herdförmige akute Entzündungen der Haut und eine Serositis oder Polyserositis. Die pharmakologischen Wirkungen erwiesen sich als dosisabhängig progredient. Bei den Untersuchungen an Affen war die wiederholte Gabe von Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, für die sehr ausgeprägten Reaktionen im Rahmen der bekannten pharmakologischen Effekte verantwortlich. Bei Ratten führte die subkutane Verabreichung von Molgramostim gelegentlich zu leichten bis mittelschweren lokalen Reizungen. Bei Kaninchen beobachtete man nach einmaliger Injektion von Molgramostim bzw. einer inaktiven Kontrollsubstanz in die mediale Arterie des Ohres eine geringfügige lokale Irritation. Bei Rhesusaffen untersuchte man diese lokalen Irritationen im Rahmen einer Studie und fand, daß mittelschwere bis schwere entzündliche Veränderungen an der Injektionsstelle sowohl in der Haut als auch subkutan auftraten. Diese entzündlichen Veränderungen stellten bei Primaten, die mit 1 bzw. 3,33 Mio. I.E./kg Molgramostim (90 bzw. 300 µg/kg – dem 18 bis 60fachen der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis) behandelt wurden, den Befund mit der höchsten Signifikanz dar. 29 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Mannitol, wasserfreie Citronensäure, Natriummonohydrogenphosphat, Macrogol 3350, Humanalbumin. 6.2 Inkompatibilitäten Silikonhaltiges Kathetermaterial sollte nicht verwendet werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre unter den genannten Lagerungsbedingungen 6.4 Besondere Lagerungshinweise LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 Trockensubstanz soll bei 2–8°C und vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Nach Zubereitung mit Wasser für Injektionszwecke kann die LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300-Lösung bis zu 24 Stunden bei 2–8°C aufbewahrt werden. Nicht verwendete Lösung sollte vernichtet werden. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Das Injektionsfläschchen für LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 Trockensubstanz besteht aus Typ I-Glas mit einem Stopfen aus Butyl- oder halogeniertem Butylgummi und Aluminium-Bördelkappe. 6.6 Hinweise für die Handhabung Zubereitung der LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300-Lösung – In das 30 Injektionsfläschchen mit LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300-Trockensubstanz wird jeweils 1 ml sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke gegeben und die Trockensubstanz durch vorsichtiges Schütteln aufgelöst. Es entsteht eine isotonische Lösung, die subkutan verabreicht werden kann. Wenn die Lösung nach Maßgabe der folgenden Vorschriften weiter verdünnt wird, sollte LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 über 4–6 Stunden bei Raumtemperatur intravenös verabreicht werden. Die nicht verwendeten Anteile der Lösung sollten vernichtet werden. Lösung zur i.v. Infusion – Die folgenden Angaben müssen sorgfältig befolgt werden, um einen Wirkstoffverlust durch Adsorption am Infusionssystem zu vermeiden. Nach der oben angegebenen Vorschrift zur Herstellung einer Lösung zur s.c. Injektion wird die geeignete Menge Trockensubstanz mit jeweils 1 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke in der erforderlichen Anzahl von Injektionsfläschchen aufgelöst. Diese Lösung wird in 25 ml-, 50 ml- oder 100 ml-Infusionsbeuteln oder -flaschen mit Kochsalzlösung oder 5%iger Dextroselösung in Wasser weiter verdünnt. Die Anzahl der Injektionsfläschchen und die Stärke von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 Trockensubstanz muß so gewählt werden, daß die Konzentration der gebrauchsfertigen Infusionslösung nicht weniger als 0,08 Mio. I.E./ml (7 µg/ml) beträgt. Die Infusionslösung kann bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von 2–8°C aufbewahrt werden. Daten zur Verträglichkeit liegen für die folgenden gebräuchlichen Infusionssets vor, mit denen LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 verwendet werden kann: Travenol I.V. Administration Set 2C0001 (Deutschland); Intrafix Air (Deutschland); Infusionsgerät R 87 Plus (Deutschland); Souplix (Frankreich); Travenol C 033 (Großbritannien); Steriflex (Großbritannien); Intrafix Air EuroklappeISO (Spanien); Soluset (Spanien); Linfosol Set (Italien). Hohe Adsorption von LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 am Infusionssystem wurde bei Verwendung von silikonhaltigem Kathetermaterial beobachtet. Die Verwendung solcher Materialien sollte daher vermieden werden. Parenteral angewendete Arzneimitttel sollten vor der Anwendung auf Verfärbungen oder Schwebteilchen geprüft werden. Die gebrauchsfertige Lösung ist farblos bis leicht gelblich. Für die intravenöse Infusion wird die Verwendung eines Filters mit 0,2–0,22 µm Porenweite und mit geringer Proteinbindung (wie z.B. Millipore Durapore) empfohlen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER 31 8. NUMMER(N) IM GEMEINSCHAFT ARZNEIMITTELREGISTER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 32 DER EUROPÄISCHEN
