EMERGING INFECTIOUS DISEASES Newly emerging re-emerging disease Mohrens, Nature 2004 Methodenseminar 23.5.2014 Angelika Wagner Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin MUW, Wien Definition ~57 Mio Todesfälle/Jahr Neu auftretende Infektionskrankheiten oder bereits beschriebene Infektionskrankheiten, die sich innerhalb der letzten 2 Jahrzehnte innerhalb einer Population (Vektor oder Wirt) oder innerhalb eines geographischen Gebietes ausbreiten. • „emerging“ neu identifizierte Pathogene • „re-emerging“ bekannte Krankheitserreger, Inzidenz steigend Mohrens, Nature 2004 Infektionskrankheiten weiterhin unter den führenden Todesursachen weltweit Definition • Das beinhaltet: – Pathogene die eine Infektion hervorrufen können – Auftreten neuer Pathogene (v.a. Viren) – bereits bekannte Pathogene, deren Inzidenz steigt (Epidemien, sinkende Durchimmunisierungsraten…) – Mutationen (Influenza) – Erkrankungen, die erst später mit Infektionserregern in Verbindung gebracht wurden (HIV) – Überschreiten der Speziesbarriere (Tier zu Mensch) (H1N5) – Resistenzentwicklung gegen antimikrobielle Wirkstoffe (TB, HIV, MRSA) • ~ 60% Zoonosen • > 70% Ursprung von wildlebenden Tieren Surveillance Empfänglichkeit Immunstatus Virulenz Pathogenität asymptomatisch symptomatisch Erreger + Wirt = Erkrankung Erregermenge Infektionsweg Resistenz Globalisierung… Umweltfaktoren Klima Übertragungswege • Direkt – Reservoir: Mensch – Mensch: Mensch • Indirekt – Vektoren – Essen Mensch als zufälliger Wirt meist „dead end host“ Beeinflussende Faktoren • Überbevölkerung in Großstädten mit schlechten Hygienebedingungen • zunehmende Mobilität Alirol; Lancet 2011 • Exposition zu Erkrankungsvektoren und – reservoiren Reisezeit von England nach Australien 1925-2000 Mohrens, Lancet 2008 1087 Mio int. arrivals Beeinflußende Faktoren Faktoren Beispiele: Faktoren Beispiele: Krankheiten Ökologie Landwirtschaft, Dämme, Waldrodung, Klimawandel Schistosomiasis, Hantaan Demographie Verhalten Bevölkerungswachstum und Migration Sexuelles Verhalten Dengue HIV Reise/ Handel Menschen Waren V. cholerae O139 nach SA Verbreitung von Vektoren: „Flughafenmalaria“ Technologie/ Industrie Globalisierung – Lebensmittel Medizintechnologie E. coli; Creutzfeld-Jakob Erkrankung, HBV, HCV Erregeradaptation Selektionsmechanismen „mikrobielle Evolution“ Antibiotikaresistente Bakterien, Influenzavirus (antigenic drift) Wegfall von Gesundheitsmaßnahmen Inadequate Sanitäranlagen Kürzungen von Präventionsprogrammen Cholera in Flüchtlingslagern; Diphterie in ehem. Sowjetstaaten Factors in the Emergence of Infectious Diseases, Morse S, EID, Volume 1, 1995 (RE-)EMERGING INFECTIOUS DISEASES NIAID National Institute of Allergy and Infectious Diseases Group I—Pathogens Newly Recognized in the Past Two Decades • • • • • • • • • • • • Acanthamebiasis Australian bat lyssavirus Babesia, atypical Bartonella henselae Ehrlichiosis Encephalitozoon cuniculi u.hellem Enterocytozoon bieneusi Hendra or equine morbilli virus Human herpesvirus 8 Human herpesvirus 6 Lyme borreliosis Parvovirus B19 Group II—Re-emerging Pathogens • Enterovirus 71 • Clostridium difficile • Mumpsvirus • Streptococcus, Group A • Staphylococcus aureus Group III—Agents with Bioterrorism Potential Ausgewählte Erkrankungen • • • • Dengue – Fieber West Nile Virus Chikungunya MERS CoV Dengue - Virus Flavivirus (Arbovirus) • ss RNA-Virus • 4 genetisch unterschiedliche Serotypen DENV 1-4 – seit 2013 DENV 5 typenspezifischen Immunität nach durchgemachter Erkrankung enge Verwandtschaft zu FSME-, YF-, JE-, West Nil-Virus Normile, Science 2013 Dengue - Übertragung Stechmücken der Gattung Aedes • A. aegypti • A. (Stegomyia) albopictus - vollkommene Adaptation des Virus an den Menschen - kein Tierreservoir erforderlich - Zirkulation in nicht-humanen Primaten möglich Aedes aegypti Aedes (Stegomyia) albopictus Dengue - Epidemiologie – ca. 2,5 Milliarden Menschen in Dengue-Risikogebieten – mehr als 100 Länder betroffen – ca. 50 -100 Mio. DengueInfektionen jährlich – 500.000 Fälle von DHF/DSS (Letalität ca. 5%) jährlich – mehr als 20.000 Todesfälle an DHF/DHS – häufigste „emerging disease“ im internationalen Reiseverkehr – zweithäufigster Grund für Hospitalisierung bei Tropenrückkehrern (nach Malaria) CDC Yellow Book 2014 Dengue - Epidemiologie steigende Fallzahlen seit 1955 Durchschnittl. Anzahl an Denguefällen in den 30 hochendemischen Ländern 2004-2010 Quelle: WHO Dengue - Epidemiologie Serotypenverteilung: 1970 2004 http://www.nature.com/scitable/topicpage/dengue-viruses-22400925 Dengue - Erkrankung „breakbone fever“ WHO KLASSIFIKATION 1. unklassifiziertes Fieber oder virales Syndrom = milder Symptomenkomplex 2. klassisches Dengue Fieber (DF): im Regelfall selbstlimitierendes KH-Bild 3. Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF): Blutungen, Thrombozytenabfall, Hämokonzentration, capillary leakage 4. Dengue Schock Syndrom (DSS) Dengue-Exanthem: makulo(-papulär) Dengue: Krankheitsverlauf • Inkubationszeit: 4-7 Tage (3-14) Fieber - krit. Phase - Genesung • Ca. 75% asymptomatisch • 5% der syptomatischen Patienten: schwerer Krankheitsverlauf DHF: dengue hemorrhagic fever DSS: dengue shock syndrom Letalität: ca. 10% bei prompter Therapieeinleitung: <1% • Fieber: 2-7 Tage Myalgie, Arthalgie retroorbitaler Kopfschmerz • Thrombozytopenie, Leukopenie, erhöhte Transaminasen Dengue Guidelines WHO 2009 Dengue Virus-Tropismus: Monozyzen Macrophagen, dendritische Zellen – Proliferation DHF: Plasma leaquage: Zytokine (IFN-gamma, TNF), Komplement Vasodilatation, perivaskuläre Hämorrhagien, Ödem d. Gefäßwand Blutgerinnungsstörung: Thrombozytopenie, DIC Fokale Nekrosen in der Leber - HLA Assoziation? Rothmann, Nature Immunol Rev 2011 Dengue-Fieber: Falldefinition Dengue Guidelines WHO 2009 Dengue: Differentialdiagnosen Malaria! Dengue Guidelines WHO 2009 Dengue: Diagnostik Direkt: • Virusnachweis mit RT-PCR (<5 Tage nach Fieberbeginn) im Serum • DENV nonstructural protein 1 (NS1) Antigen Indirekt: • IgM-Antikörper (>4 Tage nach Fieberbeginn) • IgG-Antikörperanstieg • Dengue-Schnelltest Cave: Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren wie YF, FSME, Japan Encephalitis THERAPIE • Flüssigkeitssubstitution • Symptomatisch: Paracetamol (keine Acetylsalicylsäure/Ibuprofen) • bei komplizierten Verläufen: intensivmedizinisches Monitoring Dengue Lebenslange typenspezifische Immunität jedoch keine kreuzprotektive Immunität DHF-Risiko abhängig von: – Virusstamm (DEN 2 > DEN 3 > DEN 4 > DEN 1) – präformierte Dengue-Antikörper (abgelaufene Infektion, maternale Antikörper) • immun-enhancement-Phänomen? • Immunkomplexe? • Stimulation von kreuzreaktiven CD4+/CD8+ T-Zellen und Zytokinfreisetzung – Wirtsfaktoren (z. B. Genetik, Grundkrankheiten) – Alter Rothman, Nature Immunol Rev 2011 Dengue: Madeira • 2164 Fälle Oktober 2012 – Februar 2013 • Aedes aegypti als Überträger (seit 2005 in Madeira etabliert) • Dengue Virustyp I (genotypisch mit in Brasilien, Venezuela und Kolumbien zirkulierendem Stamm verwandt) • keine schweren Dengue-Fieber Fälle; Keine Todesfälle Wöchentliche Fallzahlen von 39/2012 – 3/2013 ECDC Ongoing outbreak of dengue type 1 in the Autonomous Region of Madeira, Portugal: preliminary report C A Sousa, Eurosurveillance 6.12.2012 Dengue: Europa c c C c C c 18.11.2012-18.2.2013 Dutzende Fälle von Madeira 2012 nach ganz Europa exportiert: UK: 23 D: 19 F: 3 FIN: 7 A: 2 einzelne Fälle in fast allen anderen europäischen Ländern www.healthmap.org Immer wieder Denguefälle in Reiserückkehrern Seit 2010: vereinzelt autochtone Fälle in Frankreich, Kroatien www.promed.org Dengue - Prävention Individuell: Mückenstichprophylaxe!!! WHO Ziele bis 2020: Senkung der Morbidität und Mortalität durch: - Diagnostik/Management - Surveillance - Vektorkontrolle - Vakzineentwicklung - Forschung Dengue-Impfstoffkandidaten Impfstoffe in klinischer Testung: Conference report, Vaccine 2014: Recombinant lebend attenuierter tetravalenter Dengueimpfstoff Dengue Impfstoff (CYD-TDV) – Phase II Zusammenfassung • • • • • • • • n=4002 Applikation von drei Impfungen Immunogen (Serotypen 1-4) und sicher in Anwendung Probandenpopulation jedoch großteils Dengueantikörper gg. zumindest 1 Serotypen Wirksamkeit gesamt (efficacy) mit knapp über 30% bescheiden 134 laborbestätigte Denguefälle unterschiedliche Wirksamkeit gegen verschiedene Serotypen: 4 (90%)>3(81,9%)>1(61,2%)>2 (0%) kein „enhancement“ bei Vakzinedurchbrüchen T-Zellimmunität? Derzeit Phase III in Asien, Australien, Lateinamerika Sabchareon et al, Lancet 2012 West Nil Virus • ss RNA Arbovirus (arthropod-borne) • Flavivirus • Vektor: Stechmücken (Culex spp.) • Erstisolierung 1937 in Uganda • Übertragung aber auch durch Blutprodukte, Transplantationen, über die Plazenta, Stillen? – Hauptwirt: verschiedene Vogelarten – Zufallswirt: Mensch, Pferd West Nil Virus • Verbreitungsgebiet: – Ursprünglich endemisch in Afrika, Asien und Europa – 1999 in die USA eingeschleppt New York: epidemisches Auftreten von Enzephalitis mit Todesfällen May F J et al. J. Virol. 2011;85:2964-2974 West Nil Virus • 1999 in die USA „importiert“… NY West Nil Virus • 2001 West Nil Virus • 2002 West Nil Virus • 2003 West Nil Virus • 2009 West Nil Virus • 2013 x x x http://diseasemaps.usgs.gov/wnv_us_human.html West Nil Virus • Warum konnte sich das Virus so schnell in den USA ausbreiten? – Unterschiedliche Stechmücken = Vektoren – Vögel = Reservoir – Virusvermehrung in unterschiedlichen Vogelarten – Internationale Reisetätigkeit – Verbreitet durch virämische Vögel – Zugvögel West Nil Virus - Europa West Nil Virus - Infektion • Inkubationszeit: 2-14 Tage • >80% asymptomatisch • Ca. 20% komplikationslose febrile Erkrankung, selbst limitierend Plötzlicher Beginn, Fieber, papuläres Exanthem (Oberkörper, obere Extremitäten), Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie, gastrointestinale Symptome West Nil Virus • < 1% ZNS Beteiligung (neuroinvasiv) (5% der symtomatischen Fälle) Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Verwirrtheit Meningitis, Enzephalitis, akut schlaffe Paralyse (asym. Schwäche, Reflexe abw.) in 70% bleibende neuronale Defizite Letalität: 2-18% Risikofaktoren für ZNS Beteiligung: – Alter – Immunsuppression – Männer - Diabetes mellitus - Alkoholismus West Nil Virus Pathomechanismus: • Virusreplikation in Langerhanszellen/DC´s der Haut • Virusrezeptor dzt. unbekannt • Wandern in Lymphknoten aus • Virusamplifikation – Virämie (Milz, Leber, Nieren) • Invasion des Gehirns - direkt? - Blut-Hirn-Schranke durchbrechen? (TLR3) - Transport entlang periph. Neurone? • Immunantworten: Typ-I IFN Produktion B-Zellen: IgM (7d p.i. detektierbar) IgG (3-4 Tage später) CD8+ ins Gehirn rektrutiert West Nil Virus • Krankheitsdauer <7 Tage • Diagnostik: Anamnese! – – – – – Serologisch (IgM) Liquor PCR (Screening, Surveillance) Liquorveränderungen (Pleocytose, Protein , Glucose ) Nicht mittels bildgebender Verfahren DD: Meningitis anderer Genese, Insult, Myopathie, Guillan-Barre-Syndrom West Nil Virus Therapie: symptomatisch – Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Rehabilitation Spätfolgen: – Müdigkeit, Schwäche – Myalgie, Arthralgie, Kopfschmerz, neurologische Kompl. (Depressio, Tremor, Konzentrationsstörungen…) West Nil Virus Prävention: – Pferdeimpfung – Humane Vakzine: mehrere Kandidaten (inaktiviert, attenuiert) kosteneffektiv? Surveillance Vektorkontrolle - Stechmücken • • • • Brutplätze eliminieren Versprühen von Insektiziden Repellents Kleidung, Mosquitonetze Universelles Blut- und Organspenderscreening Chikungunya Chikungunyavirus Erstisolation während einer Epidemie 1952/3 in Tanzania Chikungunya = „der gekrümmt gehende“ Arbovirus: Togaviridae (ss RNA-Virus) Vektor: Stechmücken v.a. Aedes Vertikale Transmission beschrieben Sylvatischer Zyklus: „low level“ endemische Infektionen Urbaner Zyklus: Epidemien, gehäuft in Regenzeit Thiboutot, PLOS 2010 Chikungunya endemisch: Afrika Saudi Arabien Indien Südostasien 2010 Schwartz, Nature 2010 Emerging Chikungunya 2005/2006 La Reunion (FR) > 266 000 Fälle (Eurosurveillance); 237 Todesfälle Autochthone Fälle in Europa Juli 2007 in Italien (Emilia-Romagna) • Erster Chikungunyaausbruch in gemäßigter Klimazone • Indexfall: Reiserückkehrer aus Kerala (Indien) • 254 Verdachtsfälle davon 78 laborbestätigte Fälle Sept. 2010 Frankreich • 2 bestätigte Fälle Chikungunya – Ausbrüche weltweit 2007 2005/06 Tilston, Int. Journal of health and Geographics 2009 Chikungunya – Karibik - Südamerika Seit Dezember 2013 Seitdem >50 000 Verdachtsfälle > 4 800 bestätigte Fälle Chikungunya 2014 Chikungunya Inkubationszeit: 3-7 (12) Tage Klinischer Verlauf: ~15% asymptomatische Fälle Aktue Phase: plötzlicher Beginn mit schweren Arthralgien, Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, ev. Lymphadenopathie, Konjunktivitis, Enzephalitis Besserung nach ca 2-3 Tagen Makulopapuläres Exanthem ev. Petechien, Zahnfleischbluten… DD: Dengue schwerer Verlauf: Kindesalter, höheres Alter, Vorerkrankungen, Schwangerschaft Chronische Phase: kein Virus mehr nachweisbar - immunmediiert Lange Rekonvaleszenzphase, 5-10% chronische Polyarthritis (Schmerzen, Schwellungen) Chikungunya • Pathophysiologie: • • nach Insektenstich Virusrepikation in der Haut Befall von Fibroblasten Disseminierung über das Blut Starke Produktion proinflammatorischer Zytokine (Typ I Interferon, IL-6) nach 4-7 Tagen wird Infektion beseitigt V.a. natürliche Immunität: Typ I IFN Schwartz, Nature 2010 Schwartz, Nature 2010 Chikungunya Lymphopenie in 80% Klinik – Anamnese! Diagnostik: Serologisch (HHT, ELISA, Immunfluoreszenz), PCR Therapie: symptomatisch: Bettruhe, Antipyretika, Analgetika, Kortison (chron. Phase)… in Studien: Chloroquin hemmt Viruseintritt in Zelle, NICHT Virusreplikation Prävention: Insektenschutz, lange Kleidung, Moskitonetze Wasserreservoire entleeren (Autoreifen…), Insektizide … derzeit Impfstoffentwicklung Voraussetzungen für einen Chikungunyaausbruch • Kompetenter Vektor für Virusreplikation vorhanden • Suszeptible Bevölkerung (bisher nicht Exponierte) • Infizierter mit Virämie „importiert“ Virus (zunehmende Reisetätigkeit!) • Ausreichende Viruslast des Infizierten für Infektion des Vektors • Voraussetzungen (Umwelt und ökologische Faktoren) für Etablierung eines natürlichen Infektionszyklus Prävention:Vektor- und Viruskontrolle Surveillance Chikungunya – Vektor in Europa 2007 2014 Novel coronavirus - MERS CoV Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus erstmals berichtet Sept. 2012 Vermutlich tierische Infektionsquelle: Fledermäuse?, Dromedare (Nachweis im Nasensekret) Mensch zu Mensch Übertragung möglich (enge Kontaktpersonen, Gesundheitspersonal) www.sciencenews.org MERS CoV - Epidemiologie Arabischen Halbinsel: Exportierte Fälle : Königreich Saudi Arabien, Jordanien, Katar, Oman, Vereinigte Arabische Emirate, Kuwait, Jemen Frankreich, Großbritannien, Deutschland, Türkei, Italien, Griechenland, Tunesien, Philippinen, Malaysien, USA, Niederlande… Morbidity and Mortality Weekly Report; MMWR 16.5.2014 MERS CoV 536 laborbestätigte Fälle lt. WHO (8.5.2014); 145 Todesfälle Fallzahlen gesamt: nach Exposition: Eher milderer Verlauf bei Sekundärfällen MERS CoV - Klinik Akuter Beginn: grippeähnlich (Fieber, Husten) Eventuell gefolgt von: Pneumonie, ARDS Häufiges Begleitsymptom: Diarrhoe; Komplikation: Nierenversagen Schwererer Verlauf bei Personen mit chronischen Grunderkrankungen (DM, Immunsuppr., Krebserkr.) Falldefinition CDC: • Fieber > 38°C • Pneumonie oder ARDS (basierend auf Klinik oder Bildgebung) und • Reiseanamnese Arab. Halbinsel 14 Tage vor ersten Symptomen oder • Kontakt zu erkrankter Person mit Reiseanamnese MERS CoV - Diagnostik • Vorzugsweise Probe aus unterem Atemtrakt: Sputum, Trachealaspirat, bronchoalveoläre Lavage (da falsch-neg. Resultate bei Material aus oberen Atemtrakt beobachtet wurden) • Probe aus oberem Respirationstrakt (2 Proben) PCR oder Antikörpernachweis (2 Serumproben: innerhalb 1 Wo und 28 Tage nach Krankheitsbeginn) Therapie: symptomatisch - supportiv MERS CoV - Präventionsmaßnahmen Verdachtsfall: • Erweiterte Basishygiene im Krankenhaus • Atemschutzmaske • Kontaktpersonen abklären (insbes. symptomatische Personen) Wahrscheinliche/Bestätigte Fälle: • Räumliche Isolierung • Schutzkleidung und Atemschutzmasken für Personal • Desinfektionspläne Impfstoffentwicklung in Diskussion 3M MERS CoV - Präventionsmaßnahmen Reisende – arabische Halbinsel: • Händewaschen mit Seife bzw. akoholische Händedesinfetionsmittel • Augen, Nase und Mund nicht mit ungewaschenen Händen berühren • Engen Kontakt mit Erkrankten vermeiden • Bei Symptomen Mundschutz • Oberflächendesinfektion • Keine Dromedarprodukte konsumieren/ Kontakt zu Dromedaren vermeiden Cave: Reisende mit chron. Vorerkrankungen Suppreme Council of Health, Quatar http://www.sch.gov.qa Das Problem der Emotionalität • Infektionskrankheiten begleiten den Menschen seit jeher • „gewohnte“ Krankheitsbilder werden als allgemeines Lebensrisiko akzeptiert – Schnupfen, Durchfall – Saisonale Grippe • Exotik ist immer interessant! – Ebola in Afrika – SARS in China – Dengue in Madeira Das Informationsproblem • Mediales Interesse hat nur das Außergewöhnliche – Je drastischer desto besser – Hohe Letalität der Ebolaerkrankung ist weit interessanter als z.B. Masern • Dadurch völlig falsche Risikoperzeption: – Ebola hat in 40 Jahren 3.567 Erkrankungen hervorgerufen und 2.250 Menschen getötet – An Masern erkrankten jährl. Ca. 20 000 000 Menschen und 122 000 Todesfälle wurden geschätzt (WHO, 2012) (die durch Impfung grossteils verhinderbar gewesen wären) Todesfälle, Todesfälle… Beispiel 1: • An der Krankheit X verstarben bisher 1 pro Million Erkrankter • Bei einer neuerlichen Erhebung wird festgestellt, dass 2 pro Million Erkrankter versterben • Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 100% • Jedoch de facto nur 1 Toter mehr Beispiel 2: • An der Krankheit Y verstarben bisher 50.000 pro Million Erkrankter • Bei einer neuerlichen Erhebung stellt man 55.000 Tote pro Million Erkrankter fest • Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 10% • Jedoch de facto 5.000 Tote mehr Eine Sterblichkeitszunahme um 100% hat im „risk assessment“ mehr Gewicht als eine Zunahme von 10%, wenn man die absoluten Zahlen nicht kennt! EMERGING INFECTIOUS DISEASES Entscheidend ist aber der „Überraschungseffekt“: • Eine neuauftretende, bisher unbekannte Erkrankung wird stets durch die damit verbundene prognostische Unsicherheit – Mehr Interesse hervorrufen – Mehr Spekulationen erzeugen – Und immer sehr wenig Substanzielles bieten EMERGING INFECTIOUS DISEASES Der Zeitfaktor • Innerhalb von 48 Stunden kann jeder Erreger jeden anderen möglichen Ort auf der Welt erreichen • Gegenmaßnahmen: – – – – – Infektionsüberwachung („surveillance“) „tracking“ der Infektionen Isolation der Erkrankten Beschränkung der Bewegungsfreiheit möglicher Infizierter Therapie (sofern möglich) • Wird in vielen Fällen erfolgreich sein, bei neuen Erregern jedoch hohe Wahrscheinlichkeit des Versagens oder des zeitlichen Verzugs Be prepared!