Neue Behandlungsoptionen in der MS

Neue Behandlungsoptionen in der MS
•
Bad Waldsee, September 2012
•
Dr. Dr. W. Kohlhepp
Vorab....
• lassen Sie mich beginnen mit einigen Gedanken zur ambulanten Versorgung
von MS Patienten
• und zur Rolle der MS Nurses.....
Folie v Dr. Michael Lang / ULM
Folie v Dr. Michael Lang / ULM
Folie v Dr. Michael Lang / ULM
Folie v Dr. Michael Lang / ULM
Multiple Sklerose
• Die Multiple Sklerose ist eine der häufigsten entzündlichen Erkrankungen
des Zentralnervensystems (ZNS).
• Frauen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren sind häufiger als Männer
betroffen.
• In Deutschland leiden etwa 130.000 Menschen an MS.
• Man nimmt an, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, bei
der Blutzellen irrtümlicherweise Strukturen des ZNS angreifen und
dadurch die Entzündung hervorrufen.
• Zirka 40.000 Patienten werden hierzulande mit Interferon-β behandelt,
um das Immunsystem zu regulieren und das Fortschreiten der
Erkrankung zu stoppen.
Akuttherapie
• Bei einem Schub kommen hoch dosierte Kortikoide als sogenannte
„Pulstherapie“ zum Einsatz.
• Über drei bis fünf Tage werden Kortisonpräparate (z.B Prednisolon)
intravenös gegeben, danach eventuell noch ausschleichend in
Form von Tabletten
• (3 x 1000 mg, 5 x 500 mg - Hochdosis noch möglich)
• Diese Therapie spricht in der Regel rasch an und ist über den
kurzen Zeitraum gut verträglich.
Basistherapie
• Die langfristige Basistherapie der MS zielt darauf ab, das
fehlgeleitete Immunsystem positiv zu beeinflussen. Mit
sogenannten immunmodulatorischen Medikamenten soll das
Immunsystem normalisiert werden, sodass keine Antikörper
körpereigene Strukturen angreifen.
Eskalationstherapie
• Wenn die immunmodulatorische Therapie mit den sogenannten
Basis-Therapeutika das Fortschreiten der MS nicht in
ausreichendem Maße verzögert, kommt eine
• Eskalationsbehandlung mit Chemotherapeutika oder Natalizumab
infrage.
• Diese sogenannte Eskalationstherapie wird nur vorübergehend
eingesetzt, um die Krankheit zu stabilisieren.
Symptomatische Therapie
• Die Therapie der MS richtet sich nicht nur auf eine Verzögerung des
Krankheitsverlaufs, sondern auch gegen die Symptome der
Krankheit.
• Auch wenn die symptomatische Behandlung keinen Einfluss auf die
Multiple Sklerose hat, kann sie viel zu einer besseren
Lebensqualität der Patienten beitragen.
• Beispiele: Behandlung von Spastik, Blasenstörungen, Fatique
symptomatisch
Fampyra - antispastische Therapie
• Fampridin (Fampyra) seit Juli 2011 in Deutschland für Patienten
zugelassen, die als Folge einer Multiplen Sklerose eine
Gehbehinderung (Paraspastik) haben.
Bei manchen Patientinnen und Patienten sind durch die Erkrankung Teile der
Muskulatur dauerhaft verkrampft. Wenn die Gehbehinderung einen bestimmten
Schweregrad hat, kommt eine Behandlung mit Fampridin infrage.
Wie wird Fampridin angewendet?
zwei Tabletten mit je 10 mg Fampridin pro Tag (morgens und abends
im Abstand von etwa 12 Stunden. Die Behandlung erfolgt zuerst über
einen Zeitraum von maximal zwei Wochen. Wenn in diesem Zeitraum
keine Verbesserung eintritt, wird das Medikament abgesetzt. Auch bei
einer Fortsetzung der Therapie soll der Behandlungserfolg wiederholt
überprüft werden.
Fampyra - antispastische Therapie I
• Keine Anwendung bei schwangeren und stillenden
Frauen sowie bei Personen unter 18 Jahren
• Vorsicht bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder
mit Reizleitungsstörungen. Bei älteren Menschen sollte
während der Behandlung die Nierenfunktion überprüft
werden.
• kontraindiziert bei Personen mit berichteten
Krampfanfällen und/oder mit Niereninsuffizienz
(Kreatinin-Clearance <80 ml/min).
Fampyra - antispastische Therapie II
• Die Erstverordnung sollte auf 2 Wochen begrenzt sein,
da ein klinischer Behandlungserfolg im Allgemeinen
innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit
Fampyra erkennbar ist.
• Zur Beurteilung von Verbesserungen nach 2 Wochen wird die Durchführung
eines Gehtests mit Messung der Gehgeschwindigkeit empfohlen. Wird keine
Verbesserung beobachtet, sollte Fampyra abgesetzt werden - oder auch,
wenn Patienten keine positive Wirkung berichten.
4.
®
Sativex
Spray zur Anwendung in der
Mundhöhle
Sativex®, das erste Oromukosalspray für die
Behandlung von Spastik bei Multipler Sklerose
• Sativex®
verbessert die spastischen Symptome1 und wirkt
auf das Endocannabiniodsystem.2-4
• Sativex® verbessert zusätzlich mit Spastik
assoziierte Symptome signifikant
(wie Krämpfe oder Schlafstörung).5
• Sativex® ist im Allgemeinen gut verträglich.1
®
Sativex
Spray zur Anwendung in der
Mundhöhle
• Oromukosales Spray
• Beinhaltet zwei Cannabinoide: THC und Canabidiol (CBD), die teils synergistisch,
teils antagonistisch wirken:
– THC: CB1- und CB2-Rezeptor Agonist
– CBD: CB1- Rezeptor Antagonist: antagonisiert die psychoaktive Wirkung des
THC!
®
Sativex :
Verschreibungspflichtiges
Betäubungsmittel
•
•
17.05.2011 Änderung des Betäubungsmittelgesetzes (BTMG)
Cannabis (Marihuana, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Gattung
Cannabis gehörenden Pflanzen) in Zubereitungen als Fertigarzneimittel wurde in Anlage III des BTMG mit aufgenommen.8
Indikation von
®
Sativex
• Als Zusatzbehandlung
• bei Patienten mit mittel-schwerer bis schwerer Spastik aufgrund
von Multipler Sklerose (MS)
• Antispastische Vortherapie nicht ausreichend wirksam
• Patienten reagieren innerhalb von 4 Wochen mit einer klinisch
erheblichen Verbesserung ( > 20 %) der Spastik-Symptomatik auf die
Therapie mit Sativex®
Alte und neue Therapiestrategien
immunmodulatorischen
Basistherapien
• Alemtuzumab
• Fumarsäure
Interferon beta
Glatirameracetat
Azathioprin,
Mitoxantron
• Fingolimod (Gilenya®),
• Laquinimod.
• Teriflunomid und
• Cladribin
Alte und neue Therapiestrategien
Alte und neue Therapiestrategien
schon wieder out
neue Therapiestrategien
• Alemtuzumab
• Fumarsäure
• Fingolimod (Gilenya®),
• Laquinimod.
• Teriflunomid und
• Cladribin -
wieder zurückgezogen
Alemtuzumab
• gentechnologisch hergestellter,
humanisierter monoklonaler IgG1κAntikörper,
• der spezifisch an das Glykoprotein CD52
auf der Zelloberfläche von normalen und
malignen B- und T-Lymphozyten bindet
und diese so zerstört.
• aus Säugetierzellen (CHO-Zellen) in einem
Nährmedium hergestellt.
Alemtuzumab
• Zytotoxisch - Komplement-vermittelte Reduktion von
• T-Zellen
• B-Zellen
• Monozyten
• natürlichen Killerzellen
Alemtuzumab
• Behandlung mit Alemtuzumab ist eine Krebsimmuntherapie
• wirkt im Gegensatz zu Chemotherapeutika sehr spezifisch auf
Krebszellen
• als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit einer chronisch
lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen in der EU seit 2001
• Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer Vergleichsstudie mit
Chlorambucil getestet
• erwies sich im Hinblick auf das Progressionsfreie Überleben (PFS)
überlegen.
Alemtuzumab
Alemtuzumab
• Ergebnisse einer doppelblinden Phase-II-Studie (CAMMS223)
• drei Jahre gegenüber Interferon-Beta 1a s.c.
• 334 MS-Patienten
• Wirkung von Alemtuzumab der von Interferon überlegen
Fumarsäure
Fumarsäure erweitert das Spektrum von Therapien
zur Behandlung der schubförmigen MS
• hohe Wirksamkeit und Sicherheit
• Zulassung in 2013
Fumarsäure
Wirkmechanismen der Fumarsäure
Der genaue Wirkmechanismus ist bisher nur teilweise bekannt
es werden Zellen und Moleküle im Immunsystem
‚umprogrammiert‘, die so das Nervensystem vor Schädigungen
schützen
Die Aktivierung des Nrf2-Stoffwechselweges schützt Oligodendrozyten und
Neuronen vor entzündlichen und metabolischen Schäden.
Verschiebung von Immunzellen (vor allem den sogenannten
dendritischen Zellen)
und Botenstoffen des Immunsystems (Interleukinen).
Fingolimod Gilenya
• gehört zur Gruppe der Immunsuppressiva
• eine synthetische Nachbildung des natürlichen Wirkstoffs Myriocin
• Myriocin stammt aus dem Pilz Isaria sinclairii
• Fingolimod wirkt als Spingosin-Analogon. Es hält eine wichtige
Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die Lymphozyten, in
den Lymphknoten zurück und senkt so die Zahl von
Lymphozyten, die in das Zentralnervensystem einwandern und
dort Schäden anrichten.
Fingolimod Gilenya
Gylenia
• Fingolimod senkt die Anzahl der Lymphozyten. Diese Wirkung ist für
die Behandlung der MS erwünscht.
• Lymphozyten sind jedoch auch zur Abwehr von Infektionen
erforderlich.
• höhere Anfälligkeit für Infektionen, bestehende Infektionen können
sich verschlechtern
• 2008 wurden zwei Fälle von schwerwiegenden Infektionen unter Fingolimod bekannt. Ein
MS-Patient verstarb an Windpocken, während ein zweiter Patient eine lebensbedrohliche
Herpes-Enzephalitis entwickelte
Fingolimod Gilenya
Gylenia
• Nebenwirkungen:
• deutlicher Abfall der Herzfrequenz (Bradykardie )
• Abnahme der atrioventrikulären Erregungsleitung
• Diese Wirkung bildet sich normalerweise nach einigen Stunden zurück und
tritt bei kontinuierlicher Einnahme des Arzneistoffs nicht erneut auf.
• Therapieüberwachung: bei allen Patienten ist innerhalb der ersten 6 Stunden
nach Therapiebeginn laufend Herzfrequenz, Blutdruck und EKG zu
kontrollieren
• nicht gleichzeitig mit Medikamenten, die die Herzfrequenz verlangsamen und
möglichst nicht bei Patienten Herzerkrankungen
BAF312 - Siponimod
Fingolimod Gylenia
Fingolimodnachfolgersubstanz
(NOVARTIS)
• BAF312 is a sphingosine-1-phosphate receptor modulator for oral
use that is in Phase II trial. "A back-up compound for Fingolimod
• Worldwide 275 patients will participate in this phase II trial; either
placebo, or BAF312 in doses of 0.5 mg/day, 2 mg/day, or 10 mg./day
• BAF312 acts on the lymphocytes to inhibit their migration to the
location of the inflammation. BAF312 may be very similar to
Fingolimod but preventing lymphopenia, one of its main side effects,
by preventing degress of lymphocytes from lymph nodes.
Vitamin D
Vitamin D:
a study found that women who took vitamin D supplements were 40%
less likely to develop MS than women who did not take supplements.
However, this study does not provide enough data to conclude that
vitamin D has a beneficial influence on ongoing MS. Furthermore, it
could not distinguish between a beneficial effect of vitamin D and that of
multivitamin supplements including vitamin E and various B vitamins,
which may also exert a protective effect.
es scheint einen Einfluss zu haben, nicht sehr groß, auch nicht sicher
von anderen Vitamin Effekten abgrenzbar
Dosierung in den Studien 20 000 E pro Woche
meine Empfehlung: 20 000 E pro Monat
Omega-3 Fettsäuren
Omega-3 fatty acid: A study found that Omega-3 fatty acid
supplementation decreases matrix metalloproteinase-9 production in
relapsing-remitting multiple sclerosis
Fingolimod Gylenia
Laquinimod
(Teva)
Über Laquinimod gibt es gute Studienergebnisse. Laquinimod ist
ein neues MS-Medikament in der Entwicklung. Es wird wie
Fingolimod oral als Tabletten eingenommen.
Laquinimod gehört zu der Substanzgruppe der Chinoline,
(wurden früher gegen Malaria eingesetzt)
Laquinimod wirkt immun-modulatorisch, indem es das
Gleichgewicht der Zytokine in Richtung T-Helferzell-2-Antwort lenkt.
Fingolimod Gylenia
Laquinimod
(Teva)
oral applizierbarer Immunmodulator
verringert
die Infiltration von Entzündungszellen ins ZNS
die Demyelinisierung und die axonale Schädigung, während es
Myelin produzierende Zellen schützt
Außerdem soll es den Brain-derived neurotrophic factor modulieren,
dem eine wichtige Funktion bei der Aufrechterhaltung der axonalen
Integrität zukommt
• Laquinimod senkte die jährliche Schubrate signifikant von 0,39 ± 0,03 unter Placebo
auf 0,30 ± 0,02 (p = 0,002). Ohne Rückfall blieben 62,9 % der Patienten unter
Laquinimod und 52,2 % der Patienten unter Placebo (p < 0,001). Das
Progressionsrisiko (EDSS) verringerte sich signifikant um relativ 36 % (11,1 vs. 15,7
%, Hazard Ratio 0,64 p = 0,01).
Fingolimod Gylenia
Laquinimod
(Teva)
• senkt bei schubförmig remittierender MS die jährliche Schubrate im
Vergleich mit Placebo statistisch signifikant
• hat ein gutes Sicherheits- und Tolerabilitätsprofil
• die Wirksamkeit bleibt hinter den Erwartungen zurück
• eine Reduktion der Schubrate von 24 % ist niedriger als bei
herkömmlichen und anderen oralen Substanzen wie Fingolimod
oder Fumarsäure (jeweils über 50 %)
Fingolimod Gylenia
Teriflunomid
hemmt Dihydroorotatdehydrogenase
• Immunmodulator
• gehört zu den vielsprechenden neuen oralen Wirkstoffen
• Phase-III-Studie - Schubrate signifikant gesenkt bei der
rezidivierend-remittierenden Verlaufsform der Erkrankung (RRMS)
• Verträglichkeit war gut.
• New England Journal of Medicine (2011; 365: 1293-1303)
Fingolimod Gylenia
Teriflunomid
• aktiver Metaboliten von Leflunomid, das als Basistherapeutikum in
der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt wird
• beide hemmen das Enzym Dihydroorotatdehydrogenase, das zur
Synthese von Pyrimidin benötigt wird.
Pyrimidin ist der Grundstoff für zwei von vier Nukleinbasen, aus denen der
genetische Code besteht. Teriflunomid führt zu einer akuten
Versorgungskrise, die vor allem die sich rasch teilenden Zellen des
Immunsystems betrifft. Zellen, die sich langsam teilen, können auf eine
andere Rohstoffquelle zurückgreifen.
Teriflunomid soll ein günstigeres pharmakologisches Profil als
Leflunomid haben.
Fingolimod Gylenia
Teriflunomid
• senkte die Zahl der Schübe, von 0,54 auf 0,37 pro Jahr.
• Studie mit zwei Dosierungen: 7 mg und 14 mg
• Bei der Vermeidung einer Krankheitsprogression war die höhere Dosierung leicht im
Vorteil
• Unter der Therapie mit 14mg/die Teriflunomid kam es nur bei 20,1 Prozent der Patienten zu einem Anstieg
des EDSS gegenüber 21,7 Prozent unter der niedrigeren Dosierung und 27,3 Prozent unter Placebo.
• kernspintomographischen Befunde - höhere Dosis im Vorteil. Das Gesamtvolumen nahm nur um 0,72 ml
zu gegenüber einer Zunahme um 1,31 ml unter der niedrigen Dosierung und einer Zunahme um 2,21 ml
im Placebo-Arm.
• Die Ergebnisse zeigen, dass Teriflunomid das Fortschreiten der Erkrankung nicht
stoppen, sondern nur verlangsamen kann.
Fingolimod Gylenia
Teriflunomid
(Temso + Tenere Studie)
• Verträglichkeit von Teriflunomid scheint gut zu sein.
• Die Zahl der Therapieabbrecher war nicht höher als in den anderen
Gruppen.
• die wichtigsten Nebenwirkungen
• Diarrhö, Nausea und eine Ausdünnung der Haare, Anstieg der
Transaminasen. Ernste Sicherheitsprobleme traten nicht auf.
schwere Infektionen nicht häufiger auf als unter Placebo
• Hier ist allerdings die weitere Entwicklung abzuwarten, da JC-Virus-Infektionen
(oder deren Reaktivierung) erst nach einer jahrelangen Latenz zu einer
progressiven multifokalen Leukenzephalopathie führt
FingolimodwirdGylenia
Cladribin
nicht zugelassen !!
• Arzneistoff aus der Gruppe der Zytostatika - wird vorwiegend zur
Behandlung der Haarzell-Leukämie eingesetzt.
• Antimetabolit, chloriertes Purin-Nukleosid Analogon
• als falscher Baustein in die DNA bzw. RNA eingebaut, führt zur
Hemmung der Polymerasen
• führt zur Störung der Zellteilung und Apoptose
FingolimodwirdGylenia
Cladribin
nicht zugelassen !!
• Merck kommt in den Vereinigten Staaten mit seiner MS-Tablette
Cladribin nicht durch. Damit nehmen die Darmstädter Abschied
von ihrem einst größten Hoffnungsträger.
• Die FDA hat den Zulassungsantrag abgelehnt. Sie hat dies unter
anderem mit nicht ausreichenden Daten zu Nutzen und Risiken
begründet.
• In Australien und Russland, wo Cladribin zugelassen ist, will
Merck das Mittel vom Markt nehmen.
Zusammenfassung
• Die Zukunft hat bereits begonnen
• etliche neue Medikamente werden das bisherige Behandlungsspektrum
ergänzen
• neue Risiken sind dabei auch nicht zu vermeiden
• Eine »Heilung« der MS wird nach Expertenmeinung nicht erreicht werden.
Realistisch sind aber eine potente Schubprävention und eine verzögerte
Progression der Erkrankung.
• Wer bereits eine erfolgreiche Behandlung erlebt, muss sich nicht nach
neuen Risiken umschauen - wer aber eine andere Therapie braucht
bekommt neue Chancen
Sixtinische Kapelle - Michelangelo
die Erschaffung des Menschen
• Das Bild zeigt auf der linken Seite Adam, der seinen Zeigefinger ausstreckt,
um Gott zu erreichen. Gottvater streckt ebenfalls seinen rechten Zeigefinger
aus, jedoch kraftvoller und anmutiger, um auf Adam den Lebensfunken
überspringen zu lassen.
Gottvater schwebt, umgeben von zahlreichen Putten, vor einem großen
roten Tuch im Hintergrund. Unter seinem linken Arm schaut eine junge
weibliche Gestalt auf Adam.
Untersuchungen eines Neuromediziners zufolge soll die Komposition der
Darstellung Gottvaters bis ins farbige Detail hinein dem Querschnitt des
menschlichen Gehirns entsprechen
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
ENDE