Iridium(III)- und Rhodium(III)-haltige DNA - Ruhr

Werbung
Zusammenfassung
3 Zusammenfassung
Innerhalb dieser Doktorarbeit wurden 38 Verbindungen bezüglich ihrer Wechselwirkung mit DNA
untersucht. Die synthetisierten Verbindungen umfassen Iridium- und Rhodiumkomplexe der
Polypyridyl-Liganden dpq, dppz und taptp mit diversen monodentaten Liganden. Drei der fünf
untersuchten Substanzklassen beinhalten Bisinterkalatoren, die durch die Verknüpfung zweier
Interkalatoren über aliphatische und aromatische Brückenliganden hergestellt wurden. Für die Stärke
der DNA-Wechselwirkung zeigt sich einerseits eine Abnahme mit Verringerung der kationischen
Ladung, andererseits werden mit dieser Verringerung der Ladung auch Unterschiede zwischen
Iridium- und Rhodiumkomplexen deutlich, die bei zweifach kationischer Ladung pro Metallfragment
nicht beobachtet werden. Eine besonders starke DNA-Wechselwirkung wird für den Bisinterkalator
mit dem längsten flexiblen Brückenliganden Dithiadekan beobachtet.
Die Charakterisierung der DNA-Wechselwirkung wurde mit den bewährten UV-Vis- und CDspektroskopischen sowie viskosimetrischen Methoden durchgeführt und es wurden darüber hinaus
zusätzliche Methoden etabliert und angewandt. Das Molecular Modeling stellte sich während der
gesamten Arbeit als sehr hilfreich zur Darstellung und Analyse räumlicher Faktoren heraus. Auf dieser
Grundlage wurden sowohl Brückenliganden der Bisinterkalatoren ausgewählt, als auch die neue
Verbindungsklasse der [Cp*Ir(taptp)(L)]n+-Komplexe entwickelt. Die antiproliferative Aktivität der
synthetisierten Verbindungen stellt sich mit IC50-Werten im niedrigen mikromolaren Bereich für die
Krebs-Zelllinien MCF-7 und HT-29 dar. Für einige zweikernige Verbindungen und die Komplexe des
Liganden taptp liegen diese im nanomolaren Bereich. Mittels Dichtefunktionaltheorie wurden sowohl
die Geometrie als auch die Grenzorbitale aller Verbindungen charakterisiert. Die Wechselwirkung des
über 2,9-Dithiadekan verbrückten zweikernigen Iridium-dppz-Komplexes mit einem DNA-Dekamer
konnte nach Etablierung der notwendigen Messbedingungen und Messparameter mithilfe
zweidimensionaler Kernresonanz-Spektroskopie als Bisinterkalation von der kleinen Furche der DNA
aus identifiziert werden. Eine anhand der Abstandsinformation aus einem NOESY-Experiment
durchgeführte
restrained
molecular
dynamics
simulation
ermöglichte
die
detaillierte
Charakterisierung der räumlichen Struktur des Bisinterkalator-Oligonukleotid-Adduktes. Auf postHartree-Fock-Niveau berechnete Wechselwirkungsenergien für Interkalator-Basenpaar-Addukte
zeigen den gleichen Trend wie die experimentell beobachtete Stärke der Wechselwirkung. In den
angefertigten Differenz-Elektronendichte-Plots zeigt sich, dass der Einfluss des monodentaten
Liganden auf die Stärke der Wechselwirkung vermutlich aus einer durch ihn ausgelösten
Polarisierung des Basenpaares resultiert. Eine große Zahl der hergestellten Verbindungen konnte als
Nukleasen identifiziert werden. Diese Eigenschaft wird nur für die Iridiumkomplexe des Liganden dpq
nicht beobachtet. Die Iridiumkomplexe des Liganden taptp zeigen eine Aktivität als Photonukleasen,
5
Zusammenfassung
nicht jedoch als lichtunabhängige Nukleasen. Diese Eigenschaft kann aufgrund der Steuerbarkeit der
DNA-Schädigung von therapeutischem Interesse sein.
6
Herunterladen
Random flashcards
Medizin

5 Karten Sophia Gunkel

Laser

2 Karten anel1973

lernen

2 Karten oauth2_google_6c83f364-3e0e-4aa6-949b-029a07d782fb

Literaturepochen

2 Karten oauth2_google_55780ed8-d9a3-433e-81ef-5cfc413e35b4

Erstellen Lernkarten