Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel

Kramar: Die Beteüigung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel
109
J. Clin. Chem. Clin. Biochem.
Vol. 24, 1986, pp. 109-118
© 1986 by Walter de Gruyter & Co.
Berlin · New York
Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel
Von R. Kramar
Institut für Medizinische Chemie der Universität Wien
(Eingegangen am 1. August/8. November 1985)
Gewidmet Herrn Professor Erich Kaiser zum 60. Geburtstag
Zusammenfassung
1. Peroxisomen kommen ubiquitär in Säugetiergeweben vor. Sie zeichnen sich durch ihren Gehalt an Katalase
und an Wasserstoffperoxid bildenden Oxidasen aus.
%
2. Eine dieser Oxidasen, die Fettsäureacyl-CoA-Oxidase ist das erste Enzym eines speziellen Fettsäureß-Oxidationssystems der Peroxisomen, das langkettige Fettsäuren verkürzt; der vollständige Abbau der
entstandenen mittleren Fettsäuren wird von den Mitochondrien besorgt. Peroxisomen haben die Fähigkeit,
sehr langkettige Fettsäuren und rra/w-ungesättigte Fettsäuren, wie sie sich in hydrierten Ölen finden, dem
Abbau zuzuführen.
3. Das peroxisomale ß-Oxidationssystem ist im wesentlichen nicht konstitutiv, sondern wird durch eine Reihe
von hypolipidämisch wirkenden Substanzen, die in der Regel auch zur Proliferation der Peroxisomen führen,
induziert. Schilddrüsenhormone, aber auch Kälteadaption sowie fettreiche Diät, besonders mit langkettigen
ungesättigten Fettsäuren, wirken in der gleichen Weise.
4. Zwei andere Abbaureaktionen vom Typ einer ß-Oxidation, nämlich der Abbau der Cholesterinseitenkette
bei der Bildung der Gallensäuren und der Abbau jener Dicarbonsäuren, die aus Fettsäuren durch co-Oxidation
entstehen, sind an die Peroxisomen geknüpft.
5. Ein beträchtlicher Teil der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-Reduktase, des Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese, wurde in den Peroxisomen geortet. Das für diese Reaktion erforderliche
NADPH stammt möglicherweise zum Teil aus einer peroxisomalen Spielart der Glucose-6-phosphat-dehydrogenase.
6. Gesättigte Etherlipide und Plasmalogene können nur mit Hilfe der Peroxisomen gebildet werden, da
Alkyldihydroxyacetönphosphat-Synthase ausschließlich in den Peroxisomen vorkommt. Andere Enzyme des
Dihydroxyacetonphosphat-Wegs der Glycerolipid-Synthese wurden ebenfalls in den Peroxisomen gefunden.
7. Wegen der Kombination von Oxidasen wie Acyl-CoA-Oxidase und Katalase und der Möglichkeit, NADH
in den Peroxisomen zu reoxidieren, bringt der aerobe Stoffwechsel der Peroxisomen eine Verschwendung von
Energie mit sich. Die Peroxisomen könnten eine Rolle bei der chemischen Thermogenese in den Geweben
und bei der Konstanthältung des Körpergewichts spielen.
8. Alle diese Gründe sprechen dafür, daß Peroxisomen für den menschlichen Zellstoffwechsel unentbehrlich
sind. Das zeigt sich besonders bei genetischen Störungen: Im cerebrohepatorenalen Zellweger-Syndrom fehlen
die Peroxisomen. Bei Adrenoleukodystrophie, der ScA/Werschen Erkrankung, manifestiert sich eine defekte
peroxisomale ß-Oxidation vor allem in der Anhäufung sehr langKettiger Fettsäuren.
Peroxisomen sind also für eine Reihe ergänzender und unterstützender Reaktionen des allgemeinen Zellstoffwechsels, vor allem beim Abbau, aber auch bei der Synthese gewisser Lipide, verantwortlich. Sie verdienen.
auch in der klinischen Chemie eine verstärkte Beachtung.
J. Clin. Chem. Clin. Biochem. / Vol. 24, 1986 / No. 2
Kramar: Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel
Contribution of peroxisomes 1o lipid metabolism
Summary
1. Peroxisomes are ubiquitous subcellular organelles. They contain catalase and hydrogen peroxide-producing
oxidases like fatty acyl-CoA oxidase.
2. The latter enzyme is part of a special fatty acid ß-oxidation system which shortens long-chain fatty acids.
The middle-chain acids formed are subsequently degraded by mitochondria. The capacity to remove very
long fatty acids and rra/w-unsaturated acids found in hydrogenated oils is restricted to peroxisomes.
3. Essentially, the peroxisomal ß-oxidation system is not constitutive but inducible by certain hypolipidaemic
compounds which are distinguished by their capacity to lead to proliferation of peroxisomes. Thyroid
hormones äs well äs prolonged exposure to cold and high fat diets, esp. with long-chain unsaturated fatty
acids, also induce ß-oxidation and peroxisome proliferation.
4. Two other ß-oxidative reactions namely the removal of the cholesterol side-chain, leading to the formation
of bile acids, and the degradation of dicarboxylic acids äs formed by -oxidation of fatty acids were shown
to be connected with peroxisomes.
5. Presumably also 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, the key enzyme of cholesterol biosynthesis
exists in a peroxisomal moiety. NADPH consumed in this reaction (and in the dihydroxyacetone phosphate
pathway of glycerolipid synthesis) might be provided by glucose-6-phosphate dehydrogenase which was
recently also found in peroxisomes.
6. Peroxisomes are indispensable in forming saturated ether Hpids and plasmalogens because alkyldihydroxyacetone phosphate synthase is a membrane enzyme exclusively located in peroxisomes. Certain other enzymes
of the dihydroxyacetone phosphate pathway of glycerolipid synthesis are also found in peroxisomes.
7. Because of the combination of oxidases like fatty acyl-CoA oxidase and catalase and the feasibility of
reoxidising NADH within the peroxisomes the aerobic metabolism of peroxisomes is energy-wasting. Therefore they might be important in chemical thermogenesis and in the control of body weight.
8. For all these reasons peroxisomes must be essential for human metabolism. This is further deinonstrated
by genetically caused disorders: Total absence of peroxisomes is connected with the fatal cerebrp-hepatorenal
Zellweger syndrome. Defective peroxisomal ß-oxidation is manifested in Schildert disease (adrenoleukodystrophy) characterized by accumulation of very long fatty acids.
;.:
Peroxisomes perform a number of complementary and auxiliary reactions in general cell metabolism, in
particular the cata- and anabolism of certain lipids, and therefore deserve consideration in clinical chemistry.
Einführung
Peroxisomen waren Nachzügler bei der Erforschung
der klassischen Zellorganellen. Ihr Name, der ihnen
Beteiligung am Wasserstoffperoxidstoffwechsel zu-
weist, wurde erst 1965 von der Arbeitsgruppe um De
Duve geprägt (1), als sich herausstellte, daß gereinigte
Leberperoxisomen (2) sowohl Wasserstoffperoxid bildende Oxidasen als auch Katalase enthalten (Tab. 1).
Tab. 1. Enzyme in Leberperoxisomen von Vertebraten und ihre intraperoxisomale Lokalisation. Die meisten zitierten Studien
beziehen sich auf Rattenleber. Ausnahmen sind angeführt.
ME Peroxisomenmembran, MA Peroxisorhenmatrix („lösliches Enzym"), C Peroxisomen-Core („Kristalloid", Nutteoid),
ER endoplasmatisches Reticulum.
^_
Empfohlener Name
Bemerkungen
Literatur
I. NAD(P)-abhängige Dehydrogenasen
1.1.1.8
Glycerin-3-phosphat-dehydrogenase (NAD)
verschieden vom eytosolischen Enzym
20, 21
1.1.1.26
(1.1.1.27)
NADH-Glyoxylat-reduktase
M4-Isoenzym der Lactat-dehydrogenase?
reduziert auch Pyruvat und Hydroxypyruvat,
dehydriert Glyoxylat
22-24
^^
1.1.1.34
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl CoA-reduktase
MA; in Leber etwa 50% peroxisomal?
19
1.1.1 .35
3-Hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase
MA(C?), bifunktionelles Protein trägt äuütt
Enoylhydratase
25 - 28
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111
Tab. 1. Continued.
EC
Empfohlener Name
Bemerkungen
Literatur
1.1.1 .42
Isocitrat-dehydrogenase (NADP)
MA
30
1.1.1 .49
Glucose-6-phosphat-dehydrogenase (NADP)
MA, Hauptmenge im Cytosol
31
1.1.1 .101
Acyl/Alkyldihydroxyacetonphosphatreduktase (NADP)
ME, auch im ER
15
l .2.1.37
Xanthin-dehydrogenase
beim Huhn peroxisomal, bei der Ratte
cytosolisch
29
II. Enzyme des Wasserstoffperoxid-Stoffwechsels
1.1.3.1
(1.1.3.15)
Glykolat-oxidase
(L-a-Hydroxysäure-Oxidase)
MA(C), oxidiert auch andere ocHydroxysäuren z. B. L-Lactat, L-ocHydroxyisocapronat und Glyoxylat
22, 24,
32-34
l .3.3. —
Fettsäure-acyl-CoA-oxidase
MA (C?)
27, 28, 35
1.3.3.—
Glutaryl-CoA-oxidase
Am Lysin-Abbau beteiligt; identisch mit dem
vorangehenden Enzym?
36,37
l .4.3.3
D-Aminosäure-oxidase
MA(C)
2, 33, 34,
38,39
l .4.3. —
Polyamin-oxidase
1.7.3.3
Urat-oxidase
C, fehlt in Vogel- und Primatenleber
2,39
l .2.3.4
Oxalat-oxidase
Niere, fehlt in Leber
41
1.11.1.6
Katalase
MA
2,39
40,41
III. Transferasen
2.3.1.7
Carnitin-acetyltransferase
MA, durch Clofibrat induziert
42-44
2.3.1.9
Acetyl-CoA-acetyltransferase (Thiolase)
MA
28,45
2.3.1.-
Carnitin-octanoyltransferase
MA
42,46
2.3.1.21
Caraitin-palmitoyltransferase
beim Menschen, nicht bei der Ratte
peroxisomal
47
2.3.1.42
Dihydroxyacetonphosphat-acyltransferase
ME, auch in ER und Mitochondrien
13, 14, 48
2.3.1.44
Glyoxylat-aminotransferase
MA, bevorzugte NH2-Donatoren Leucin,
Alanin, Phenylalanin
49,50
2.6.1.51
Serin-Pyruvat-aminotransferase
51
IV. Andere Enzyme und Enzymsysteme
1.6.2.2
NADH^Cytochrom c-reduktase (Antimycininsensitiv)
ME
52
3.5.2.5
Allantoinase
Leber des Frosches und gewisser Fische
53,54
4.2.1.17
Enoylhydratase
siehe EC 1.1.1.35
6.2.L3
Acyl-CoA-synthetase
ME (Außenseite) aktiviert bevorzugt C10-C18Säuren
55,56
Fettsäure-ß^Oxidationssystem (vgl. auch die
Einzelenzyme)
CN~- und Carnitinunabhängig Max. Aktivität
mit 14:0 bis 16:0 und 18:1 bis 22: l-Fettsäuren,
Clofibrat- und Schilddrüsenhormon-induziert
4, 5, 11,
57,58
ß-Oxidationssystem fair Trihydiroxy-5ßcholestansäure
Bildet Cholsäure
Identisch mit Fettsäure-ß-Oxidationssystem?
17, 18
ß-Oxidationssystem für C8-C,6
Dicarbonsäuren (entstanden durch Oxidation von Fettsäuren)
auch mitochondriai. Identisch mit Fettsäureß-Oxidationssystem?
59-61
Alkyldihydroxyaeetonphosphat-Synthase
ME
15
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112
Wasserstoffperoxid wird aber auch in anderen Zellkompartimenten gebildet und abgebaut. Bei jenen
Oxidasen, die schon früh den Peroxisomen zugeordnet worden waren, war nur die Aufgabe der Uratoxidase bei Nicht-Primaten klar, während etwa die
Bedeutung der D-Aminosäure-oxidase fraglich erschien.
So blieben die Peroxisomen zunächst trotz ihres ubiquitären Auftretens in tierischen Geweben (3) weiße
Flecken auf der topographischen Karte des tierischen
Zellstoffwechsels und stellten eine gewisse Verlegenheit dar.
Erst 1976 entdeckten Lazarow & De Duve (4) in
Leberperoxisomen ein Fettsäure-ß-Oxidationssystem,
das vom mitochondrialen verschieden ist und in der
Folge auch in einer Reihe extrahepatischer Gewebe
nachgewiesen wurde (5-7). Bezeichnenderweise wird
in den Peroxisomen der erste und geschwindigkeitsbestimmende (8) Schritt nicht durch Acyl-CoA-dehydrogenase, sondern durch eine Acyl-CoA-oxidase katalysiert, so daß Wasserstoffperoxid entsteht und
durch Katalase zerlegt wird — ein Energieverlust
gegenüber dem mitochondrialen Abbau der Fettsäuren. Diese Aufteilung der ß-Oxidation auf zwei Kompartimente war schwer verständlich. Plausibel wurde
sie erst, als Besonderheiten des peroxisomalen Systems, wie Spezialisierung auf langkettige Fettsäuren
(9, 10) und gesonderte Induzierbarkeit durch Schilddrüsenhormon (11) und langkettiges Acyl-CoA (12)
entdeckt wurden.
Kramar: Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel
1. Acyl-CoA-oxidase, das Enzym des ersten Reaktionsschrittes, liefert Reduktionsäquivalente nicht der
oxidativen Phosphorylierung zu, sondern reduziert
Sauerstoff zu Wasserstoffperoxid (4), was eine Vergeudung von freier Energie und zusätzliche Wärmebildung bedeutet. Die Änderung d$s Verhältnisses
von peroxisomaler und mitochondrialer ß-Oxidation
und NADH-Oxidation könnte auch für die Konstanthaltung des Körpergewichts entscheidend sein. Im
braunen Fettgewebe, z. B. der Ratte, wird die peroxisomale ß-Oxidation durch Kälteadaption induziert
(5, 63) und spielt sicherlich eine bedeutende Rolle bei
der chemischen Thermogenese in diesem Gewebe.
Ein entsprechender Anstieg wurde auch in der Leber
kälteadaptierter Ratten beobachtet (64).
2. Acyl-CoA-oxidase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des peroxisomalen Wegs (8), während
für den mitochondrialen Weg der Carnitin-abhängige
Import von Acylresten in die Mitochondrien maßgebend ist (65, 66). Der peroxisomale Abbau ist dagegen
von Carnitin unabhängig.
3. In Peroxisomen sind Enoylhydratase und 3droxy-acyl-CoA-dehydrogenase mit einem einzigen
bifunktionellen Enzymprotein verbunden (25).
4. Die peroxisomale ß-Oxidation ist im Gegensatz
zur mitochondrialen mit relativ langkettigen Fettsäuren am aktivsten. Bei gesättigten Fettsäuren werden
C12 bis C16, bei einfach ungesättigten Qg bis C22 (auch
trans) bevorzugt abgebaut (27, 58). Peroxisomen sind
auch imstande, Fettsäuren, die von Mitochondrien
Auch die Teilnahme an der Bildung von Glycerolipi- kaum angegriffen werden, wie Erucasäure (22 : 1) und
den, speziell von Etherlipiden (13 — 16), läßt die· rnmy-Fettsäuren, wie sie in hydrierten Ölen vorkomPeroxisomen ebenso in einem neuen Licht erscheinen, men, abzubauen. Die Fettsäuren werden aber nicht
wie ihre Rolle beim Abbau von Cholesterin zu Gallen- vollständig, sondern höchstens bis zur Hexansäure
säuren (17, 18) und möglicherweise auch bei seiner abgebaut (57). Das peroxisomale System verkürzt
Synthese (19).
also lediglich längerkettige Säuren. Die gebildeten
Die Erweiterung der Kenntnisse über die Stoffwech- kurzkettigen Säuren müssen dem mitochondrialen
selvorgänge in tierischen Peroxisomen spiegelt sich in Abbau zugeliefert werden. Ketogenese ist in Lebereinem Satz von gegen dreißig Enzymen, die bis heute peroxisomen nicht möglich.
diesen Organellen zugeordnet werden konnten 5. In Mitochondrien bildet die ß-Oxidation im we(Tab. 1).
sentlichen ein nicht induzierbares konsumtives SyDamit zeichnet sich auch die Möglichkeit von Stoff- stem; die peroxisomale ß-Oxidation kann dagegen
wechseldefekten ab, die durch den Ausfall peroxiso- durch eine Reihe von Faktoren, darunter auch physiologischen, induziert werden und ist damit weitgemaler Enzyme bedingt sind.
hender Anpassung fähig (Tab. 2).
1. Peroxisomale ß-Oxidation, ein adaptiv kontrollierter Stoffwechselweg
Die ß-Oxidation der Fettsäuren in den Peroxisomen
verfügt über besondere Enzyme (62) und unterscheidet sich von der in den Mitochondrien ablaufenden
in wesentlichen Punkten:
Sämtliche in Tabelle 2 aufgezählten Faktoren beeinflussen den Lipidstoffwechsel. Das gilt füy die hypolidpidämisch wirkenden Stoffe, zu denen auch Acetylsalicylsäure und die Schilddrüsenhofmone zu rechnen
sind. Hunger, Diabetes und fettreiche Diät haben
wiederum gemeinsam, daß sie vor all.em in der Leber
die Konzentration von langkettigemiAcyl-CoA erhöJ. Clin. Chem. Clin. Biochem. / Vol. 24, 1986 /
.2
Kramar: Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechscl
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Tab. 2. Induktion der peroxisomalen Fettsäurc-ß-Oxidation in der Leber durch Fremdstoffc und physiologische Einflüsse.
Einfluß
Literatur
1. Fremdstoffe, Pharmaka
Acetylsalicylsäure*
Gallensäure-bindende (nicht resorbierbare) Ionenaustauscher
Hypolipidämische Pharmaka*
Hypogiykämische Pharmaka
Industrielle Weichmacher41
Cholestyramin
Clofibrat
Di(2-ethylhexyl)phthalat
2. Physiologische Einflüsse
(Alloxan-) Diabetes
fettreiche Diät allgemein*;
mit einfach ungesättigten langkettigen (22:1) und trans-Fettsäuren
Genetisch bedingte Fettleibigkeit (Mäuse, Ratten)
Hunger (?)
Kälte
Schilddrüsenhormone*
67
68
3, 4, 69
70
71,72
73
74
75-77
21,78
79,80
11, 81
* bewirkt Proliferation der Leberperoxisomen.
hen. Gute Gründe sprechen dafür, daß langkettiges
Acyl-CoA die peroxisomale ß-Oxidation induziert
(12). So kommt dem intrazellulären Angebot an langkettigen Fettsäuren, speziell an einfach ungesättigten
(75 — 77), eine Schlüsselrolle zu: Langkettige Fettsäuren sind nicht nur bevorzugte Substrate der peroxisomalen ß-Oxidation, sondern sie fördern auch adaptiv
diesen Abbauweg, der für die Verkürzung der Fettsäuren sorgt (s. o.) und sie so für den vollständigen
Abbau in den Mitochondrien aufbereitet.
Diese charakteristische Arbeitsteilung zwischen
Peroxisomen und Mitochondrien ist schon deshalb
effizient, weil Mitochondrien kurzkettige Fettsäuren
weitaus rascher dehydrieren als langkettige (8).
Der Beitrag der Peroxisomen zum gesamten Fettsäureabbau ist keine konstante Größe. Ohne besondere,
zu Induktion oder Aktivierung führende Umstände,
dürfte er in der Leber bei höchstens 10% liegen (82,
83).
Dennoch darf nicht übersehen werden, daß die peroxisomale ß-Oxidation für den Abbau sehr langkettiger
Fettsäuren unerläßlich ist. Das wird aus den gravierenden Störungen deutlich, die auftreten, wenn sie
defekt ist, wie das bei den Adrenoleükodystrophien
der Fall ist (10, 84).
Der verbesserte Abbau von Fettsäuren und die verbesserte Energieversorgung der Zelle ist für jene extrahepatischen Gewebe wichtig, die stark von der
Verwendung von Fettsäuren abhängen. Für das Herz
wurde sowohl die peroxisonaale ß-Oxidation als solche, als auch ihre Induktion durch Hypolipidämica
(95) und fettreiche Diät (77, 86) nachgewiesen. In der
Niere steigt nach längerdauernder Verabreichung von
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Thyroxin die Acyl-CoA-oxidase auf mehr als das
Doppelte, während die übrigen Enzyme des Stoffwechselweges unbeeinflußt bleiben (87). Die Induktion der peroxisomalen ß-Oxidation durch Schilddrüsenhormon ist von besonderem Interesse. Die Spekulation liegt nahe, daß dieser Effekt nicht nur der
Steigerung von Grundumsatz und Wärmeproduktion, sondern auch an der hypolipidämischen Wirkung der Schilddrüsenhormone beteiligt ist.
2.
-Oxidation und Abbau von Dicarbonsäuren
In der Leber können Fettsäuren vorwiegend mittlerer
Länge durch -Oxidation Dicarbonsäure bilden; im
ketotischen Zustand steigt der Anteil der -Oxidation
am gesamten Fettsäureabbau sogar auf etwa 10%
(88, 89). Durch anschließende ß-Oxidation werden
die Dicarbonsäuren auf C10 bis C6 verkürzt. Die Verkürzung dürfte an sich sowohl in den Mitochondrien
als auch in den Peroxisomen möglich sein (60); letztere scheinen aber die ausschlaggebende Rolle zu
spielen, weil im Falle des Zellweger-Syndroms, bei
dem in Leber und Niere die Peroxisomen vollständig
fehlen (90), die Ausscheidung der C8- und besonders
der C10-Dicarbonsäure im Harn viel stärker erhöht
ist als die der C6-Picarbonsäure (61).
3· Cholesterin und Gallensäuresynthese
Der Cholesterinmetabolit 3 , 7 , 12a-Trihydroxy5 ß-cholestansäure wird durch gereinigte Leberperoxisomen in Cholsäure umgewandelt (17, 18). Die zunächst notwendige 24-Hydroxylierung kann als Ein-
Kramar: Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel
114
Bei Nicht-Primaten zeichnen sich Leber- und z.T.
Nierenperoxisomen, abgesehen von ihrer Größe, in
der Regel durch den Besitz eines Nukleoids (sog.
Kristalloid) aus, das die Urat-oxidase-Aktivität trägt
(über Ausnahmen vgl. I.e. (94, 95)); Peroxisomen
anderer Gewebe werden als „Mikcpperoxisomen"
(96) von ihnen abgegrenzt (vgl. 1. c. (3)). Gerade Gewebe, die eine besondere Rolle im Lipidstoffwechsel
spielen, fallen durch ihren Reichtum an Peroxisomen
auf. Hierher gehören braunes Fett (vgl. 1. c. (5, 97)),
Dünndarm (96), Talgdrüsen (vgl. 1. c. 98, 99)), Hardersche Drüse (100) und Lungenepithel, in welchem
sie wahrscheinlich an der Bildung der spezialisierten
Phosphatide des Surfactant beteiligt sind (101). Auch
Gewebe, in denen die Umwandlung Von Cholesterin
Kürzlich wurde in Leberperoxisomen eine beträchtli- in Steroidhormone im Vordergrund steht, wie Nebenche Aktivität von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoAnierenfinde (98), Corpus luteum (102) und Leydigsche
reduktase gefunden (19). Dieses Schlüsselenzym der
Zellen (l 03), sind ungewöhnlich reich an MikroperoxiCholesterinsynthese war bisher nur als Transmemsomen. Das wird verständlich, wenn man akzeptiert,
branprotein des endoplasmatischen Retikulums bedaß sich die Peroxisomen direkt an der Cholesterinkannt gewesen (92).
synthese beteiligen (s. o.). Schließlich kann auch die
Eine interessante Facette ist in diesem Zusammen- ß-Oxidation zur gesteigerten Bildung von Acetyl-CoA
hang die Entdeckung einer erheblichen Glucose-6- für die Cholesterinsynthese beitragen. Auf diese Weise
phosphat-dehydrogenase-Aktivität in den Peroxiso- wird in diesen Geweben gespeichertes Triglycerid in
men (31). Das NADPH, das auf diese Weise gebildet Steroide umgebaut.
wird, entsteht ebenso wie jenes aus der Isocitratdehydrogenase-Reaktion (vgl. Tab. 1) in den Peroxisomen, also an Ort und Stelle, für die Reduktion von 4. Synthese von Glycerolipiden; Etherphosphatide
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA zur Verfügung
(Abb. 1). Glucose-6-phosphat-dehydrogenase wird Phosphatidsäure entsteht entweder aus Glycerin-3durch langkettiges Acyl-CoA kompetitiv gehemmt phosphat oder wird über Dihydroxyacetonphosphat
(93), was auch Konsequenzen für die Glycerolipidsyn- gebildet. Der Anteil des DihydroxyacetonphosphätWeges an der gesamten Glycerolipidsynthese ist stritthese (s. u.) haben sollte.
tig (vgl. 1. c. (48)). Sicherlich entsteht aber l-Alkyl-2Obwohl in dieser Übersicht vor allem die Leber be- acylglycerin-3-phosphat, die Vorstufe der Etherlipide,
trachtet wird, darf man nicht vergessen, daß Peroxi- speziell der Plasmalogene, ausschließlich auf dem Disomen, wie eingangs erwähnt, wohl in allen Säugetier- hydroxyacetonphosphat-Weg; der notwendige Ausgeweben vorkommen.
tausch des Acylrests gegen einen Alkylrest kann nämlich nur am 1-Acyldihydroxyacetonphosphat erfolgen, nicht aber an Acylglycerinphosphat.
fühnmg einer Doppelbindung durch die Acyl-CoAoxidasereaktion und darauf folgende Enoylhydratasereaktion aufgefaßt werden. Sie ist also ebenso eine
ß-Oxidationssequenz wie die anschließende Bildung
von Choleyl-CoA unter Abspaltung von PropionylCoA (91). So kann zwanglos die hypocholesterinämische Wirkung der Schilddrüsenhormone und von
Stoffen wie Clofibrat (vgl. Tab. 2) mit ihrer Wirkung
auf die Fettsäure-ß-Oxidation in Zusammenhang gebracht werden. Wie bei der Verkürzung langkettiger
ungesättigter Fettsäuren wird auch bei der Bildung
der primären Gallensäuren das Problem des Abbaus
eines besonderen Lipids mit Hilfe der Peroxisomen
gelöst.
o Isocitrat
o Glucose-6-P
NADP+
o Acyl/Alkyldihydroxyaceton-P
ö 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
2-Oxoglutarat
6-P-Gluconolacton
NADPH
Acyl/AlkyIglycerin-3-P
Mevalonsäure
Abb. 1. Bildung und Verwertung von NADPH in Peroxisomen.
Die an der Bildung von 1-Alkyl-, bzw. 1-Acyl-glycerin-3-phosphat beteiligten Enzyme (Abb. 2) kommen
entweder wie Alkyldihydroxyacetonphosphat-synthase (l 5) nur in der Peroxisomenmembran vor oder
finden sich wie Acyl/Alkyldihydroxyacetonphosphatreduktase und Dihydroxyacetonphosphät-acyltransferase in Leber und Niere (104) auch in der Membran
des endoplasmatischen Reticulums (15; vgl. Tab. 1).
Dihydroxyacetonphosphat selbst kann in den Peroxisomen durch die Glycerinphosphat-dehydrogenaseReaktion entstehen (20, 21, Tab. 1). Eine Acyl-CoAsynthetase, die Fettsäuren für die Acylierung von
Dihydroxyacetonphosphat aktiviert,.sitzt an der Außenseite der Peroxisomenmembran (55, 56). Das beJ. Clin. Chem, Clin. Biochem. / Vol. 24, 1986 / No. 2
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langkettige Fettsäure
Glycerin-3-P
langkettiges Acyl-CoA
Dihydroxyaceton-P
r*
2
Acetyl-CoA
Alkohol Fettsäure
Palmityl CoA
1-Acyl-dihydroxyaceton-P
-
LL·
v
^S
1-Alkyl-dihydroxyaceton-P
NADPH
NADP+
l-Acylglycerin-3-P
l-Alkylglycerin-3-P
Phosphatidsäure
Etherphosphatide
Abb. 2. Die Teilnahme der Peroxisomen am Dihydroxyacetonphosphat-Weg der Synthese der Glycerolipide und ihre
Notwendigkeit für die Bildung der Etherphosphatide bzw. der Plasmalogene
Beteiligte peroxisomale Enzyme und Enzymsysteme:
© Acylr-CoA-syiithetase
© Fettsäure-ß-Oxidatioii
©Glycerin-3-phosphat-dehydrogenase
©Dihydroxyacetonphosphat-acyltransferase
©Alkyldihydroxyäcetonphosphat-synthase
©Acyl/Alkyl-dihydroxyacetonphosphat-reduktase
Die Reaktionen sind nicht immer stöchiometrisch korrekt geschrieben
»» Zwischenprodukte sind ausgelassen.
deutet, daß an den Peroxisomen auch freie Fettsäuren, sei es zur ß-Oxidation, sei es zur Phosphatidsynthese, aktiviert werden. Das gebildete längerkettige
Acyl-CoA gelangt dann in die Peroxisomen, mögli^
cherweise im Gegentausch gegen durch ß-Oxidätion
verkürztes Acyl-CoA (66). Acyl-CoA kann aber auch
auf die für Phospatide und Triglyceride passende
Länge zurechtgeschnitten werden. In Phospholipiden
überwiegt nämlich 16:0 (neben 18 : 0) als Acyl an Ct
des Glycerins (vgl. 1. c. (105)).
J. Ciin. Chem. Clin, Biochem. / Vol. 24, 1986 / No. 2
Bemerkenswerterweise werden gewisse Enzyme der
Synthese von Phosphatidylcholin durch hypolipidämische Pharmaka, die die ß-Oxidation induzieren
(vgl. Tab. 2), gehemmt (106). Umgekehrt wird Cholin-dehydrogenase, die allerdings ein Enzym der Mitochondrienmembran ist, durch Clofibrat induziert
(107).
Auch NADPH-abhängige Acyl-CoA-reduktase, jenes
Enzym, das den langkettigen Alkohol für die Etherlipide liefert, scheint peroxisomal zu sein (15). NADPH
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für die Hydrierung von Acyl-CoA sowie von Alkyl(bzw. Acyl-) Dihydroxyacetonphosphat, wird in den
Peroxisomen selbst zur Verfügung gestellt (Abb. 1).
Die übrigen Enzyme, die außer den genannten zur
Fertigstellung der Phosphatide, speziell der Etherlipide, noch nötig sind, waren in Peroxisomen nicht
nachweisbar (16).
1
Daß Etherlipide nur unter Mitwirkung der Peroxisomen gebildet werden können (Abb. 2), zeigt sich drastisch beim Zellweger-Syndrom (90, 108,109). In den
Geweben von Ze/Aveger-Patienten fehlen Plasmalogene nahezu völlig (110), und man geht wohl nicht
fehl, wenn man vor allem die Störungen im Zentralnervensystem mit dem Mangel an diesen notwendigen
Membranlipiden in Zusammenhang bringt.
5. Pathobiocheinie der Peroxisomen
Das Zelhvegersche cerebrohepatorenale Syndrom ist
eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Degeneration von Gehirn, Herz und Leber gekennzeichnet ist und zum Tod während des ersten Lebensjahres
führt (111). Peroxisomen fehlen in Leber und Niere
vollständig, an den Mitochondrien werden Anomalien gefunden (90).
Dementsprechend fehlen die Enzyme der peroxisomalen ß-Oxidation (112). und sehr langkettige Fettsäuren häufen sich in den Geweben und im Blut an (113).
Der Ausfall des mit der peroxisomalen ß-Oxidation
eng verwandten Seitenkettenabbaus von Cholesterin
(s. o.) führt zur Anreicherung von C2?-Vorstufen der
Gallensäuren, nämlich 3 , 7 , 12a-Trihydroxy-5ßcholestansäure und verwandter Produkte (vgl. 1. c.
(114)). Die erhöhte Ausscheidung von C8- und C10Dicarbonsäure geht ebenfalls auf den Ausfall der
peroxisomalen ß-Oxidation zurück, während es ungeklärt ist, worauf Ausscheidung von Pipecolinsäure,
eines Nebenprodukts des Lysinabbaus, beruht.
Das Fehlen von Plasmalogenen beim Zellweger-Syndrom findet seine Entsprechung in der sehr stark
erniedrigten Aktivität der Dihydroxyacetonphosphat-acyltransferase und der Alkyldihydroxyacetonphosphat-synthase in Leber, Leukocyten und Fibroblasten der Patienten. Katalase dagegen ist nicht betroffen (108,109). Von einer Reihe von Peroxisomenenzymen, nämlich von jenen der ß-Oxidation, von
Katalase und Urat-oxidase (115-117), aber auch von
einem integralen Membranprotein (118), wurde in
letzter Zeit bewiesen, daß sie an freien Polysomeri
synthetisiert und in die Peroxisomen eingeschleust
werden. Wahrscheinlich geschieht das mit Hilfe be-
stimmter Membranproteine, mit deren Einsetzung in
die Membran die Proliferation der Peroxisomen beginnt (vgl. 1. c. (119)). Das Fehlen von Peroxisomen
beim Zellweger-Syndrom kann auf einem Membrandefekt beruhen, der das Einschleusen von Proteinen
aus dem Cytosol in die Peroxisomen verhindert;
neugebildete Enzyme bleiben dann entweder intakt
wie Katalase (s. o.) oder werden wie jene, die für
die erwähnten Stoffwechseldefekte maßgebend sind,
inaktiviert. Eine zweite Möglichkeit ist, daß Peroxisomen wohl gebildet werden, aber durch einen unbekannten Defekt nicht gegen Autophagie und Abbau
in den Lysosomen geschützt sind.
Für letztere Hypothese spricht, daß es gelungen ist,
in Fibroblastenkulturen von Zellweger^Patienten vereinzelte Peroxisomen nachzuweisen, in klassischen
Fällen des ZeUweger-Syndioms allerdings weniger als
10% der in Normalzellen gefundenen Menge (120).
Ein vergleichbarer Abfall der Peroxisomenzahl wurde
kürzlich auch in kultivierten Fibroblasten von Patienten, die am Refsum-Syndrom leiden, beschrieben
(121). Dieses, ebenfalls eine autosomal-rezessive Störung, die sich in Polyneuritis und Retinitis pigmentosa manifestiert, zeichnet sich durch Anhäufung von
Phytansäure (20 : br) aus, einem in der Milch enthaltenen Methyl-verzweigten Umwandlungsprodukt der
Carotinoide, das durch ß-Oxidation zerlegt wird.
Ähnlich wie im Fall der schon besprochenen sehr
langkettigen fttms^ungesättigten Fettsäuren spielen
offenbar auch bei Phythansäure die Peroxisomen die
entscheidende Rolle beim Abbau einer ganz speziellen
Verbindung, die vom mitochondrialen Stoffwechsel
nicht bewältigt werden kann.
Bei der heterosomalen (X-chromosomalen) Form der
Adrenoleukodystrophie (Schildersche Krankheit),
einem vorwiegend das Zentralnervensystem und das
Nebennierenmark betreffenden Störung ist in der Leber die Anzahl der Peroxisomen nicht verringert
(122). Hier steht die Anhäufung langkettiger Fettsäuren in Gehirn und Nebennierenrinde vor allem als
Cholesterinester im Vordergrund (123).
Dank
Frau Irmgard Fasching und Herrn Robert Pokorny,bm ich für
die tatkräftige und intelligente Herstellung des Manuskripts
verpflichtet.
Eigene Untersuchungen zum referierten Thema wurden von der
Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien und von der Anton
Z>r*?/M?r-Gedächtnisstiftung für medizinische Forschung großzügig gefördert.
-*
J. Clin. Chem. Clin. Biochem. / Vol. 24, 1986 / No. 2
Kramar: Die Beteiligung der Peroxisomen am Lipidstoffwechsel
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Prof. Dr. Robert Kramar
Institut für Med. Chemie
Universität Wien
Währinger Straße 10
A-1090 Wien
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