Präkanzerosen im Gastrointestinaltrakt

Abstracts
Präkanzerosen
im Gastrointestinaltrakt
Kiel
5. Juli 2008
Gießen
Samstag, 17. Mai 2008
9.00 – 16.00 Uhr
Veranstaltungsort:
Stadthallen
Gießen
Wissenschaftliche Leitung:
Prof. Dr. E. Roeb, Gießen
Prof. Dr. T. Gress, Marburg
Osnabrück
12. April 2008
Essen
1. März 2008
Berlin
28. Juni 2008
Jena
Gießen
27. September 2008
17. Mai 2008
Bamberg
21. Juni 2008
Freiburg
11. Oktober 2008
Programm
9.00 Uhr
Begrüßung
Prof. Dr. E. Roeb, Gießen
Pankreas und Alkohol
Vorsitz:
Prof. Dr. T. Grees, Marburg
Prof. Dr. E. Roeb, Gießen
9.00 Uhr
Risikofaktoren des Pankreaskarzinoms
Prof. Dr. J. Mayerle, Greifswald
9.25 Uhr
Familiäres Pankreaskarzinom: Ergebnisse aus nationalen
und internationalen Screening-Programmen (ohne Abstract)
Prof. Dr. D. Bartsch, Bielefeld
9.50 Uhr
Alkoholinduzierte Schäden in der Leber
Dr. S.V. Siegmund, Mannheim
10.15–10.45 Uhr
Kaffeepause
Gallenwege und Leber
Vorsitz:
Prof. Dr. E. Roeb, Gießen
Prof. Dr. M.P. Manns, Hannover
10.45 Uhr
Telomer Dysfunktion und DNA-Schädigung: Molekulare
Ursachen von Stammzellenalterung und Karzinogenese
(ohne Abstract)
Prof. Dr. K.L. Rudolph, Ulm
11.10 Uhr
Hepatitis B, HCC und Transplantation (ohne Abstract)
Prof. Dr. M.P. Manns, Hannover
11.35 Uhr
Hepatitis C heute und morgen
Prof. Dr. S. Zeuzem, Frankfurt
12.00–13.00 Uhr
Mittagspause mit Imbiss
1
Darm und Qualitätsmanagement
Vorsitz:
Prof. Dr. E. Roeb, Gießen
Prof. Dr. A. Tannapfel, Bochum
13.00 Uhr
Colitis ulcerosa
PD Dr. M. Holtmann, Mainz
13.25 Uhr
Darmzentren – aus Sicht der Pathologie
Prof. Dr. A. Tannapfel, Bochum
13.50 Uhr
Qualitätsmanagement bei gastrointestinalen Tumoren
PD Dr. J. Graf, Marburg
14.15–14.45 Uhr
Kaffeepause
Magen und (Tumor)-Marker
Vorsitz:
Prof. Dr. T. Gress, Marburg
Prof. Dr. C. Prinz, München
14.45 Uhr
Karzinomentstehung durch die chronische Entzündung
im Magen
Prof. Dr. C. Prinz, München
15.10 Uhr
Barrett-Ösophagus – Wie gefährlich ist er wirklich?
Prof. Dr. G. Seitz, Bamberg
15.35 Uhr
M2PK – ein neuer Tumormarker?!
PD Dr. P.D. Hardt, Gießen
16.00 Uhr
Schlusswort
Prof. Dr. T. Gress, Marburg
Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seiten 35–36
2
Risikofaktoren des Pankreaskarzinoms
J. Mayerle
Klinik für Innere Medizin A, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Das Pankreaskarzinom ist die fünfthäufigste Krebstodesursache in westlichen Ländern,
und die Inzidenz ist steigend. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion beträgt
25%, das mediane Überleben aller Krankheitsfälle liegt bei 6 Monaten, die
Resektionsrate bei 14–20%. Insgesamt entspricht die Inzidenz des Pankreaskarzinoms
der Prävalenz. Die Risikofaktoren für ein Pankreaskarzinom sind vielfältig, und bereits
1913 bemerkte James B. Deaver, dass „sich ein Pankreaskarzinom aus einer
chronischen Pankreatitis entwickeln kann“. Albert Lowenfels belegte 80 Jahre später
diese Hypothese in einer historischen Kohortenstudie an 2015 Patienten mit
chronischer Pankreatitis. Das Risiko von Patienten mit chronischer Pankreatitis, an
einem Pankreaskarzinom zu erkranken, ist 16,5-fach erhöht im Vergleich zu einer
Kontrollkohorte. Als zusätzlicher Risikofaktor wurde das Rauchen identifiziert. Raucher
haben ein 25-fach höheres Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken als
Nichtraucher mit chronischer Pankreatitis. Obwohl der Alkoholmissbrauch ein
Risikofaktor für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis ist, konnte bisher keine
direkte Assoziation mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko gezeigt werden.
Fettreiche Ernährung, wie wir sie häufig in den Industrienationen finden, verdoppelt das
Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Gleiches gilt für den Diabetes
mellitus Typ 2.
In einigen Familien treten gehäuft Pankreaskarzinome auf, ohne dass Keimbahnmutationen oder familiäre Syndrome identifiziert werden können. Die Risikoabschätzung und mögliche Vorsorgeuntersuchungen sind dann im Beratungsgespräch
mit den Betroffenen von wesentlicher Bedeutung. In einer prospektiven Kohortenstudie
zur Bestimmung des Pankreaskarzinomrisikos bei familiärer Belastung wurde an einem
Studienkollektiv mit 5179 Patienten aus 370 Familien mit familiärer Belastung und aus
468 Familien mit sporadischem Pankreaskarzinom über einem Beobachtungszeitraum
von 10.538 Patientenjahren ein 9-fach erhöhtes Risiko bei Vorliegen einer familiären
Belastung berechnet. Bei 3 erkrankten Familienmitgliedern 1. Grades muss von einem
32-fach erhöhten Risiko ausgegangen werden, bei 2 erkrankten Mitgliedern von einem
6,4-fach, erhöhten bei 1 Familienmitglied ist das Risiko 4,6-fach erhöht.
3
Die hereditäre chronische Pankreatitis gilt seit ihrer Erstbeschreibung 1952 durch
Komfort und Steinberg als genetischer Risikofaktor für ein Pankreaskarzinom. Die
hereditäre chronische Pankreatitis ist durch rezidivierende Pankreatitisschübe, die
bereits in der frühen Kindheit beginnen können, durch eine positive Familienanamnese,
sowie in der Regel auch durch das Fehlen anderer krankheitsassoziierter
Risikofaktoren charakterisiert. 1996 gelang die Identifizierung des ersten mit der
hereditären chronischen Pankreatitis assoziierten Gendefekts im kationischen
Trypsinogen-Gen auf dem langen Arm des Chromosoms 7 (7q35). Die sogenannte
R122H-Mutation (die häufigste von bisher 24 beschriebenen Mutationen im
kationischen Trypsinogen) verursacht mit einer Penetranz von 80% in einem autosomal
dominanten Erbgang die Entstehung einer chronischen Pankreatitis, deren klinische
Symptome in 80% bis zum 18. Lebensjahr auftreten. Das Risiko für Patienten mit einer
chronisch hereditären Pankreatitis, an einem Karzinom zu erkranken, wird mit einem
kumulativen Lebenszeitrisiko von 40% bis zum 70. Lebensjahr angegeben. Ein
zusätzlicher Nikotinabusus erhöht das bestehende Risiko signifikant. Nach der
Identifizierung von Mutationen im Trypsinogen-Gen bei chronischer Pankreatitis,
wurden Veränderungen in weiteren Genen insbesondere mit der klinisch idiopathischen
Form in Verbindung gebracht. Jedoch konnte bisher für keinen dieser anderen
Faktoren ein erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom gezeigt werden.
Zu den vererbbaren Tumorsyndromen, die mit einem erhöhten Risiko für ein
Pankreaskarzinom einhergehen, gehört das FAMMM-PC (Familial atypical multiple
mole melanoma syndrome), das Peutz-Jeghers-Syndrom, das HNPCC (Lynch II),
sowie das hereditäre Brust- und Ovarialkarzinom-Syndrom. 25% der Patienten mit
einem FAMMM-PC erkranken an einem Pankreaskarzinom. Als zugrunde liegender
Gendefekt wurden Mutationen im CDKN2A-Gen (Cyclin-abhängige Kinase 2a =
p16ink) beschrieben. Die Vererbung dieser Erkrankung ist autosomal dominant,
jedoch kann die Penetranz erheblich variieren. Carrier einer CDKN2A-Mutation
haben ein 13- bis 22-fach erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Pankreaskarzinoms, das kumulative Risiko bis zum 75. Lebensjahr wird auf 17% geschätzt.
Das Peutz-Jeghers-Syndrom wird ebenfalls autosomal dominant vererbt, und seine
Inzidenz wird mit 1:25.000 angegeben. Charakterisiert ist das Syndrom durch
multiple hamartöse Polypen sowie eine Haut- und Schleimhautpigmentierung. Als
Gendefekt wurden Mutationen in der Serin/Threonin-Kinase 11 (STK11) identifiziert,
die zur Genfamilie der DNA-Reparaturgene zählt. Patienten mit einem Peutz4
Jeghers-Syndrom haben ein 132-fach erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom, und
das kumulative Lebenszeitrisiko beträgt 36% bis zum 75. Lebensjahr. Das hereditäre
non-polypöse kolorektale Karzinomsyndrom (HNPCC) prädestiniert in seltenen
Fällen für ein Pankreaskarzinom. 1% der Träger einer Mutation in den Mismatchrepair-Genen (MMR) hMLH1 oder hMSH2 entwickeln ein Pankreaskarzinom. Die
genaue Inzidenz ist nicht bekannt. Das Risiko für ein Pankreaskarzinom bei
Patienten mit einer BRCA1-Mutation wird nach einer Analyse an 11.847 Personen
aus 699 Familien als um das 2,3-Fache erhöht angegeben. Allerdings haben 10%
der Fälle mit sporadischem Pankreaskarzinom bei Ashkenazim eine 6174delTMutation im BRCA1-Gen. Die Inzidenz bei allen Ashkenazim-Juden ist 1%. Die
Inzidenz für BRCA2-Mutationen bei amerikanischen Patienten mit einem duktalen
Adenokarzinom liegt bei 17,2%. In Europa wird die Inzidenz mit 19% bei Patienten
mit einem familiären Pankreaskarzinom angegeben. Damit ist die BRCA2-Mutation
die häufigste bisher mit einem familiären Pankreaskarzinom assoziierte Mutation.
Eine
familiäre
Belastung
kann
ein
bis
auf
das
9-Fache
erhöhte
Pankreaskarzinomrisiko nach sich ziehen. Somatische Mutationen von Proteinen, die
die Tumorprogression beeinflussen, sind mit dem Auftreten eines Pankreaskarzinoms assoziiert (p53, k-ras, p16ink, DPC-4). Die hereditäre Pankreatitis mit
einem autosomal dominanten Erbgang ist mit einem kumulativen Pankreaskarzinomrisiko von 40% assoziiert. Familiäre Pankreaskarzinomsyndrome werden durch
Keimbahnmutationen in genregulatorischen Proteinen verursacht und haben ein
signifikant erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines Pankreaskarzinoms.
Weiterführende Literatur:
1. McFaul CD, Greenhalf W, Earl J, Howes N, Neoptolemos JP, Kress R, Sina-Frey
M, Rieder H, Hahn S, Bartsch DK; European Registry of Hereditary Pancreatitis
and Familial Pancreatic Cancer (EUROPAC); German National Case Collection
for Familial Pancreatic Cancer (FaPaCa). Anticipation in familial pancreatic
cancer. Gut. 2006; 55: 252–258.
2. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, Stocken DD, Ellis I, Simon P, Truninger K,
Ammann R, Cavallini G, Charnley RM, Uomo G, Delhaye M, Spicak J, Drumm B,
Jansen J, Mountford R, Whitcomb DC, Neoptolemos JP; European Registry of
Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic
characteristics of hereditary pancreatitis in Europe. Clin Gastroenterol Hepatol.
2004; 2: 252–261.
5
3. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Whitcomb DC, Lerch MM, DiMagno EP.
Cigarette smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with
hereditary pancreatitis. JAMA. 2001; 286: 169–170.
4. Whitcomb DC, Ulrich CD, Lerch MM, Durie P, Neoptolemos JP, Maisonneuve P,
Lowenfels AB. Third International Symposium on Inherited Diseases of the
Pancreas. Pancreatology. 2001; 1: 423–431.
5. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, Goggins M, Tersmette AC, Offerhaus GJ,
Griffin C, Cameron JL, Yeo CJ, Kern S, Hruban RH. Prospective risk of
pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004 1; 64:
2634–2638.
6. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, Ammann RW, Lankisch PG,
Andersen JR, Dimagno EP, Andrén-Sandberg A, Domellöf L. Pancreatitis and
the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J
Med. 1993; 328: 1433–1437.
7. Brand RE, Lerch MM, Rubinstein WS, Neoptolemos JP, Whitcomb DC, Hruban
RH, Brentnall TA, Lynch HT, Canto MI; Participants of the Fourth International
Symposium of Inherited Diseases of the Pancreas. Advances in counselling and
surveillance of patients at risk for pancreatic cancer. Gut. 2007; 56: 1460–1469.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Julia Mayerle
Klinik für Innere Medizin A
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Friedrich-Löffler-Str. 23a
17475 Greifswald
E-Mail: [email protected]
6
Alkoholinduzierte Schäden in der Leber
S.V. Siegmund
II. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Mannheim
Die wichtigste Ursache für die Entwicklung einer Leberzirrhose in den westlichen
Industriestaaten
ist
eine
anhaltende
Leberschädigung
durch
chronischen
Alkoholmissbrauch (Siegmund und Brenner, 2005). Heutzutage kann Alkoholabusus
für mehr als 50% aller Leberzirrhosen verantwortlich gemacht werden. Die
chronische alkoholische Schädigung der Leber kann über eine Leberverfettung und
Steatohepatitis zur Leberfibrose führen (Abb. 1). Die Leberfibrose wird durch eine
überschießende Akkumulation von extrazellulärer Matrix bedingt und führt mit einer
einhergehenden Bildung von hepatozellulären Regeneratknoten zur Zerstörung der
Leberarchitektur und letztlich zur Entstehung einer Zirrhose. Ein zirrhotischer
Leberumbau führt zur hepatozellulären Dysfunktion sowie zum gesteigerten
intrahepatischen
Gefäßwiderstand,
was
eine
Leberinsuffizienz
mit
portaler
Hypertension zur Folge hat (Bataller und Brenner, 2005).
Außerdem liegt in der Zirrhose eine gesteigerte hepatozelluläre Proliferation mit
einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC)
vor (Bataller und Brenner, 2005; Siegmund und Brenner, 2005). Das Risiko für die
Entwicklung eines HCC bei männlichen Alkoholikern ist ca. 8-fach erhöht (Prior,
1988). Somit ist eine alkoholinduzierte Leberzirrhose als fakultative Präkanzerose
anzusehen (Abb. 1).
Normalerweise muss eine alkoholinduzierte Leberschädigung jahrelang bestehen,
bevor es zu einer Vernarbung des Organs kommt. Vor der Manifestation einer
alkoholischen
Leberfibrose
durchläuft
die
Leber
verschiedene
Stadien
der
alkoholischen Lebererkrankung, darunter Steatose und Steatohepatitis (Abb. 2).
Anhaltende Entzündungsvorgänge in der Leber tragen maßgeblich zur Leberfibrosierung und auch zur Förderung einer hepatischen Karzinogenese bei. Das
Frühstadium der Leberfibrose kann noch reversibel sein, wohingegen die Zirrhose,
die letztendliche Folge der Fibrose, in der Regel irreversibel ist.
Die Ursachen für die Entstehung eines HCC in der alkoholbedingten Leberzirrhose
sind vielschichtig. Einerseits bewirkt chronischer Alkoholkonsum in Hepatozyten eine
Induktion des mikrosomalen Ethanol-oxidierenden Systems (MEOS), welches mittels
Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) einen erhöhten Umsatz von Karzinogenen, die
7
teilweise als Begleitstoffe in alkoholischen Getränken vorkommen, bewirkt. Ferner
entsteht beim Ethanolmetabolismus der äußerst toxische Acetaldehyd, welcher an
Proteine und DNA binden kann, was zu Metaplasien, Inhibition von DNAReparaturvorgängen, verstärktem Zelluntergang und vermehrter Hyperregeneration
führen kann. Im Ethanolabbau kommt es außerdem zu einer gesteigerten Produktion
von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), welche zu einer Lipidperoxidation, DNASchädigung und somit zur Krebsentstehung beitragen können (Stickel et al., 2002).
Zudem verursacht chronischer Alkoholkonsum eine verstärkte hepatische Expression
des Protoonkogen-Proteins c-myc sowie eine DNA-Hypomethylierung (Tsukamoto
und Lu, 2001). Die Hypomethylierung der DNA entsteht durch die alkoholbedingte
Verringerung von hepatischem S-Adenosylmethionin (SAM), einem wichtigen
Methylgruppendonator, sowie den Eingriff in den Folatstoffwechsel. Insbesondere
wird eine Hypomethylierung des oben genannten Protoonkogens c-myc oder auch cN-ras mit deren Aktivierung und folglicher hepatozellulärer Dedifferenzierung und
vermehrter Proliferation in Verbindung gebracht (Stickel et al., 2002).
Gerade auch aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für die Entwicklung eines HCC
konzentrieren sich die Bemühungen in der Leberfibroseforschung in erster Linie auf
therapeutische Mechanismen, welche das Fortschreiten der überschießenden
Narbenbildung verhindern bzw. die Fibrosierung bis zu einem gewissen Grad sogar
wieder rückgängig machen können. Ferner sollen das inflammatorische Milieu, der
oxidative Stress und die gesteigerte hepatozelluläre Proliferation vermindert werden.
Die wichtigste therapeutische Maßnahme beim Vorliegen von alkoholinduzierten
Leberschäden ist die Einhaltung einer strikten Alkoholkarenz.
8
Abb. 1: Natürlicher Verlauf der alkoholischen Lebererkrankung (ALE). Bei
chronischem gesundheitsschädlichem Alkoholkonsum (> 20–60 g Ethanol/Tag,
i. d. R. über einen längeren Zeitraum > 5 Jahre) kommt es bei bis zu 8% der
Patienten zu keiner Leberveränderung, bei der überwiegenden Mehrzahl jedoch
mindestens zur Leberverfettung, welche sich über eine Steatohepatitis zur
Leberfibrose und -zirrhose entwickeln kann. Ca. 1% der Patienten mit gesundheitsschädlichem Alkoholkonsum entwickelt ein hepatozelluläres Karzinom (HCC).
9
Abb. 2: Schematische Darstellung der Veränderungen in der Leber während
der Ethanol-induzierten Leberschädigung. Chronische Alkoholschädigung der
Leber bewirkt eine makrovesikuläre Akkumulation von Fett in Hepatozyten. Die zuvor
ruhenden Vitamin-A-speichernden HSCs werden aktiviert, z. B. durch eine parakrine
Stimulation von aktivierten Kupffer-Zellen/Makrophagen. Sie verwandeln sich in
Myofibroblasten-artige Zellen, die exzessive Mengen an ECM, hauptsächlich
fibrilläres Kollagen, im Dissé-Raum produzieren. Dies führt zu einer Defenestrierung
des sinusoidalen Endothels und der Bildung von Basalmembranen. Außerdem trägt
ROS-induzierter
Zelltod
von
Hepatozyten
zur
HSC-Aktivierung
bei.
HSCs
proliferieren und wandern hin zu den Orten der hepatozellulären Schädigung. Die
letztendlich resultierende Ethanol-induzierte Leberzirrhose weist eine meist mikronodulärer Regeneration von Hepatozyten mit gesteigertem Risiko der hepatozellulären
Entartung
und
Entstehung
eines
hepatozellulären
ECM = extrazelluläre Matrix; HSCs = hepatische Sternzellen
10
Karzinoms.
Literatur:
Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005; 115: 209-218.
Prior P. Long-term cancer risk in alcoholism. Alcohol Alcohol. 1988; 23: 163–171.
Siegmund SV, Brenner DA. Molecular pathogenesis of alcohol-induced hepatic
fibrosis. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 102S–109S.
Stickel F, Schuppan D, Hahn EG, Seitz HG. Cocarcinogenic effects of alcohol in
hepatocarcinogenesis. Gut. 2002; 51: 132–139.
Tsukamoto H, Lu SC. Current concepts in the pathogenesis of alcoholic liver injury.
FASEB J. 2001; 15: 1335–1349.
Korrespondenzadresse:
Dr. Sören V. Siegmund
II. Medizinische Klinik
(Gastroenterologie, Hepatologie & Infektionskrankheiten)
Universitätsklinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
E-Mail: [email protected]
11
Hepatitis C heute und morgen
S. Zeuzem
Medizinische Klinik I, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
Als primäres Ziel einer antiviralen Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C
gilt ein dauerhaftes virologisches Ansprechen, definiert als fehlender Nachweis
Hepatitis-C-spezifischer RNA im Serum 6 Monate nach Therapieende (< 50 IU/ml).
Wird dieses Ziel erreicht, kommt es im weiteren Verlauf nur sehr selten (1–2%) zu
einem späten Rückfall mit erneutem Nachweis von HCV RNA im Serum.
Zur Beurteilung eines fehlenden Therapieansprechens nach Beginn der Behandlung,
sollte bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion eine Bestimmung der HCV
RNA im Blut zu Woche 12 und 24 herangezogen werden. Bei einem fehlenden Abfall
der Viruslast um 2 log-Stufen im Vergleich zur Viruslast vor Therapiebeginn bzw. bei
einer absoluten HCV-RNA-Konzentration über 30.000 IU/ml nach 12 Behandlungswochen sowie einem qualitativen HCV-Nachweis nach 24 Behandlungswochen
(HCV RNA ≥ 10–50 IU/ml), wird ein Absetzen der Therapie empfohlen, da ein
dauerhaftes virologisches Ansprechen mit max. 1–2% praktisch nicht mehr möglich
ist (negativer prädiktiver Wert 98–100%). Zusätzlich kann unter besonderen
Voraussetzungen anhand einer Bestimmung der HCV RNA zu Therapiewoche 4 eine
Verkürzung der Therapiedauer vorgenommen werden (siehe unten).
Therapie der chronischen Hepatitis C bei nicht vorbehandelten Patienten
HCV-Genotyp 1
Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C erfolgt mit einem pegylierten
Interferon (PEG-IFN) in Kombination mit Ribavirin. Patienten mit einer HCVGenotyp-1-Infektion sollten über 48 Wochen behandelt werden. PEG-IFN wird einmal
wöchentlich subcutan injiziert. Die Gabe des Ribavirins erfolgt verteilt auf 2 Dosen
pro Tag per os mit einer Tagesgesamtdosis je nach Körpergewicht zwischen 800 mg
und 1400 mg. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten für Genotyp-1-infizierte
Patienten betragen dabei 42–51%.
Patienten mit einer Kontraindikation für Ribavirin, bei der auch geringste Dosen an
Ribavirin nicht vertragen werden, sollten eine Monotherapie mit PEG-IFN erhalten.
Eine Therapieverkürzung auf 24 Wochen ist seit Kurzem für Patienten mit niedriger
Ausgangsviruslast
12
(≤ 600.000 IU/ml)
zugelassen,
wenn
zusätzlich
unter
der
Kombinationstherapie mit PEG-IFN-α2b und Ribavirin bereits zu Woche 4 keine HCV
RNA mehr im Serum nachweisbar ist (HCV RNA < 30 IU/ml).
Neben der möglichen Therapieverkürzung wird in prospektiven Studien untersucht,
ob insbesondere Patienten mit langsamem Abfall der HCV RNA von einer
Verlängerung der Therapiedauer profitieren. Erste Ergebnisse zeigten, dass
Patienten mit einem verzögerten virologischen Ansprechen (Abfall der HCV RNA zu
Woche 12 um 2 log-Stufen, aber noch HCV-RNA-positiv und Negativierung der HCV
RNA [< 50 IU/ml] im Verlauf zu Woche 24) nach einer 72-wöchigen Behandlung
signifikant höhere dauerhafte Ansprechraten aufwiesen als nach einer 48-wöchigen
Therapie.
HCV-Genotyp 2, 3
Die virologischen Ansprechraten mit einer PEG-IFN/Ribavirin-Kombinationstherapie
über 48 Wochen sind bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion
annähernd doppelt so hoch wie bei HCV-Genotyp 1 (76–82% vs. 42–52%). Studien
haben gezeigt, dass eine Verkürzung der Therapiedauer von 48 auf 24 Wochen für
Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion ohne Beeinträchtigung der
dauerhaften virologischen Ansprechraten möglich ist. Basierend auf diesen
Ergebnissen wurde die 24-wöchige Therapie der Genotyp-2- und -3-Infektion als
Standard etabliert. Ebenfalls konnten mit der Kombinationstherapie aus PEG-IFN-α
mit einer fixen Ribavirin-Dosis von 800 mg/Tag ähnlich hohe dauerhafte Ansprechraten im Vergleich zu einer körpergewichtsadaptierten Dosierung nachgewiesen
werden. Basierend auf Subanalysen wurden in einzelnen Studien unterschiedliche
virologische Ansprechraten für Patienten mit Genotyp-2- und -3-Infektion nachgewiesen (93% vs. 79%). Insbesondere Patienten mit Genotyp-3-Infektion und hoher
HCV-RNA-Konzentration vor Therapiebeginn (> 600.000 IU/ml) zeigen signifikant
häufiger einen Rückfall nach Therapieende auf als Patienten mit Genotyp-2-Infektion
oder Genotyp-3-Infektion mit niedriger Ausgangsviruslast.
In ersten Studien wurde die Möglichkeit einer weiteren Reduktion der Therapiedauer
von 24 auf 16, 14 bzw. 12 Wochen mit der Gabe von PEG-IFN-α2a bzw. -α2b und
körpergewichtsadaptiertem Ribavirin untersucht. Patienten mit einem raschen
initialen Abfall der HCV-Viruskonzentration (HCV RNA zu Woche 4 < 50–600 IU/ml)
wiesen insgesamt hohe dauerhafte virologische Ansprechraten von 87–95%
(Genotyp 2) und 75–89% (Genotyp 3) unter der verkürzten Therapiedauer auf,
sodass bei diesen Patientengruppen eine Reduktion der Therapiedauer ohne
13
Verschlechterung der dauerhaften virologischen Ansprechenraten möglich scheint.
Patienten mit noch nachweisbarer HCV RNA zu Woche 4 zeigten deutlich niedrigere
dauerhafte virologische Ansprechraten auch unter der 24-wöchigen Therapie, sodass
in dieser Subgruppe in zukünftigen Studien sogar eine Verlängerung der
gegenwärtigen 24-wöchigen Standardtherapiedauer geprüft werden muss.
Allerdings war in der größten bislang durchgeführten multizentrischen Studie
(insgesamt 1463 Patienten) eine 24-wöchige Kombinationstherapie mit PEG-IFN-α2a
und einer fixen Ribavirin-Dosis von 800 mg einer 16-wöchigen Therapie signifikant
überlegen. In Subgruppen-Analysen galt dies sowohl für Patienten mit einer
Genotyp-2- als auch -3-Infektion und unabhängig von einem frühen virologischen
Ansprechen zu Woche 4 der Therapie (HCV RNA < 50 IU/ml).
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem
Direktor der Medizinische Klinik I
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Frankfurt a. M.
14
Colitis ulcerosa
M. Holtmann
I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Die Colitis ulcerosa (CU) ist eine der Hauptmanifestationen der chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die CU geht mit einem deutlich erhöhten
Kolonkarzinomrisiko (KRK) einher. Dieses Risiko ist proportional zum Ausbreitungsgrad und zur Dauer der Erkrankung. Im Gegensatz zum sporadischen KRK folgt das
KRK bei CU nicht der Adenom-Karzinom-Sequenz, sondern entsteht aus
intraepithelialen Neoplasien (IEN), die sich in flachen Läsionen (DALMs) bilden. Aus
diesen Merkmalen ergeben sich 2 wichtige Fragen:
1. Wie ist der Zusammenhang zwischen Entzündung und Karzinogenese?
2. Welche Vorsorgemaßnahmen gibt es?
Die Abhängigkeit des KRK von Ausmaß und Dauer der chronischen Entzündung
lässt
es
offensichtlich
erscheinen,
dass
die
chronische
Entzündung
ein
prädisponierender Faktor oder sogar eine Präkanzerose darstellt. In den letzten
Jahren wurden einige interessante Mausmodelle entwickelt, die zur Aufklärung
dieser Zusammenhänge beitragen konnten. So konnte in der IL-10-Knock-out-Maus,
die ein klassisches Modell der chronischen Kolitis darstellt, eine erhöhte Prävalenz
von Kolonkarzinomen im Langzeitverlauf festgestellt werden. Interessanterweise
kommt es bei der Chronifizierung der Entzündung in diesem Mausmodell zu einem
Shift von einer Th1-Dominanz zu einer Th2-Dominanz, wie sie auch bei der CU
gefunden wird.
Ein sehr interessantes Kolitiskarzinom-Modell ist das DSS-AOM-Modell. Die
zyklische Behandlung von Mäusen mit Dextransodiumsulfat führt zur Entstehung
einer chronischen Kolitis. Wird initial gleichzeitig mit AOM behandelt, kommt es nach
20 Tagen zur Entstehung von aberranten Kryptenfoci, dann zu flachen Läsionen mit
IEN und nach 40–60 Tagen zu flachen Karzinomen. Diese Entwicklung lässt sich in
vivo endoskopisch verfolgen, nach Färbung mit Methylenblau stellen sich außerdem
die
typischen
Veränderungen
der
Mukosaoberfläche
nach
der
Pit-pattern-
Klassifikation dar. Mithilfe von geeigneten transgenen Knock-out-Modellen konnte
gezeigt werden, dass die Karzinogenese durch die Signaltransduktion des eher anti15
inflammatorisch wirkenden Zytokins TGF-β in T-Zellen aktiv supprimiert wird. Die
sehr starke Karzinomentstehung in Mäusen, deren TGF-β-Signaltransduktion
ausgeschaltet war, konnte durch die Blockade des proinflammatorischen Zytokins
IL-6 mithilfe von Antikörpern gegen den IL-6-Rezeptor unterdrückt werden. Diese
Untersuchungen belegen den direkten pathomechanistischen Zusammenhang
zwischen Entzündung und Karzinogenese. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse
liegt in den vielen Merkmalen begründet, die dieses Modell mit der CU und dem
Kolitis-assoziierten Kolonkarzinom hat.
Die bislang effektivste Methode der Karzinomprävention bei CU ist die jährliche
Vorsorgekoloskopie. Sie wird bei linksseitiger Kolitis nach 15 Jahren, bei Pankolitis
schon nach 8 Jahren empfohlen. Die derzeitigen Empfehlungen sehen vor, dass
schon bei Nachweis einer einzigen hochgradigen IEN nach Bestätigung des Befunds
durch einen Referenzpathologen eine Proktokolektomie erwogen werden sollte. Die
dadurch erforderliche Sensitivität des endoskopischen Screenings wird dadurch
erschwert, dass das Kolitiskarzinom unter Umgehung der Adenom-KarzinomSequenz direkt aus zumeist flachen Läsionen entsteht, die auch dem erfahrenden
Endoskopiker
häufig
entgegen.
Bei
der
häufigen
Pseudopolyposis
infolge
chronischer Entzündung ist die Detektion flacher Läsionen häufig unmöglich.
Die
Magnifikations-
und
Chromoendoskopie
kann
die
Aussagekraft
der
Vorsorgekoloskopie deutlich erhöhen. So konnten wir selber in einer randomisierten,
prospektiven Studie an 165 Patienten mit langjähriger CU in Remission zeigen, dass
sich durch die Chromoendoskopie die Gesamtzahl der detektierten IEN um das über
3-Fache erhöhte und die Gesamtzahl der IEN in flachen Läsionen sogar um das
6-Fache bei unwesentlichem zeitlichem Mehraufwand für die zusätzliche Einfärbung
des Kolons mit Methylenblau. Diese und andere Studien haben dazu geführt, dass
die Chromoendoskopie in die Amerikanischen Leitlinien als „SURFACE Guidelines“
zur Krebsvorsorge bei CU aufgenommen wurden (SURFACE = Strict patient
selection/Unmask the mucosal surface/Reduce peristaltic waves/Full-length staining
of the colon/Augmented detection with dyes/Crypt architecture analysis/Endomicroscopic and endoscopic targeted biopsies).
Völlig neue Dimensionen in der in-vivo-Analyse der Darmschleimhaut hat die
konfokale Laserendomikroskopie (CLE) eröffnet. Bei der CLE ist es neben der
16
konventionellen Videoendoskopie möglich, mittels konfokalem Laser bis zu 250 µm
in die Tiefe der Schleimhaut einzudringen und in vivo Schnittbilder der
Transversalebene mit 1000-facher Vergrößerung zu generieren. Damit reicht die
Auflösung in den Bereich der konventionellen Lichtmikroskopie und ermöglicht die
Darstellung subzellulärer Strukturen. Die Visualisierung erfolgt mithilfe von
Fluorescein. Die in-vivo-Beurteilung auf subzellulärer Ebene erlaubt die Detektion
von Neoplasien, die dann gezielt biopsiert werden können. Das Potenzial dieser
Methode konnte in einer randomisierten Studie an 153 Patienten gezeigt werden, die
entweder konventionell videokoloskopiert wurden mit zufälligen Biopsien alle 10 cm
oder panchromoendoskopiert und dann endomikroskopiert wurden mit gezielter
Biopsieentnahme. Es konnten in der endomikroskopisch untersuchten Gruppe
19 versus 4 IEN detektiert werden mit einer Sensitivität von 94,7%, einer Spezifität
von 98,3% und einer Genauigkeit von 97,8%. Die Anzahl der Biopsien konnte dabei
von 42,2 Biopsien pro Patient auf 21,2 Biopsien reduziert werden. Das diagnostische
Potenzial der CLE wird an Beispielen wie die in-vivo-Nachweisbarkeit von
Helicobacter pylori im Magen oder von Bakterien in der Darmmukosa deutlich. Die
CLE eröffnet ebenfalls neue Möglichkeiten der molekularen Bildgebung.
Vor dem Hintergrund der pathomechanistischen Zusammenhänge zwischen
Inflammation und Karzinogenese könnte eine effektive anti-entzündliche Therapie
einen neuen Stellenwert für die Prävention des KRK bei CU bekommen. Eine
chemoprotektive Wirkung konnte bislang nur in einer einzelnen retrospektiven Studie
für Mesalazin gezeigt werden.
Therapeutisches Ziel der Behandlung von CED war bislang die klinische Remission.
Es ist bekannt, dass trotz subjektiver Beschwerdefreiheit häufig noch endoskopisch
und histopathologisch eine signifikante Entzündungsaktivität vorlag. Unter dem
Einsatz von Biologicals kam es zu der Beobachtung, dass die klinische Remission
mit einer Abheilung der Darmschleimhaut einhergeht. Hieraus wurde das Konzept
der „mukosalen Heilung“ entwickelt. Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist
bislang noch unklar. Es ist denkbar, dass die mukosale Heilung ein prädiktiver Faktor
für die Dauer der Remission ist. Dies würde eine Umkehr der bisher praktizierten
Stufentherapie („Bottom-up“) zu einer „Top-down“-Strategie mit einer aggressiven
Behandlung der CED von Anfang an rechtfertigen, ähnlich wie bei der rheumatoiden
Arthritis. Im Kontext der Karzinogenese bei CU könnte eine „Top-down“-Strategie mit
17
dem unabhängigen Therapieziel der „mukosalen Heilung“ zu einer Verringerung des
Karzinomrisikos führen. Die bisherigen experimentellen und klinischen Daten können
derzeit jedoch allenfalls der Hypothesenbildung dienen. In Anbetracht der Risiken,
der Belastungen und auch der Kosten dieser Behandlungsstrategien müssen
prospektive kontrollierte Langzeitstudien an großen Patientenzahlen diese Konzepte
auf ihre klinische Relevanz prüfen.
18
Darmzentren – aus Sicht der Pathologie
A. Tannapfel
Pathologie, Ruhr-Universität Bochum
Darmkrebs gehört in Deutschland mit einer jährlichen Inzidenz von 70.000 Neuerkrankungen und einer Mortalitätsrate von 30.000 Menschen zu den häufigsten
Tumorerkrankungen. Die Mortalität des Darmkrebses hat sich in den letzten Jahren
kaum verändert. Neben Präventionsmaßnahmen wie der Vorsorgekoloskopie und
der Erforschung hereditärer Darmkrebserkrankungen muss für die neu mit
Darmkrebs diagnostizierten Patienten eine optimale, evidenzbasierte und leitlinienadaptierte Versorgung gewährleistet werden.
Untersuchungen aus Deutschland legen nahe, dass einem nicht unerheblichen Anteil
von Patienten eine leitliniengerechte Therapie vorenthalten wird. So erhalten lediglich
etwa zwei Drittel der Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium III eine
adjuvante Chemotherapie. Gleichzeitig konnte eine Studie aus München zeigen,
dass es zwischen einzelnen Krankenhäusern große Qualitätsunterschiede zu geben
scheint. So schwankte die Lokalrezidivrate bei Patienten mit Rektumkarzinom
zwischen 7% und 26%, der Anteil von Patienten im Stadium II/III, die eine adjuvante
Therapie erhalten, hatten zwischen 23% und 71%.
Die Gründung von Darmzentren wurde von der Deutschen Krebsgesellschaft als eine
Möglichkeit gesehen, die Versorgungsqualität von Darmkrebspatienten in Deutschland zu verbessern. Ziel von Organzentren ist es, eine umfassende evidenzbasierte
standardisierte Diagnostik und Therapie sicherzustellen. Ein Darmzentrum ist
interdisziplinär aufgebaut und umfasst klinische und ambulante Kernleistungserbringer: Gastroenterologen, Viszeralchirurgen, Onkologen, Strahlentherapeuten,
Pathologen und Radiologen. Auch wenn Mindestmengen nicht unumstritten sind,
spiegeln sie zumindest eine gewisse Erfahrung wider. So wurde festgelegt, dass pro
Zentrum mindestens 400 Koloskopien pro Jahr und 100 Polypektomien (inkl.
Mukosektomien) vorgenommen werden müssen. Für jeden operativen Standort
wurde als Mindestzahl die Operation von 50 kolorektalen Karzinomen inkl.
mindestens
20
Rektumkarzinomen
definiert.
Auch
pro
Operateur
wurden
Mindestmengen definiert (Primäroperateur oder erste Assistenz): 25 kolorektale
Karzinomoperationen inkl. mindestens 10 Rektumkarzinomeingriffen. Die Pathologie
im Darmzentrum muss sich ebenfalls bestimmten Qualtitätsindikatoren unterwerfen
19
und sich damit einem Benchmarking unterziehen. Für die Beurteilung einer Institution
ist eine Zusammenstellung mehrerer Qualitätsindikatoren in Form von sogenannten
Indikatorprofilen anzustreben (ÄZQ 2001).
Von den zahlreichen im Schrifttum angegebenen Indikatoren der Prozess- und
Ergebnisqualität der pathologischen Diagnostik (DKG 1995, Hermanek 1996) wurden
für das Indikatorprofil im Hinblick auf Therapiewahl und Outcome die Zahl
histologisch untersuchter Lymphknoten bei radikaler Chirurgie und der Anteil
lymphknotenpositiver Patienten unter allen Patienten mit radikaler Chirurgie
ausgewählt. Ausmaß und Qualität der Mesorektumexzision, Häufigkeit von R0Resektionen und CRM-Status werden als Surrogat-Indikatoren der Ergebnisqualität
später behandelt. Die geforderten Angaben des pathohistologischen Gutachtens
liegen heute insbesondere seit Publikation der diesbezüglichen Empfehlungen des
Berufsverbands Deutscher Pathologen und der Deutschen Gesellschaft für
Pathologie (2005) nahezu immer vor, sodass die Aufnahme dieses Indikators in das
Indikatorprofil nicht erforderlich erscheint.
Für die Erstellung einer pN-Klassifikation ist nach UICC 2002 üblicherweise die
histologische Untersuchung von 12 oder mehr regionären Lymphknoten erforderlich.
Diese Empfehlung wurde auch vom Internationalen Dokumentationssystem für
kolorektale Karzinome übernommen und fußt auf Daten von Scott und Grace 1989,
sowie jenen der Studiengruppe kolorektales Karzinom, publiziert im UICC TNM
Supplement 1993. Durch Untersuchung von mehr als 12 Lymphknoten ergibt sich
eine nur geringfügige Verringerung der pN0-Fälle.
Mehrfach wurde in den letzten Jahren die histologische Untersuchung von mehr
Lymphknoten gefordert, so von mindestens 14 bzw. 17 Lymphknoten. Dennoch sollte
vorerst am wohlbegründeten Standard der UICC festgehalten werden.
Nach vorangegangener neoadjuvanter Radiotherapie ist die Zahl der aufzufindenden
Lymphknoten verringert und zwar in Abhängigkeit von der Zeit zwischen Ende der
Bestrahlung und der Operation. Nach der in Deutschland überwiegend angewandten
neoadjuvanten Langzeitradiochemotherapie mit 6-wöchigem Intervall zur Operation
wird die Zahl von 12 Lymphknoten in etwa 25% der Resektate nicht erreicht.
Die angeführten Zahlen histologisch zu untersuchender Lymphknoten geben
ausschließlich Hinweise zur Verlässlichkeit der pN-Klassifikation, erlauben jedoch
keine Aussagen über das Ausmaß der Lymphknotendissektion. Hierzu müsste die
20
histologische Untersuchung wesentlich intensiver erfolgen. Dann werden bei
Standardresektionen im Rektum median 29 Lymphknoten untersucht (unpublizierte
Zahlen der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen 1995–2002).
21
Qualitätsmanagement bei gastrointestinalen Tumoren
J. Graf
Klinik für Anästhesie und Intensivtherapie und Klinik für Herz- und thorakale
Gefäßchirurgie, Marburg
Gastrointestinale Tumore und insbesondere das kolorektale Karzinom stellen die bei
Männern und Frauen häufigsten Tumorerkrankungen in den industrialisierten
Ländern dar. Im Gegensatz zu allen anderen Tumorerkrankungen existiert für das
kolorektale Karzinom mit der Vorsorgekoloskopie eine Möglichkeit zur Prävention.
Der tatsächliche Nutzen dieser Präventionsmaßnahme, aber auch die Wertigkeit aller
anderen diagnostischen und therapeutischen Interventionen im Hinblick auf die
Gesamtheit der gastrointestinalen Tumore ist abhängig von der Güte – sprich
Qualität – der durchgeführten Maßnahmen.
Gegenwärtig entsteht der Eindruck, Qualitätssicherung bzw. Qualitätsmanagement
seien moderne industrielle Errungenschaften. Hierbei wird übersehen, dass es
bereits im 19. Jahrhundert und zu Beginn des 20. Jahrhunderts mit dem Bostoner
Chirurgen Earnest A. Codman Entwicklungen hin zur Qualitätssicherung in der
Medizin gegeben hat. Mitte des 20. Jahrhunderts wurden diese Initiativen unter
anderem vom Arzt und Soziologen Prof. Avedis Donabedian strukturell und auch
inhaltlich weitergeführt.
Qualität selbst stellt jedoch keinen absoluten Wert dar, sondern ist immer relativ,
d. h. Qualität ist der Vergleich zwischen einem Ist- und einem Soll-Zustand. Der IstZustand muss hierbei erfasst bzw. gemessen und mit einem festgelegten Standard –
dem Soll – verglichen werden.
Zwei wesentliche Gedanken sollten hierbei unbedingt Berücksichtigung finden:
1. Was nicht gemessen werden kann, kann auch nicht verbessert warden, und
2. Qualitätsmanagement ohne Maßnahmen zur Verbesserung der Prozessqualität ist nutzlos.
Qualitätsmanagement
Als „Qualitätsmanagement“ wird die Gesamtheit der Maßnahmen zur Planung,
Steuerung und Überwachung der Qualität eines betrieblichen Leistungsprozesses –
hier der Diagnose und Therapie gastrointestinaler Tumore – bezeichnet.
22
Um der Vielschichtigkeit des Gesundheitssystems bei der Qualitätsbeurteilung
Rechnung zu tragen, unterteilte Donabedian die einzelnen Bereiche anhand ihrer
Hauptcharakteristika in 3 Komponenten – Strukturen, Prozesse und Ergebnisse
(Abbildung 1, Tabelle 1) (1).
Struktur
QUALITÄT
Prozess
Ergebnis
Abbildung 1: Interdependenz von Struktur, Prozess und Ergebnis. Der jeweilige
Einfluss einer einzelnen Komponente auf die Qualität lässt sich eher als
Wahrscheinlichkeit, denn als lineare Beziehung darstellen.
Strukturen, Prozesse und Ergebnisse sind jedoch keine Attribute der Qualität per se.
Diese Einteilung weist lediglich die komplexen Interaktionen des Gesundheitswesens
einzelnen Aufgabenbereichen zu. Direkte Rückschlüsse auf die Qualität einer
Komponente dieses Dreikomponentenmodells durch die Kenntnis der Qualität einer
anderen Komponente sind nicht ohne Weiteres möglich: Die Vorstellung der linearen
Beziehung mit Beeinflussung der Prozesse durch die Strukturen und der Ergebnisse
durch die Prozesse ist simplifiziert und idealisiert. Die Querverbindungen
untereinander sind wesentlich komplexer, und eine willkürliche Trennung zwischen
Strukturen und Prozessen, Prozessen und Ergebnissen und Strukturen und
Ergebnissen ist oft weder möglich noch sinnvoll. Wesentlicher als eine klare
Trennung der Komponenten voneinander ist die Fähigkeit, das Miteinander der
einzelnen Bestandteile – d. h. Ursachen und Wirkungen – strukturiert zu erfassen.
23
Tabelle 1: Strukturen, Prozesse, Ergebnisse – Konzeptionalisierung der Qualität (1).
Strukturen
Die Strukturen kennzeichnen die organisatorischen Rahmenbedingungen der Patientenversorgung. Hierzu gehören das Budget,
die räumliche und medizinisch-technische Ausstattung, die Anzahl
und Ausbildung der Mitarbeiter, Möglichkeiten der Fort- und
Weiterbildung, allgemeine Organisationsaspekte wie z. B. die
Umsetzung von Standards, Supervision, Risiko- und Qualitätsmanagement etc. Es wird im Allgemeinen von einer positiven
Korrelation zwischen der Strukturqualität, den Prozessen und den
Ergebnissen ausgegangen
Prozesse
Prozesse beschreiben die Aktivitäten der Patientenversorgung und
sind
im
Wesentlichen
durch
den
direkten
Patientenbezug
charakterisiert. Hierzu gehören die Diagnosestellung, Therapie,
Rehabilitation, Prävention, Patientenschulung und anderes mehr.
Zeitgerechtes Handeln und Kommunikation sind Schlüsselelemente
der Prozessqualität.
Hohe Prozessqualität ist idealerweise mit einer hohen Ergebnisqualität assoziiert.
Ergebnisse Ergebnisse
sind
erwünschte
oder
auch
unerwünschte
Veränderungen infolge von therapeutischen Interventionen. Sie
stellen den primären Beurteilungsmaßstab für den Erfolg oder
Misserfolg einer medizinischen Intervention (oder des Verzichts
darauf) dar. Ergebnisse sind mitunter schwierig zu erfassen, da in
Abhängigkeit von der Erkrankung und der Behandlung sehr
unterschiedliche Bewertungsmaßstäbe zu berücksichtigen sind.
Ein einzelner Surrogatparameter, der mit hinreichender Sensitivität und Spezifität in
diesem Kontext Aussagen über die Qualität von Strukturen, Prozessen und
Ergebnissen erlaubt, existiert nicht. Dafür sind auch die Anforderungen der einzelnen
Kategorien zu unterschiedlich, weshalb für eine umfassende Qualitätssicherung in
der Regel die Kombination verschiedener Parameter sinnvoll und notwendig ist.
24
Steuerungsinstrumente der Qualitätssicherung
Auch bei den Steuerungsinstrumenten der Qualitätssicherung erweist sich die
Unterteilung in Strukturen, Prozesse und Ergebnisse als sinnvoll, da – konkordant zu
den Surrogatparametern – nicht alle Instrumente gleichermaßen gut für die
Steuerung der Qualität der einzelnen Komponenten geeignet sind (Tabelle 2) (2).
Tabelle 2: Qualitätsbereiche und die geeigneten Steuerungsinstrumente.
Standards
Richtlinien
Indikatoren
Strukturen
!!!
!
!
Prozesse
!!
!!!
!!
Ergebnisse
!
!!
!!!
!!! = sehr gut geeignet; !! = gut geeignet; ! = geeignet
Standards wie z. B. Vorgaben hinsichtlich der räumlich apparativen Ausstattung der
Endoskopie oder der Qualifikation des medizinischen Personals, sind geeignet, die
Strukturen der jeweiligen Einrichtung zu bewerten. Da es sich bei Strukturen häufig
um ressourcenintensive (d. h. teure) Bereiche handelt, sind nur verbindliche
Standards sinnvoll. Einfache Empfehlungen reichen hier in der Regel für eine
Umsetzung nicht aus. Im Bereich der Onkologie haben sich hier zusehends
organspezifische Tumorzentren, die multidisziplinär Patienten mit Tumorerkrankungen betreuen und gleichzeitig Qualitätssicherung zur Verbesserung der
onkologischen Versorgung betreiben, etabliert. An universitären Einrichtungen finden
sich oft auch sogenannte „Comprehensive Cancer Centres (CCC)“, die neben den
Aufgaben eines Tumorzentrums auch noch wissenschaftliche Aktivitäten umfassen.
Richtlinien, häufig im klinischen Kontext als SOP (standard operating procedure)
bezeichnet, stellen die Methode der Wahl zur Bewertung der verschiedenen
Prozesse bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren dar. Die Qualität der
Prozesse kann hierbei an 2 wesentlichen Merkmalen festgemacht werden:
1. dem Vorhandensein von entsprechenden, aktuellen SOPs,
2. der Beachtung dieser Richtlinien in der alltäglichen Patientenbetreuung (3).
Die Akzeptanz solcher SOPs kann durch die spezifische, gemeinsame Entwicklung
für den eigenen Arbeitsbereich (Ambulanz, Endoskopie, OP, Pathologie, etc.), die
25
regelmäßige Schulung aller Beteiligten und die gemeinsame Darstellung der
Datenanalyse (Ist-Soll-Vergleich) verbessert werden.
Ergebnisse lassen sich am ehesten mittels Indikatoren abbilden, die ebenso zur
Prozessevaluation eingesetzt werden können. Indikatoren können entweder
einfache, dichotome Variablen, wie z. B. komplette versus inkomplette Koloskopie
sein, oder aber aus patientenzentrierten Aspekten, wie z. B. der allgemeinen
Überlebenszeit oder der Lebensqualität während und nach der entsprechenden
Therapie bestehen.
Ziele des Qualitätsmanagements
Bei den gastrointestinalen Tumorerkrankungen sind als wesentliche Ziele zu nennen:
−
Prävention
durch
Vorsorgemaßnahmen
und
hier
insbesondere
die
Vorsorgekoloskopie zur Verhinderung kolorektaler Karzinome.
−
Frühzeitige Diagnosestellung bei den übrigen gastrointestinalen Tumorerkrankungen.
−
Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie ohne redundante Interventionen.
−
Vermeiden von Wartezeiten und Versorgungsunsicherheit auf Seiten der
Patienten.
−
Bündelung der Expertise im Rahmen strukturierter und regelmäßiger multidisziplinärer Fallkonferenzen.
Im Bereich der gastrointestinalen Tumore haben sich zur Erreichung dieser Ziele
bereits eine ganze Reihe von universitären, aber auch außeruniversitären
Darmzentren gebildet, die sich oftmals einer Zertifizierung unterzogen haben, um
auch einer externen Überprüfung (Audit) der gestellten Zielanforderungen zu
unterliegen.
Ob extern zertifiziert oder intern auditiert – der wesentlichste Aspekt des
Qualitätsmanagements ist die kontinuierliche Kontrolle der Strukturen und vor allem
der Prozesse. Hierzu eignen sich Werkzeuge, wie der Qualitätszirkel (Abbildung 2).
Entscheidend ist hier, dass der Kreis tatsächlich auch geschlossen wird. Werden nur
Daten erhoben, ohne inhaltliche Veränderungen hin zu Struktur- und Prozessverbesserungen
vorzunehmen,
Betriebsamkeit.
26
enden
alle
Aktivitäten
lediglich
in
inhaltsloser
Abbildung 2: Qualitätszirkel als Instrument zur kontinuierlichen Analyse der
Prozess- und Ergebnisqualität (siehe auch Frutiger [4] und Graf [5]).
Literatur:
1. Donabedian A. Evaluating the quality of medical care. Milbank Mem Fund Q.
1966; 44 (3 Suppl): 166–206.
2. Gebert AJ. Konzeptionelle Ansätze in der Qualitätsbeurteilung, Qualitätsforderung und Qualitätssicherung. Swiss Surg. 1995; 1: 8–14.
3. Berenholtz SM, Pronovost PJ, Lipsett PA, Hobson D, Earsing K, Farley JE et al.
Eliminating catheter-related bloodstream infections in the intensive care unit.
Crit Care Med. 2004; 32: 2014–2020.
4. Frutiger A. Driving improvements: Quality management in the intensive care unit.
In: Sibbald WJ, Bion JF, editors. Evaluating critical care. Using health services
research to improve quality. New York, Berlin, Heidelberg: Springer, 2001:
321–335.
5. Graf J. Do you know the frequency of errors in your intensive care unit? Crit Care
Med. 2003; 31 (4): 1277–1278.
Korrespondenzadresse:
PD Dr. Jürgen Graf
Klinik für Anästhesie und Intensivtherapie und
Klinik für Herz- und thorakale Gefäßchirurgie
Philipps-Universität Marburg
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Standort Marburg
Baldingerstraße
35043 Marburg
27
Karzinomentstehung durch die chronische Entzündung im
Magen
C. Prinz
Klinikum rechts der Isar der TU München
Die jahrzehntelange Entzündung durch die Infektion mit Helicobacter pylori ist der
entscheidende Faktor für die Induktion präkanzeröser Veränderungen im Magen und
führt in einem Teil der Infizierten zur Entstehung der distalen Adenokarzinome.
Wichtige Kofaktoren in diesem Zusammenhang sind der Gehalt an Vitamin C und
Antioxidanzien in der Nahrung und im Magen (protektiv), sowie der Gehalt an Nitraten
und Nitrosaminen (schädigend). Eine Metaanalyse über den Zusammenhang zwischen
der H. pylori-Infektion und der Mortalität durch distale Magenkarzinome wurde Anfang
der 90er-Jahre publiziert. Es wurde die Seroprävalenz von H. pylori-Antikörpern an
insgesamt 3194 randomisiert ausgewählten Patienten bestimmt, dabei wurden 17
Zentren in 13 Ländern beobachtet und eine Regressionsanalyse durchgeführt. Es fand
sich eine signifikante Korrelation zwischen der Prävalenz von H. pylori-Antikörpern und
der Inzidenz sowie der Mortalität distaler Magenkarzinome. 3 große prospektive
Studien haben den Zusammenhang zwischen der Infektion mit H. pylori und der
Entstehung
von
Magenkarzinomen
eindeutig
nachgewiesen.
Dabei
wurden
Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien durchgeführt. Die H. pylori-Infektion wurde
durch Antikörpernachweis in großen Blutbanken in den USA und in England bestimmt.
Im Mittel zeigte sich eine H. pylori-Seropositivität etwa 13 Jahre vor der Diagnose des
Magenkarzinoms. Es fand sich in allen Studien eine Assoziation von H. pylori mit
intestinalem und diffusem Typ. Das relative Risiko für die Entwicklung von distalen
Magenkarzinomen liegt zwischen 2 und 8, wenn eine H. pylori-Infektion vorausging.
In einer Metaanalyse von Forman wurden die Patienten in einer Gesamtgruppe
zusammengefasst und die relativen Risiken verglichen. Dabei zeigte sich, dass das
relative Risiko ansteigt, je länger die Seroprävalenz der H. pylori-Infektion zurückliegt.
Ein wesentlicher Faktor für die Kanzerogenese dieser Karzinome ist also die lange
Entwicklungsdauer (Tabelle 1). Auch in den asiatischen Ländern zeigt sich ein
eindeutiger epidemiologischer Zusammenhang zwischen der H. pylori-Infektion und der
Entstehung von distalen Magenkarzinomen sowie Magenfrühkarzinomen.
28
Intervall
Probenentnahme
- Diagnose (J)
Magen-Ca
% H. p.+ (n)
Kontr.
% H. p.+ (n)
O.R.
95% CI
<5
5–9
10–14
> 15
20 (25)
37 (46)
70 (78)
88 (98)
34 (58)
46 (85)
58 (93)
65 (98)
2,1
2,3
4,4
8,7
0,6–8,7
0,9–6,5
1,8–13,0
2,7–44,7
Tabelle 1: Metaanalyse von Forman über den zeitlichen Zusammenhang zwischen
H. pylori-Infektion, Entstehung von Magenkarzinomen und Vergleich der relativen
Risiken.
Tiermodelle. Neben den epidemiologischen Zusammenhängen hat man in den
letzten Jahren auch geeignete Tiermodelle gefunden, in denen die Inokulation mit
H. pylori zur Krebsentstehung führt. Damit erfüllt die H. pylori-Infektion auch ein
entscheidendes Koch’sches Postulat. In den Mongolischen Wüstenrennmäusen,
sogenannten Gerbils, führt die H. pylori-Infektion nach etwa 6 Monaten zur
Entstehung von Atrophie, Metaplasie, schließlich auch zur Entstehung distaler
Magenkarzinome. Dabei wurde als pathogenetischer Mechanismus diskutiert, dass
es durch die Achlorhydrie zu einer veränderten Mikroflora kommt, welche die
Entstehung von Nitrosoverbindungen ermöglicht und damit zur Kanzerogenese
beiträgt.
Kosten-Nutzen-Analyse
bei
der
H. pylori-Eradikation
im
Sinne
einer
Karzinomprophylaxe. Durch die eindeutigen experimentellen und statistischen
Zusammenhänge wurde Helicobacter von der WHO als ein Typ-1-Karzinogen
eingestuft. Trotzdem ist es nicht sinnvoll, eine generelle Eradikation dieses Keims in
der Weltbevölkerung anzustreben. Ein generelles H. pylori-Screening mit nachfolgender Eradikation zur Karzinomprophylaxe ist weder kosteneffektiv noch
praktikabel. Daher sollte die Eradikation auf Risikogruppen beschränkt bleiben. Dazu
zählen Patienten, die Magenkarzinome in der Familienanamnese haben, sowie
Patienten, die schwere histologische Veränderungen wie Atrophie, intestinale
Metaplasie und insbesondere Dysplasie aufweisen. Dies wurde in den Empfehlungen
der europäischen und kanadischen Gesellschaften berücksichtigt.
29
Tabelle 2: Therapieempfehlungen der European Helicobacter Pylori Study 2002
Group zur Eradikation von H. pylori bei Patienten mit chronischer Gastritis
(„Maastricht Guidelines“)
1. Schwere histologische Veränderungen
- atrophische Gastritis, intestinale Metaplasie, Dysplasie, Adenome
2. Magenkarzinome in der Familienanamnese
3. Zustand nach Resektion eines Magenfrühkarzinoms
sehr selten: Morbus Ménétrier, lymphozytäre Gastritis
Zusammenfassung. Chronische Entzündungen im Magen werden durch eine
Autoimmunreaktion gegen Parietalzellen, durch die H. pylori-Infektion oder durch
Gallereflux bzw. durch regelmäßige Einnahme bestimmter Medikamente ausgelöst.
Histopathologisch findet sich bei jeder dieser Gastritis-Typen eine charakteristische
Morphologie. Insbesondere die chronische H. pylori-Infektion ist nach jahrzehntelanger
Exposition mit der Kanzerogenese im Magen assoziiert. Daher empfiehlt die „European
Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG)“ die Eradikation von Patienten mit schweren
histologischen Veränderungen im Magen, z. B. mit atrophischer Gastritis oder
intestinaler Metaplasie. Auch Patienten mit einer Familienanamnese von Magenkarzinomen sollten von H. pylori eradiziert werden, da möglicherweise besonders
virulente Stämme in der Familie übertragen wurden. Vor Kurzem wurde eine
genetische Suszeptibilität für Magenkarzinome identifiziert, die besonders in
Zusammenhang
mit
der
Helicobacter-Infektion
endoskopischer Kontrollen bedarf.
30
besonderer
Behandlung
und
Barrett-Ösophagus – Wie gefährlich ist er wirklich?
G. Seitz
Institut für Pathologie, Klinikum der Sozialstiftung Bamberg
Seit Mitte der 70er-Jahre finden sich Hinweise auf das erhöhte Adenokarzinomrisiko
bei Barrett-Ösophagus, die heute immer noch fälschlicherweise in der „Zehnerregel“
zusammengefasst werden: 10% (bis 15%) aller Refluxkranken leiden an einer
endoskopisch diagnostizierbaren Reflux-Ösophagitis und von diesen entwickeln
wiederum 10% der Patienten einen Barrett-Ösophagus. In der Folgezeit erkranken
bis zu 10% der Patienten mit Barrett-Ösophagus an einem Adenokarzinom des
unteren Ösophagus.
Es liegen zahlreiche retrospektive und prospektive Studien zum Karzinomrisiko beim
Barrett-Ösophagus vor. In der Summe erkrankt in den retrospektiven Studien
1 Patient auf 161 Patientenjahre (Risikoerhöhung um Faktor 36) und in den
prospektiven Studien 1 Patient auf 104 Patientenjahre (Risikoerhöhung um
Faktor 66). Aktuell geht man von einem Erkrankungsrisiko von 0,4–1,0% im Jahr
aus.
Aktuelle Zahlen zur Barrett-Karzinom-Sequenz
Bei einer Auswertung von nahezu 30.000 Ösophagusbiopsien des eigenen Instituts
wird offensichtlich, dass die lange hochgehaltene „Zehnerregel“ keinen Bestand hat
(vgl. Tab. 1).
Häufigkeit des Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinoms –
Pathologie Bamberg (n = 28.719 Ösophagusbiopsate)
Barrett-Ösophagus
Absolut
%
1476
5,1%
Mikroskopischer Barrett-Ösophagus 133
9,5%
Short-segment-Barrett-Ösophagus
974
69,6%
Long-segment-Barrett-Ösophagus
292
20,9%
Barrett-Karzinom
77
5,2%
Tabelle 1
31
In dieser Auswertung liegt die Rate der Barrett-Karzinome mit 5% nur halb so hoch
wie erwartet, auch liegt in dieser Auswertung die Zahl der nachgewiesenen
intraepithelialen Neoplasien (früher Dysplasien) nur bei einem Zehntel der invasiven
Karzinome (vgl. Tab. 2).
Barrett-Ösophagus – Häufigkeit der intraepithelialen Neoplasien
Barrett-Ösophagus
Bamberg
Grunewald et al.
93,8%
88,1%
Mikroskopischer Barrett-Ösophagus 0,5%
1,6%
Short-segment-Barrett-Ösophagus
0,5%
1,0%
Long-segment-Barrett-Ösophagus
5,2%
9,3%
Tabelle 2
Das starke Überwiegen der invasiven Karzinome gegenüber der intraepithelialen
Neoplasie als vermeintlichem Vorläufer des Barrett-Karzinoms wurde bereits von der
Bayreuther Arbeitsgruppe (Grunewald et al., 1997) beschrieben. Auch in den letzten
Jahren waren in den beiden Instituten invasive Karzinome weitaus häufiger als
intraepitheliale Neoplasien. Diese Ergebnisse stehen den Zahlen amerikanischer
Kollegen (Schnell et al., 2001; Gopal et al., 2003) entgegen, die durchweg hohe
Prozentsätze an intraepithelialen Neoplasien publizierten. Diese Diskrepanz
zwischen anglo-amerikanischen und europäischen Pathologen und die Tatsache,
dass ca. 75% der Barrett-Karzinome bei der Indexendoskopie (Vieth et al., 2006)
diagnostiziert werden, gibt berechtigten Zweifel am Erfolg von endoskopischbioptischen Kontrollen bei Barrett-Ösophagus. Mit anderen Worten, es besteht die
Frage, ob man nicht ein falsches Dogma festhält.
32
M2PK – ein neuer Tumormarker?!
P.D. Hardt
Medizinische Klinik und Poliklinik III, Universitätsklinikum Gießen und Marburg
Die Pyruvatkinase M2 (M2PK) ist ein Isoenzym der Pyruvatkinase, welches sich
normalerweise in embryonalen und adulten Stammzellen, aber auch in Tumorzellen
findet. Im Tumorstoffwechsel kommt es nun charakteristischerweise zu einer
Veränderung der Struktur von der metabolisch aktiven tetrameren Form zu einer
dimeren, metabolisch inaktiven Form, welche als Tumor-M2PK bezeichnet wird.
Mittels spezifischer Antikörper wurde die Tumor-M2PK in unterschiedlichsten
Tumorgeweben nachgewiesen, unter anderem in Bronchialkarzinomen, gastrointestinalen Karzinomen, Urothelkarzinomen und Mammakarzinomen. Bereits vor
etlichen Jahren wurde daher darüber diskutiert, ob sich der Nachweis dieses
besonderen
Isoenzyms
als
Tumormarker
eignen
könnte.
In
zahlreichen
Publikationen wurde zunächst über den Einsatz eines spezifischen ELISA zur
Detektion der Tumor-M2PK im EDTA-Plasma berichtet. Hierbei konnte gezeigt
werden, dass der Marker bei einigen Karzinomen, für die bisher keine
Standardmarker existieren, eingesetzt werden könnte. So wurde beispielsweise für
das Ösophaguskarzinom eine Sensitivität von 48–60% (1, 2) und für das
Nierenzellkarzinom 27,5–66,7% beobachtet (3). Bei anderen Tumorentitäten (Kolon,
Magen) zeigte sich eine den Standardmarkern vergleichbare oder sogar deutlich
bessere Sensitivität, beim Pankreaskarzinom war CA 19-9 etwas überlegen (1, 2). Im
Rahmen der Untersuchungen zum EDTA-Plasma fiel allerdings sehr früh auf, dass
eine Erhöhung dieses Markers offenbar nicht karzinomspezifisch ist, da auch
Patienten mit entzündlichen Erkrankungen erhöhte Werte aufweisen können (4).
Dies trifft aber auch für die meisten anderen etablierten Tumormarker zu, sodass
gefolgert werden kann, dass die Bestimmung der Tumor-M2PK im EDTA-Plasma
sowohl bei Karzinomen ohne etablierte Tumormarker als auch bei Erkrankungen mit
bereits etablierten Markern eine Bereicherung im Sinne eines weiteren klassischen
Tumormarkers darstellt. Aufgrund der geringen Spezifität ist dieser Test (wie die
meisten anderen Marker) allerdings nicht zum Screening von Tumorerkrankungen,
sondern im Rahmen der Primärdiagnostik und im Follow-up einzusetzen.
Grundlegend anders verhält es sich dagegen bei der Bestimmung der Tumor-M2PK
im Stuhl: Auch hier sind zwar „falsch positive“ Befunde beschrieben, etwa bei
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chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Divertikulitis oder akuten Enteritiden.
Wenn man diese Erkrankungen, die ja in aller Regel klinisch bekannt sind und
ohnehin einer endoskopischen Diagnostik unterliegen, nicht einbezieht, sondern den
Test in asymptomatischen Screeningkollektiven einsetzt (5, 6), so ergibt sich
durchaus die Möglichkeit eines Einsatzes im Sinne eines Screeningmarkers. Da sich
das kolorektale Karzinom aus verschiedenen Gründen besonders gut für eine frühe
Diagnostik und Therapie anbietet, die beste diesbezügliche Maßnahme, nämlich die
Screeningkoloskopie, aber trotz intensiver Aufklärungsarbeit bisher lediglich von ca.
10% der Vorsorgeberechtigten in Anspruch genommen wird, werden ergänzende
Verfahren dringend benötigt. Die Tumor-M2PK ist in den bisherigen Studien mit einer
Sensitivität von ca. 85% und einer Spezifität von ca. 79% (5, 6) dem FOBT deutlich
überlegen, und die Bestimmung von charakteristischen Mutationen im Stuhl eignet
sich für den klinischen Einsatz bis heute nicht. Wenn also ein ergänzender
Screeningmarker für das kolorektale Karzinom erforderlich ist, so erscheint die
Bestimmung der Tumor-M2PK im Stuhl diesbezüglich als besonders geeignet.
Literatur:
1. Hardt PD, Ngoumou BK, Rupp J, Schnell-Kretschmer H, Kloer HU. Tumor M2pyruvate kinase: a promising tumor marker in the diagnosis of gastro-intestinal
cancer. Anticancer Res. 2000; 20 (6D): 4965–4068.
2. Schulze G. The tumor marker tumor M2-PK: an application in the diagnosis of
gastrointestinal cancer. Anticancer Res. 2000; 20 (6D): 4961–4964.
3. Roigas J, Schulze G, Raytarowski S, Jung K, Schnorr D, Loening SA. Tumor M2
pyruvate kinase in plasma of patients with urological tumors. Tumour Biol. 2001;
22 (5): 282–285.
4. Oremek GM, Müller R, Sapoutzis N, Wigand R. Pyruvate kinase type tumor M2
plasma levels in patients afflicted with rheumatic diseases. Anticancer Res. 2003;
23 (2A): 1131–1134.
5. Hardt PD, Mazurek S, Toepler M, Schlierbach P, Bretzel RG, Eigenbrodt E,
Kloer HU. Faecal tumour M2 pyruvate kinase: a new, sensitive screening tool for
colorectal cancer. Br J Cancer. 2004; 91 (5): 980–984.
6. Haug U, Rothenbacher D, Wente MN, Seiler CM, Stegmaier C, Brenner H.
Tumour M2-PK as a stool marker for colorectal cancer: comparative analysis in a
large sample of unselected older adults vs. colorectal cancer patients.
Br J Cancer. 2007; 96 (9): 1329–1334.
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Anschriften der Referenten und Vorsitzenden
Prof. Dr. D. Bartsch
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Städtische Kliniken Bielefeld
Klinikum Mitte
Teutoburger Str. 50
33604 Bielefeld
Prof. Dr. J. Mayerle
Klinik für Innere Medizin A
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
Friedrich-Loeffler-Str. 23a
17475 Greifswald
PD Dr. J. Graf
Klinik für Anästhesie und
Intensivtherapie und
Klinik für Herz- und thorakale
Gefäßchirurgie
Philipps-Universität Marburg
Universitätsklinikum Gießen und
Marburg GmbH, Standort Marburg
Baldingerstraße
35043 Marburg
Prof. Dr. C. Prinz
Innere Medizin II
Klinikum rechts der Isar
der Technischen Universität
Ismaninger Str. 22
81675 München
Prof. Dr. T. Gress
Gastroenterologie
Universitätsklinikum
Gießen und Marburg
Baldingerstr.
35043 Marburg
PD Dr. P.D. Hardt
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Universitätsklinikum Gießen und
Marburg GmbH
Rodthohl 6
35385 Gießen
PD Dr. M. Holtmann
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Johannes Gutenberg-Universität
Langenbeckstr. 1
55131 Mainz
Prof. Dr. M.P. Manns
Abteilung für Gastroenterologie,
Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Prof. Dr. E. Roeb
Gastroenterologie
Universitätsklinikum
Gießen und Marburg
Paul-Meimberg-Str. 5
35392 Gießen
Prof. Dr. K.L. Rudolph
Institut für Molekulare Medizin
und Max-Planck-Forschungsgruppe
Stammzellalterung
Universität Ulm
Albert-Einstein-Allee 11
89081 Ulm
Prof. Dr. G. Seitz
Institut für Pathologie
Klinikum der Sozialstiftung Bamberg
Buger Str. 80
96049 Bamberg
Dr. S.V. Siegmund
II. Medizinische Klinik
(Gastroenterologie, Hepatologie &
Infektionskrankheiten)
Universitätsklinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1–3
68167 Mannheim
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Prof. Dr. A. Tannapfel
Pathologie
Ruhr-Universität Bochum
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
Prof. Dr. S. Zeuzem
Medizinische Klinik I
Klinikum der Johann Wolfgang
Goethe-Universität Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
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