Die B-Zell Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) zeichnet sich

Die B-Zell Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) zeichnet sich durch eine Akkumulierung von malignen BZellen im Blut, dem Knochenmark und den sekundären lymphatischen Organen aus. Das Überleben und die
Vermehrung der CLL-Zellen sind stark auf Signale des Tumor-Mikromilieus und der Immunzellen angewiesen.
Die Krankheit gilt immer noch als unheilbar, da die Tumorzellen durch die derzeitigen Therapien zwar
zurückgedrängt, aber nicht vollständig beseitigt werden können. In den letzten Jahren widmet sich daher die
Forschungsaktivität mehr und mehr den Mechanismen innerhalb des Tumor-Mikromilieus, die das Überleben der
Tumorzellen selbst unter Therapie unterstützen. Die Proliferation der CLL-Zellen findet in sogenannten
Pseudofollikeln in den Lymphorganen statt. In diesen Proliferationszentren kann man eine räumliche Nähe der sich
teilenden malignen B-Zellen mit aktivierten CD4+ Lymphozyten beobachten, die CD40 Ligand exprimieren. Daher
nimmt man an, dass aktivierte T-Zellen die Teilung der Tumorzellen in lymphatischen Zonen unterstützen. Es ist
daher von großem Interesse, zu verstehen, wie die malignen B-Zellen in diese schützenden und aktivierenden
Bereiche gelangen und wie sie in der Nähe von T-Zellen lokalisiert werden. Das Adhäsionsmolekül CD44 trägt
durch seine komplex regulierten Wechselwirkung mit dem Liganden Hyaluronsäure (HA) kritisch zur Aktivierung,
zur Wanderung und zur Retention von Lymphozyten bei. Außerdem wird die Expression von CD44 und
insbesondere von CD44 Varianten (CD44v) mit verschiedenen Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht. Wir
konnten in unseren bisherigen Arbeiten zeigen, dass die Wanderung von CLL Zellen in supportive Nischen auf
differenzieller adhäsiver Funktion beruht, die eng mit dem klinischen prognostischen Risiko der CLL Zellen
assoziert ist.
Der vorgelegte Antrag hat das Ziel, den Beitrag von CD44(v)-HA Wechselwirkungen für die Lokalisierung der BZellen in schützenden und aktivierenden lymphatischen Zonen zu ermitteln und daraus resultierende
pathophysiologische Konsequenzen zu untersuchen. Dafür sind erstens adoptive Transferexperimente von humanen
CLL-Zellen in immun-defiziente Mäuse sowie videomikroskopische Ansätze zur Analyse der Wanderung der
Zellen geplant. Zweitens werden wir analysieren, welche Auswirkungen eine Aktivierung der Zellen durch CD40L
auf die Adhäsivität von CD44(v) zu HA hat und welche Konsequenzen sich daraus für das Überleben, die
Chemoresistenz und die Proliferation der Tumorzellen ergeben. Drittens werden wir ein transgenes Mausmodell für
CLL mit einer konditionellen Defizienz von CD44 in den B-Zellen etablieren und charakterisieren und damit
unsere in vitro Daten valididieren. Wir hoffen, mit diesem Projekt einen Beitrag zum besseren Verständnis der
molekularen Mechanismen der Pathogenese, insbesondere der Positionierung maligner Zellen in lymphatischen
Organen und daraus resultierenden funktionellen Konsequenzen bei der CLL leisten zu können.