Multitzentrische prospektive Beobachtungsstudie - An

Multitzentrische prospektive Beobachtungsstudie
Klinischer Prüfplan
Titel:
Analyse der Chemotherapie-Sensitivität von Kolonkarzinomen in
Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation des Primärtumors
im adjuvanten und palliativen Ansatz.
Kurztitel:
„Kolonsegment(Chemo)-Studie“
Studienleiter:
PD Dr. med. F. Benedix
Frau Steffi Peglow
Otto-von-Guericke Universität Magdeburg
Klinik für Allgemein, Viszeral- und Gefäßchirurgie
Direktor: Prof. Dr. med. C. Bruns
Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg
Email: [email protected],
Tel.: 67-15 527, Fax: 67-15 570
In Zusammenarbeit:
mit dem An-Institut für Qualitätssicherung in der operativen
Medizin gGmbH an der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg;
Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. Lippert
Organisation:
Frau Sabine Rhode
An-Institut für Qualitätssicherung in der operativen Medizin
gGmbH an der
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
[email protected]
Tel. 03 91 / 61 17 282
Fax 03 91 / 67 17 960
2
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
Einleitung
3
2.1
Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf histologische
4
Parameter und Prognose
2.2
Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf molekulare
5
Marker
3.
Chemotherapie - Sensitivität von Kolonkarzinomen
5
4.
An-Institut
6
5.
Fragestellung
7
6.
Sinn für Patienten
8
7.
Geplante Untersuchungen
8
8.
Ziele
9
9.
Aufbau und Ablauf
10
9.1.
Aufbau
10
9.2.
Auswahl der Patienten
10
9.3.
Einschlusskriterien
10
9.4.
Ausschlusskriterien
11
10.
Ethische Aspekte Zeitplan
11
10.1.
Ethikvotum
11
10.2.
Patienteninformation und Einverständniserklärung
11
10.3.
Versicherung
11
10.4.
Vertraulichkeit der Daten
12
11.
Zeitplan
12
12.
Statistischer Auswertplan
12
13.
Dokumentation
12
14.
Publikation
12
15.
Monitoring
12
16.
Literaturverzeichnis
13
Anlagen
Patientenaufklärungsbogen
Einverständniserklärung
Erfassungsbogen
3
1.
Einleitung
Das kolorektale Karzinom (CRC) zählt weltweit zu einer der häufigsten Krebserkrankungen.
In Deutschland erkranken derzeit etwa 37.000 Männer und 36.000 Frauen pro Jahr an einem
CRC, die Tendenz ist steigend. Damit ist das CRC mit 16 % die zweithäufigste
Krebserkrankung und mit 12 - 14 % auch die zweithäufigste Krebstodesursache in
Deutschland. Bezüglich der Prävalenz des CRC nimmt Deutschland im europäischen
Vergleich inzwischen die Spitzenposition ein (1-3).
Es ist bekannt, dass die einzelnen Kolonabschnitte einen differenten embryonalen Ursprung
besitzen. Die Region des Coecum bis einschließlich des mittleren Drittel des Kolon
transversum
entwickelt
sich
aus
dem
embryonalen
Mitteldarm.
Alle
anderen
Dickdarmabschnitte haben ihren Ursprung im embryonalen Enddarm. Diese embryonale
Zweiteilung hat zu einem verstärkten wissenschaftlichen Interesse geführt. In einer
Übersichtsarbeit von Bufill (1990) wurden die bis zu diesem Zeitpunkt publizierten,
epidemiologischen, histologischen, zytogenetischen und molekularen Unterschiede zwischen
rechtsseitig und linksseitig gelegenen Kolonkarzinomen analysiert. Aufgrund der zahlreichen
berichteten Unterschiede wurde erstmalig die Hypothese entwickelt, dass es sich bei beiden
Gruppen um biologisch differente Karzinome mit einer unterschiedlichen Tumorpathogenese
handeln könnte (4). Entsprechend der differenten embryonalen Abstammung der einzelnen
Kolonabschnitte haben sich zumindest im angloamerikanischen Sprachraum die Begriffe
proximale Karzinome (RCC) für Karzinome ausgehend vom Coecum bis einschließlich des
Colon transversum bzw. distale Kolonkarzinome (LCC) für Karzinome mit Lokalisation im
Bereich der linken Flexur bis Colon sigmoideum etabliert.
In der Folgezeit konnten mehrere Studien epidemiologische, klinische, histologische und
molekularbiologische Unterschiede bestätigen und somit die Theorie zweier differenter
Tumorentitäten in klinisch-wissenschaftlicher Hinsicht unterstützen. Dies findet jedoch derzeit
keine Berücksichtigung bei der Patientenbehandlung.
Rechtsseitige Kolonkarzinome finden sich signifikant häufiger bei Frauen, im höheren Alter
sowie in Regionen mit einer niedrigeren CRC-Inzidenz. Histologisch zeigen sich häufiger
lokal fortgeschrittene, nodal positive Tumore mit einem schlechteren Differenzierungsgrad,
einem
höheren
Anteil
Metastasierungsverhalten
muzinöser
(5).
Karzinome
Weiterführende
und
genetische
einem
unterschiedlichen
Untersuchungen
konnten
zahlreiche Unterschiede zwischen RCC und LCC herausarbeiten. Karzinome des linken
Kolons gelten als genetisch instabiler und aggressiver (6). Mutationen des p53Tumorsuppressorgens zeigten sich in signifikant höherem Maße bei linksseitigen
Karzinomen (7,8,9). Eine lokalisationsabhängige Expressionsrate der Cyclooxygenase-2
(COX-2) mit Bevorzugung linksseitiger Kolonkarzinome konnte in einer Studie von Nasir et
al. demonstriert werden (10).
4
Rechtsseitige Karzinome sind häufiger diploid und zeigen überdurchschnittlich häufiger eine
Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (6,11). Da der überwiegende Teil der sporadischen, MSIpositiven Kolonkarzinome mit dem „CpG island methylator phenotype“ (CIMP) assoziiert ist,
finden sich DNA-Hypermethylierungen ebenfalls in höherem Maße bei RCC (8,9,12). Auch
für das zytoplasmatische c-erb B2, den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und
das HNRPA 1-Protein (RNA-Bindungs- und Transportprotein) konnten bei rechtsseitigen
Karzinomen höhere Expressionsraten nachgewiesen werden (13,14). Keine seitendifferente
Mutationsrate zeigte sich für das APC-Gen (9). Kontroverse Ergebnisse fanden sich in
Bezug auf die K-ras - Mutationsrate. Während sich in einigen Untersuchungen eine höhere
Mutationsrate bei RCC nachweisen ließ, fanden Sugai et al. keinen signifikanten Unterschied
in ihrer Studie (6,9,15).
Die
zahlreichen
genetischen
Unterschiede
zwischen
rechts-
und
linksseitigen
Kolonkarzinomen legen die Vermutung nahe, dass differente Formen der Karzinogenese in
bestimmten Lokalisationen des Kolons mit unterschiedlicher Inzidenz auftreten und somit
möglicherweise zu Karzinomen mit differenten tumorbiologischen Eigenschaften führen.
Ungeklärt bleibt jedoch, warum es in verschiedenen Regionen des Kolons zu den
beschriebenen
genetischen
Unterschieden
und
schließlich
zu
einer
differenten
Karzinogenese kommt.
2.1
Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf histologische
Parameter und Prognose
Ausgehend von der bereits etablierten Hypothese einer Zweiteilung von Kolonkarzinomen in
RCC und LCC wurde im Rahmen einer Arbeit der eigenen Arbeitsgruppe die Theorie des
Einflusses der Karzinomlokalisation auf tumorbiologische Eigenschaften erweitert und
weiterentwickelt.
Zum
einen
erfolgte
der
Vergleich
aller
Kolonkarzinome
unter
Berücksichtigung ihrer Lokalisation im Bereich der anatomisch definierten Segmente. Zum
anderen wurden alle rechts- bzw. linksseitigen Tumore separat als Gruppe untersucht. Es
konnte
gezeigt
werden,
dass
die
Ergebnisse
der
Analyse
des
Alters,
der
Geschlechterverteilung sowie des Differenzierungsgrades auch bei Berücksichtigung der
segmentalen Lokalisation die Theorie einer Zweiteilung von Kolonkarzinomen in RCC und
LCC weitgehend unterstützen. Im Gegensatz dazu fand sich eine eindrucksvolle Varianz
aller übrigen histologischen Parameter wie auch hinsichtlich des Überlebens in Abhängigkeit
von der segmentalen Tumorlage - unabhängig von der Lokalisation des Karzinoms im
rechten bzw. linken Kolon. Des Weiteren konnten sogenannte Risikogruppen definiert
werden: Tumore des Coecum und der linken Flexur waren durch eine Häufung ungünstiger
tumorbiologischer Eigenschaften charakterisiert.
5
Dies spiegelte sich in der geringsten Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit
Karzinomen dieser Lokalisation wider. Demgegenüber waren Tumore des Colon descendens
mit ausnahmslos günstigen histologischen Eigenschaften sowie der besten Prognose
assoziiert (16).
Die Ergebnisse dieser Untersuchung belegen, dass die sich bereits etablierende Zweiteilung
von Kolonkarzinomen in RCC und LCC der Vielfalt und Komplexität der Tumorentität
Kolonkarzinom nicht gerecht wird. Vielmehr zeigte sich, dass eine Berücksichtigung der
segmentalen Lage zur Charakterisierung von Tumoren des Kolons notwendig ist, um der
Heterogenität besser zu entsprechen.
Als Erklärung für die demonstrierte segmentale Varianz der untersuchten Parameter wurde
eine eigene Theorie entwickelt. Sie stützt sich auf eine genetisch determinierte, differente
mukosale Empfindlichkeit der einzelnen Kolonabschnitte gegenüber hämatogenen und
fäkalen Karzinogenen, deren Ursache möglicherweise in nachweisbaren strukturellen und
funktionellen Unterschieden liegt. Des Weiteren könnten gleiche Karzinogene in bestimmten
Abschnitten
des
Kolons
-
bedingt
durch
regionale
Besonderheiten
und
Konzentrationsunterschiede - eine differente Wirkung entfalten, oder aber es sind
verschiedene Karzinogene in den einzelnen Segmenten präsent.
2.2
Einfluss
der
segmentalen
Lage
des
Kolonkarzinoms
auf
molekulare Marker
In einer weiteren Untersuchung der eigenen Arbeitsgruppe erfolgte die Analyse von drei
molekularen Markern (MSI-Status, K-RAS- und BRAF-Mutationsrate) unter Berücksichtigung
der segmentalen Tumorlage. Alle drei untersuchten Marker spielen eine wichtige Rolle im
Rahmen der Kolonkarzinogenese. Es konnte gezeigt werden, dass die Häufigkeit der
Mutationsraten eine erhebliche Abhängigkeit von der segmentalen Tumorlokalisation
innerhalb des Kolons aufweisen. Diese Abhängigkeit
beschränkt sich nicht, wie nahezu
einheitlich in der Literatur publiziert, auf die embryonal bedingte Zweiteilung des Kolons in
einen rechts- bzw. linksseitigen Abschnitt (17). Somit unterstützen auch diese Resultate die
entwickelte „segmentale Theorie“. Die segmentale Tumorlage beeinflusst offensichtlich nicht
nur in hohem Maße klinische, histologische und prognostische Tumormerkmale, sondern
auch das genetische Profil des in diesem Abschnitt entstandenen Kolonkarzinoms.
3.
Chemotherapiesensitivität von Kolonkarzinomen
Im Rahmen weiterführender Untersuchungen bezüglich der Unterschiede zwischen RCC und
LCC erfolgte bereits eine Analyse hinsichtlich der Chemotherapie Sensitivität. Für Patienten
mit RCC wurde eine schlechtere Ansprechrate auf eine 5-Fluorouracil (5-FU) - basierte
Chemotherapie vermutet. Mehr Erfahrung existiert im Hinblick auf die einzelnen
histologischen Subtypen des Kolonkarzinoms.
6
Es gibt Hinweise, dass Patienten mit muzinösen Kolonkarzinomen im Vergleich zu Patienten
mit
klassischen
Adenokarzinomen
schlechter
auf
5-FU-basierte
Mono-
sowie
Kombinationschemotherapien (5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan) ansprechen [18,19]. Negri et al.
konnten zeigen, dass der muzinöse Subtyp selbst einen unabhängigen prognostischen
Faktor bezüglich des Ansprechens darstellt [20]. Als Ursache wurde die höhere Rate MSIpositiver
Tumore
bei
muzinösen
KRK
diskutiert.
In
in-vitro-Experimenten
konnte
nachgewiesen werden, dass MSI-positive Kolonkarzinom-Zelllinien im Vergleich zu
Mikrosatelliten-stabilen schlechter auf 5-FU-basierte Chemotherapien ansprechen [21]. In
einer weiteren Studie fand sich, dass nur Patienten mit chromosomal instabilen Tumoren und
nicht solche mit MSI-positiven Karzinomen von einer 5-FU-basierten, adjuvanten
Chemotherapie profitierten [22]. Als weitere Ursache für die geringere Ansprechrate
muzinöser KRK auf 5-FU-basierte Chemotherapien wird die erhöhte MUC-2-Expression
diskutiert. Sie ist charakteristisch für den muzinösen Subtyp [23]. Des Weiteren konnte in
Untersuchungen
an
muzinösen
KRK
erhöhte
Expressionsraten
bestimmter
Gene
nachgewiesen werden, die Enzyme (wie z.B. Thymidilat-Synthase und π Glutathion-STransferase)
kodieren,
die
für
den
Abbau
bzw.
die
Inaktivierung
bestimmter
Chemotherapeutika (5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) verantwortlich sind [24]. In einer
eigenen Untersuchung konnte bestätigt werden, dass sowohl muzinöse Tumore als auch
MSI-positive Kolonkarzinome eine hohe Assoziation mit einer rechtsseitigen Tumorlage
zeigen. Dies würde die vermutete schlechtere Ansprechrate von RCC auf eine 5-FU basierte Chemotherapie erklären.
Keine Erfahrung existiert derzeit bezüglich einer eventuellen segmental verschiedenen
Chemotherapie-Sensitivität bei Kolonkarzinomen. Diese Untersuchung erscheint jedoch
wichtig und sinnvoll, da von der eigenen Arbeitsgruppe eine deutliche Heterogenität von
Kolonkarzinomen vor allem bezüglich histologischer und molekularer Marker sowie der
Prognose in Abhängigkeit von der segmentalen Lage nachgewiesen werden konnte.
4.
An-Institut
Die Gründung des “An-Institutes für Qualitätssicherung in der operativen Medizin“ erfolgte
unter
der
Zielstellung,
mit
dem
Instrument
der
“prospektiven
multizentrischen
Beobachtungsstudie“ die Qualität der chirurgischen Behandlung von Patienten mit
definierten
Diagnosen
unter
den
Bedingungen
der
klinischen
Routine
in
der
flächendeckenden Versorgung zu erfassen und zu analysieren. Dabei lag nicht nur die reine
Analyse der Versorgungsqualität im Fokus. Ein weiterer wesentlicher Aspekt sollte in der
Erarbeitung von Risikofaktoren und Prognose-Indikatoren, die die früh-postoperativen und
die Langzeitergebnisse definieren, liegen. Die Studien basieren auf der freiwilligen
Teilnahme der Kliniken.
7
Anonymisiert
werden
bei
vorliegendem
schriftlichen
Einverständnis
der
Patienten
demographische Daten, Daten zur perioperativen, erkrankungsspezifischen Diagnostik, zur
chirurgischen Behandlung selbst sowie zum postoperativen Verlauf bis zur Entlassung aus
der Klinik von den jeweiligen Patienten der teilnehmenden Kliniken ausgewertet. Diese
Daten werden nach Prüfung der Plausibilität in eine online Datenbank eingegeben und
stehen dann zur statistischen Auswertung zur Verfügung.
Durch Publikation der so gewonnenen Ergebnisse, die Präsentation der Ergebnisse im
Rahmen von jährlich stattfindenden Studientreffen und jährliche Ausgabe aktualisierter
Manuals für die teilnehmenden Kliniken, welche die Ergebnisse der jeweiligen Klinik im
Vergleich zu den Gesamtstudien-Ergebnissen zeigt, sollen die teilnehmenden Kliniken in die
Lage versetzt werden das eigene chirurgische Handeln in Bezug auf Diagnostik und
Therapie zu kontrollieren. So wird nicht nur ein wesentlicher Beitrag im Rahmen der
Versorgungsforschung geleistet, sondern ebenso Evidenz-basiertes Wissen erarbeitet und
nicht zuletzt ein entscheidender Beitrag zur Qualitätssicherung geleistet.
Die
Qualitätssicherungsstudie
"Kolon-/Rektumkarzinome
(Primärtumor)"
wurde
vom
01.01.2000 bis 31.12.2004 durch das An-Institut der Otto-von-Guericke Universität
Magdeburg durchgeführt. In einem 5-Jahreszeitraum wurden ca. 17.000 Patienten mit einem
Rektumkarzinom und ca. 30.000 Patienten mit einem Kolonkarzinom bundesweit an mehr
als 300 Kliniken prospektiv erfasst und ausgewertet. Inzwischen wurden am An-Institut ca.
85.000 Patienten mit einem kolorektalen Karzinom erfasst und ausgewertet. Diese Studie
wird derzeit und auch in Zukunft getrennt nach Rektum- und Kolonkarzinomen weitergeführt.
Eine Nachbeobachtungszeit von über 5 Jahren ist integraler Bestandteil. Die teilnehmenden
Kliniken kommen somit ihrer Pflicht zur gesetzlich administrierten Qualitätssicherung nach.
Die Eingabe resp. Erfassung der Patientendaten erfolgt über eine Online-Datenbank. Diese
Form der Dateneigabe hat sich bewährt, da bei der Online-Erfassung eine sofortige Prüfung
der Datenplausibilität erfolgt. So können Rückfragen aufgrund von Dokumentationsfehlern
weitgehend vermieden werden. Darüber hinaus ermöglicht die Online-Dokumentation
zeitnahe Datenabfragen für die teilnehmenden Kliniken. Es werden alle Ersteingriffe wegen
eines Kolonkarzinoms, die seit 01.01.2008 erfolgten, analysiert.
Die
Ergebnisse
werden
jährlich
ausgewertet
und
auf
regelmäßig
stattfindenden
Studientreffen diskutiert. Alle chirurgischen Kliniken werden zur Datenerfassung aufgerufen.
8
5.
Fragestellung
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeiten belegen, dass es sich beim Kolonkarzinom um
eine sehr heterogene Tumorentität handelt. Dies spiegelt sich jedoch aktuell nicht in den
Empfehlungen bezüglich Diagnostik, Therapie und Nachsorge wieder. Hier wird eine
Behandlung unabhängig von der Lage des Kolonkarzinoms empfohlen. Diese Uniformität der
Therapie schließt ebenfalls die adjuvante und palliative Chemotherapie mit ein.
Die Lage des Kolonkarzinoms findet bei der Entscheidung bezüglich einer Chemotherapie
und insbesondere bezüglich der Art der Chemotherapie keine Berücksichtigung.
Aufgrund der nachgewiesenen erheblichen segmentalen Unterschiede von Kolonkarzinomen
bezüglich histologischer und molekularer Parameter sowie hinsichtlich der Prognose müssen
tumorbiologisch differente Karzinome vermutet werden. Diese könnten ebenfalls die
Ansprechrate auf etablierte Chemotherapien beeinflussen.
Ziel der vorliegenden Untersuchung ist eine Analyse der Chemotherapie-Sensitivität von
Kolonkarzinomen unter Berücksichtigung der segmentalen Lage des Tumors. Die
Untersuchung soll sowohl für den adjuvanten als auch palliativen Therapieansatz
durchgeführt werden mit Evaluation aller etablierten Mono- und Kombinationstherapien. Zur
Bearbeitung der Fragestellung sollen die Daten von Patienten mit einem Kolonkarzinom
ausgewertet werden. Die Erfassung der Daten erfolgt über das An-Institut mit Hilfe eines
modifizierten Fragebogens, der zusätzlich wichtige Aspekte bezüglich der adjuvanten bzw.
palliativen Chemotherapie mit erfasst.
6.
Mit
Sinn für Patienten
Hilfe
der
Studie
wäre
es
möglich,
die
Hypothese
der
Heterogenität
der
Kolonkarzinomerkrankung weiter zu untermauern, verbunden mit der Empfehlung einer
differenzierteren Therapie dieser Tumorentität. Von großem Interesse wären Erkenntnisse
darüber, ob Tumore der einzelnen Segmente in gleicher Weise auf eine Chemotherapie
ansprechen bzw. welche Zytostatika(Kombinationen) in welchen Segmenten die beste
Wirkung erzielen. Auf diese Weise könnte eine differenziertere Therapie unter zusätzlicher
Berücksichtigung der Tumorlage empfohlen werden und Patienten einer optimierteren
Behandlung zugeführt werden. Des Weiteren könnten wenig effektive bzw. uneffektive
Therapien und somit unnötige Kosten bzw. für den Patienten unnötige Nebenwirkungen
vermieden werden.
Darüber hinaus wäre es denkbar, bei Befall sogenannter „Risikosegmente“ im Kolon eine
adjuvante
Chemotherapie
nach
kurativer
Operation,
auch
unabhängig
vom
Lymphknotenbefall, in Erwägung zu ziehen. Voraussetzung dafür ist jedoch die Evaluation
ob bzw. welche Zytostatika(Kombinationen) in diesen Risikosegmenten am besten wirksam
sind.
9
7.
Geplante Untersuchungen
Die Studie erfolgt in Zusammenarbeit mit der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg. Mit
Hilfe eines modifizierten standardisierten Fragebogens erfolgt nach schriftlicher Einwilligung
des
Patienten
mit
einer
operationspflichtigen
Kolonkarzinomerkrankung
durch
die
teilnehmende Klinik prospektiv die Erfassung von demographischen, klinischen und
histologischen Parametern. Des Weiteren wird die Indikation zur Chemotherapie bzw. die Art
der zytostatischen Behandlung detailliert erfasst. Die Datenerhebung erfolgt online mit einer
entsprechenden Plausibilitätsprüfung. In einem weiteren Fragebogen wird dann in
regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle
Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst.
Die Datenauswertung erfolgt anonymisiert. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig und hat
keinen Einfluss auf die Art, insbesondere der chemotherapeutischen Behandlung. Letztere
wird in Anlehnung an die derzeitigen Empfehlungen der Fachgesellschaften und nach
ausführlichem Gespräch mit dem Patienten festgelegt. Ein nachträglicher Widerruf der
Studienteilnahme ist jederzeit möglich. In diesem Falle werden die bereits erhobenen Daten
nicht analysiert.
8.
Ziele
1. Es sollen alle Patienten mit einem primären Kolonkarzinom sowie primären
Karzinomen des rekto-sigmoidealen Übergangs / oberen Rektumdrittels erfasst
werden, die zum Zeitpunkt der Operation eine nodale und/oder Fernmetastasierung
aufweisen.
2. Es soll analysiert werden, welche Zytostatika bzw. –kombinationen im adjuvanten
und palliativen Therapieansatz eingesetzt werden.
3. Es soll untersucht werden, ob die Sensitivität des Kolonkarzinoms gegenüber einer
etablierten Chemotherapie eine Abhängigkeit von der Lokalisation des Tumors zeigt.
4. Die Untersuchung soll sowohl für den adjuvanten als auch palliativen Therapieansatz
für alle derzeit empfohlene Chemotherapie(Kombinationen) durchgeführt werden.
5. Bei Bestätigung des Einflusses der Tumorlokalisation sollen Empfehlungen für die
jeweils effektivste Therapie für alle untersuchten Segmente gegeben werden.
6. In
gleicher
Weise
soll
versucht
werden
herauszuarbeiten,
welche
Chemotherapie(Kombinationen) in welchem Segment ohne größeren Nutzen ist.
10
9.
Aufbau und Ablauf
9.1.
Aufbau
Es handelt sich um eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie, in die Patienten
mit einem primären Kolonkarzinom auf freiwilliger Basis durch die teilnehmenden Kliniken
eingeschlossen werden können. Für die Studie selber werden keinerlei Untersuchungen
gefordert bzw. Untersuchungszeitpunkte festgelegt. Im Rahmen der Entlassung des
Patienten wird das elektronisch vorgesehene Studienprotokoll ausgefüllt und an das AnInstitut für Qualitätssicherung in der operativen Medizin an der Otto-von-Guericke-Universität
Magdeburg übermittelt. Eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten ist dafür
erforderlich. In einem weiteren Fragebogen werden dann durch das An-Institut in
regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle
Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst.
9.2.
Auswahl der Patienten
Die teilnehmenden Kliniken sind gehalten, möglichst alle ihre Patienten, die wegen eines
primären Kolonkarzinoms operiert werden, in die Studie zu integrieren (Voraussetzung
Einverständniserklärung des Patienten). Aufgrund des biologisch ähnlichen Verhaltens sowie
der partiell intra-abdominellen Lokalisation von Karzinomen des rektosigmoidealen
Übergangs bzw. oberen Rektumdrittels werden diese häufig wie Kolonkarzinome therapiert.
Daher sollen Patienten mit Tumoren dieser Lokalisation ebenfalls für die Studie
berücksichtigt werden. Der Einschluss der Patienten erfolgt auf freiwilliger Basis.
Die
Auswertung
beschränkt
sich
auf
alle
Patienten
mit
einer
nodalen
bzw.
Fernmetastasierung zum Zeitpunkt der Operation, die im Anschluss eine adjuvante oder
palliative Chemotherapie erhalten. Für die Analyse erfolgt der Vergleich der Kolonkarzinome
in Abhängigkeit von der segmentalen Lage des Tumors unter Berücksichtigung von:
-
9.3.

Alter
Geschlecht
UICC-Stadium
Differenzierungsgrad
Art der Fernmetastasierung
Art der zytostatischen Therapie.
Einschlusskriterien
alle Patienten mit einem primären Kolonkarzinom sowie primären Karzinomen des
rekto-sigmoidealen Übergangs / oberen Rektumdrittels

9.4.
einer kompletten Resektion des Primärtumors
Ausschlusskriterien

Patienten mit einem Rektum (mittleres und unteres Drittel)- oder Appendixkarzinom

Patienten mit synchronen oder Rezidivkarzinomen

Patienten mit palliativen Eingriffen ohne Resektion des Primärtumors

Patienten, die nicht in der Lage sind, das Einverständnis zur Studienteilnahme zu
geben oder die eine Einverständniserklärung ablehnen.
11
10.
Ethische Aspekte
10.1. Ethikvotum
Es handelt sich um eine reine Beobachtungsstudie, die aktuell keinerlei Einfluss auf die
Behandlung der Patienten hat. Sowohl die Operation als auch die Chemotherapie werden
nach den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien bzw. der jeweiligen behandelnden Klinik
durchgeführt. Insbesondere werden keine neuen Chemotherapeutika erprobt.
Für die Durchführung der Studie wurde ein entsprechender Antrag bei der Ethikkommission
der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg an der Medizinischen Fakultät eingereicht.
Nach eingehender Prüfung wurde ein positives Votum erteilt (157/13).
10.2. Patienteninformation und Einverständniserklärung
Für die Durchführung der Studie wurden auf der Basis vorhandener Aufklärungsbögen des
An-Institutes
für
Qualitätssicherung
ein
Patienteninformationsbogen
und
eine
Einverständniserklärung erstellt. Der Studienplan, der Patienteninformationsbogen und auch
die Einverständniserklärung werden vom Vorstand des An-Institutes für Qualitätssicherung
genehmigt.
10.3. Versicherung
Eine Versicherung für die Teilnehmer der Studie ist nicht notwendig, da es sich um eine
reine Beobachtungsstudie handelt.
10.4. Vertraulichkeit der Daten
Die Daten in ihrer Umfänglichkeit stehen ausschließlich den an der Studie beteiligten Ärzten
zur Verfügung. Über das An-Institut für Qualitätssicherung werden von den dort angestellten
Mitarbeitern bzw. beauftragten Mitarbeitern statistische Auswertungen in anonymer Form
einmal jährlich durchgeführt. Bei einer Veröffentlichung der Prüfungsergebnisse wird die
Identität der Prüfungsteilnehmer vertraulich behandelt.
11.
Zeitplan
Der Studienbeginn ist der 01.06.2014. Die Studie ist zunächst auf eine Dauer von fünf
Jahren befristet. Danach wird entschieden, unter welchen Bedingungen die Studie beendet
bzw. weitergeführt wird, um die auszuwertende Fallzahl zu erhöhen.
12.
Statistischer Auswertplan
Die Studie wird von einem Biomathematiker, der separat vom An-Institut Magdeburg
beauftragt ist und Erfahrungen auf dem Gebiet der medizinischen Datenanalyse hat, jährlich
ausgewertet.
12
13.
Dokumentation
Die Dokumentation der Daten erfolgt in einer online Datenbank. Dabei erfolgt eine sofortige
Prüfung der Datenplausibilität. So können Rückfragen aufgrund von Dokumentationsfehlern
weitgehend vermieden werden. Darüber hinaus ermöglicht die Online-Dokumentation
zeitnahe Datenabfragen für die teilnehmenden Kliniken.
Dazu muss sich jede Klinik für das „Kolonprojekt“ am AN-Institut anmelden und enthält
entsprechende Zugangsdaten. Kliniken, die bereits über das AN-Institut ihre Kolonkarzinome
dokumentieren, müssen lediglich Ihre Teilnahme an der geplanten Studie „Analyse der
Chemotherapie-Sensitivität von Kolonkarzinomen in Abhängigkeit von der anatomischen
Lokalisation des Primärtumors im adjuvanten und palliativen Ansatz“ kundtun .Die bereits
bestehenden Zugangsdaten behalten ihre Gültigkeit. Die Dokumentation inklusive Follow-up
kostet einmalig 25 € pro Patient. Für Kliniken, die bereits ihre Kolonpatienten am An-Institut
im
Rahmen
der
Qualitätssicherungsstudie
„Qualitätssicherung
Kolonkarzinom
(Primärturmor)“ melden, entstehen keine weiteren Kosten.
14.
Publikationen
Die Daten der Studie werden nach Auswertung in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und
auf Kongressen publiziert.
15.
Monitoring
Bereits während der Dateneingabe erfolgten Plausibilitätsprüfungen durch definierte und in
der Datenbank hinterlegte Prüfkriterien. Alle Daten wurden vom Leiter der Studie einem
Review unterzogen. Nach Abschluss der Dateneingabe erfolgte eine weitere Prüfung der
Daten auf Plausibilität unter Einbeziehung multipler Felder.
In einem weiteren Fragebogen werden von jedem Studienteilnehmer durch das An-Institut in
regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle
Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst. Auch hieraus
ergeben sich für die teilnehmenden Kliniken keine zusätzlichen Kosten.
13
16. Zitierte Literatur
1. Sendler A. Manual Gastrointestinale Tumoren des Tumorzentrums München. 7. Aufl. Wien
New York: W. Zuckschwerdt Verlag München; 2006.
2. Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland. Krebs in
Deutschland. 5. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe, Saarbrücken; 2006
3. Krebs in Deutschland 2005/2006, Häufigkeiten und Trends. Eine gemeinsame
Veröffentlichung des Robert-Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen
Krebsregister in Deutschland e.V. 7. Ausgabe. Robert-Koch-Institut Berlin; 2010.
4. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or
distal tumor location. Ann Intern Med 1990; 113: 779-788.
5. Benedix F, Kube R, Meyer F et al. Comparison of 17,641 patients with right- and left-sided
colon cancer: differences in epidemiology, perioperative course, histology, and survival. Dis Colon
Rectum 2010; 53: 57-64.
6. Elnatan J, Goh HS, Smith DR. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of
proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer 1996; 32A: 491-497.
7. Soong R, Powell B, Elsaleh H et al. Prognostic significance of TP53 gene mutation in 995
cases of colorectal carcinoma. Influence of tumour site, stage, adjuvant chemotherapy and
type of mutation. Eur J Cancer 2000; 36: 2053-2060.
8. Iacopetta B. Are there two sides to colorectal cancer? Int J Cancer 2002; 101: 403-408.
9. Sugai T, Habano W, Jiao YF et al. Analysis of molecular alterations in left- and right-sided
colorectal carcinomas reveals distinct pathways of carcinogenesis: proposal for new
molecular profile of colorectal carcinomas. J Mol Diagn 2006; 8: 193-201.
10. Nasir A, Kaiser HE, Boulware D et al. Cyclooxygenase-2 expression in right- and leftsided colon cancer: a rationale for optimization of cyclooxygenase-2 inhibitor therapy. Clin
Colorectal Cancer 2004; 3: 243-247.
11. Lanza G Jr, Maestri I, Ballotta MR et al. Relationship of nuclear DNA content to
clinicopathologic features in colorectal cancer. Mod Pathol 1994; 7: 161-165.
14
12. Tanaka J, Watanabe T, Kanazawa T et al. Left-Sided microsatellite unstable colorectal
cancers show less frequent methylation of hMLH1 and CpG island methylator phenotype than
right-sided ones. J Surg Oncol 2007; 96: 611-618.
13. Fric P, Sovová V, Sloncová E et al. Different expression of some molecular markers in
sporadic cancer of the left and right colon. Eur J Cancer Prev 2000; 9: 265-268.
14. Chiu ST, Hsieh FJ, Chen SW et al. Clinicopathologic correlation of up-regulated genes
identified using cDNA microarray and real-time reverse transcription-PCR in human
colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 437-443.
15. Bleeker WA, Hayes VM, Karrenbeld A et al. Impact of KRAS and TP53 mutations on
survival in patients with left- and right-sided Dukes' C colon cancer. Am J Gastroenterol
2000; 95: 2953-2957.
16. Benedix F, Schmidt U, Mroczkowski P, Gastinger I, Lippert H, Kube R; Study
Group "Colon/Rectum Carcinoma (Primary Tumor)". Colon carcinoma--classification
into right and left sided cancer or according to colonic subsite?--Analysis of
29,568 patients. Eur J Surg Oncol. 2011; 37: 134-9.
17. Benedix F, Meyer F, Kube R, Kropf S, Kuester D, Lippert H, Roessner A, Krüger
S. Influence of anatomical subsite on the incidence of microsatellite
instability, and KRAS and BRAF mutation rates in patients with colon carcinoma.
Pathol Res Pract. 2012; 208: 592-7.
18. Xie L, Villeneuve PJ, Shaw A. Survival of patients diagnosed with either colorectal
mucinous or non-mucinous adenocarcinoma: a population-based study in Canada.
Int J
Oncol 2009; 34: 1109-1115.
19. Calzolari A, Deaglio S, Maldi E, Cassoni P, Malavasi F, Testa U. TfR2 expression in
human colon carcinomas. Blood Cells Mol Dis 2009; 43: 243-249.
20. Negri FV, Wotherspoon A, Cunningham D, Norman AR, Chong G, Ross PJ. Mucinous
histology predicts for reduced fluorouracil responsiveness and survival in advanced
colorectal cancer. Ann Oncol 2005; 16: 1305-1310.
15
21. Meyers M, Wagner MW, Hwang HS, Kinsella TJ, Boothman DA. Role of the hMLH1 DNA
mismatch repair protein in fluoropyrimidine-mediated cell death and cell cycle responses.
Cancer Res 2001; 61: 5193-5201.
22. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, Hamilton
SR, Laurent-Puig P, Gryfe R, Shepherd LE, Tu D, Redston M, Gallinger S. Tumor
microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant
chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349: 247-257.
23. Leteurtre E, Gouyer V, Rousseau K, Moreau O, Barbat A, Swallow D, Huet G, Lesuffleur
T. Differential mucin expression in colon carcinoma HT-29 clones with variable resistance to
5-fluorouracil and methotrexate. Biol Cell 2004; 96: 145-151.
24. Perez RO, Bresciani BH, Bresciani C, Proscurshim I, Kiss D, Gama-Rodrigues J, Pereira
DD, Rawet V, Cecconnello I, Habr-Gama A. Mucinous colorectal adenocarcinoma: influence
of mucin expression (Muc1, 2 and 5) on clinico-pathological features and prognosis. Int J
Colorectal Dis 2008; 23: 757-765.