Klinische Studie Titel: Analyse des Gesamt- und tumorfreien Überlebens von Patienten mit Kolonkarzinomen als indirekter Parameter der ChemotherapieEffektivität einer definierten Chemotherapie in Abhängigkeit von der anatomischen Lokalisation des Primärtumors im adjuvanten Ansatz. Studienleiter: PD Dr. med. F. Benedix Prof. Dr. med. C. Bruns Otto-von-Guericke Universität Magdeburg Klinik für Allgemein, Viszeral- und Gefäßchirurgie Direktor: Prof. Dr. med. C. Bruns Leipziger Straße 44, 39120 Magdeburg Email: [email protected], Tel.: 67-15 527, Fax: 67-15 570 In Zusammenarbeit: mit dem An-Institut für Qualitätssicherung in der operativen Medizin der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg; Leiter: Prof. Dr. med. Dr. h.c. H. Lippert Organisation: Frau Sabine Rhode An-Institut Otto-von-Guericke-Universität Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg [email protected] Tel. 03 91 / 61 17 282 Fax 03 91 / 67 17 960 2 Inhaltsverzeichnis Seite 1. Einleitung 3 2.1 Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf histologische 4 Parameter und Prognose 2.2 Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf molekulare 5 Marker 3. Chemotherapiesensitivität von Kolonkarzinomen 5 4. Fragestellung 6 5. Sinn für Patienten 7 6. Geplante Untersuchungen 7 7. Studienhypothesen 8 8. Design 8 9. Auswahl der Patienten 9 9.1. Einschlusskriterien 9 9.2. Ausschlusskriterien 9 10. Studienziele 10 11. Endpunkte 10 12. Ethische Aspekte 10 12.1. Ethikvotum 10 12.2. Patienteninformation und Einverständniserklärung 10 12.3. Versicherung 11 12.4. Vertraulichkeit der Daten 11 13. Zeitplan 11 14. Statistischer Auswertplan 11 14.1 Dokumentation 11 14.2. Fallzahlberechnung und statistische Analyse 12 15. Publikation 13 16. Monitoring 13 17. Literaturverzeichnis 14 Anlagen Patientenaufklärungsbogen Einverständniserklärung 3 1. Einleitung Das kolorektale Karzinom (CRC) zählt weltweit zu einer der häufigsten Krebserkrankungen. In Deutschland erkranken derzeit etwa 37.000 Männer und 36.000 Frauen pro Jahr an einem CRC, die Tendenz ist steigend. Damit ist das CRC mit 16 % die zweithäufigste Krebserkrankung und mit 12 - 14 % auch die zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland. Bezüglich der Prävalenz des CRC nimmt Deutschland im europäischen Vergleich inzwischen die Spitzenposition ein (1-3). Es ist bekannt, dass die einzelnen Kolonabschnitte einen differenten embryonalen Ursprung besitzen. Die Region des Coecum bis einschließlich des mittleren Drittel des Kolon transversum entwickelt sich aus dem embryonalen Mitteldarm. Alle anderen Dickdarmabschnitte haben ihren Ursprung im embryonalen Enddarm. Diese embryonale Zweiteilung hat zu einem verstärkten wissenschaftlichen Interesse geführt. In einer Übersichtsarbeit von Bufill (1990) wurden die bis zu diesem Zeitpunkt publizierten, epidemiologischen, histologischen, zytogenetischen und molekularen Unterschiede zwischen rechtsseitig und linksseitig gelegenen Kolonkarzinomen analysiert. Aufgrund der zahlreichen berichteten Unterschiede wurde erstmalig die Hypothese entwickelt, dass es sich bei beiden Gruppen um biologisch differente Karzinome mit einer unterschiedlichen Tumorpathogenese handeln könnte (4). Entsprechend der differenten embryonalen Abstammung der einzelnen Kolonabschnitte haben sich zumindest im angloamerikanischen Sprachraum die Begriffe proximale Karzinome (RCC) für Karzinome ausgehend vom Coecum bis einschließlich des Colon transversum bzw. distale Kolonkarzinome (LCC) für Karzinome mit Lokalisation im Bereich der linken Flexur bis Colon sigmoideum etabliert. In der Folgezeit konnten mehrere Studien epidemiologische, klinische, histologische und molekularbiologische Unterschiede bestätigen und somit die Theorie zweier differenter Tumorentitäten in klinisch-wissenschaftlicher Hinsicht unterstützen. Dies findet jedoch derzeit keine Berücksichtigung bei der Patientenbehandlung. Rechtsseitige Kolonkarzinome finden sich signifikant häufiger bei Frauen, im höheren Alter sowie in Regionen mit einer niedrigeren CRC-Inzidenz. Histologisch zeigen sich häufiger lokal fortgeschrittene, nodal positive Tumore mit einem schlechteren Differenzierungsgrad, einem höheren Anteil Metastasierungsverhalten muzinöser (5). Karzinome Weiterführende und genetische einem unterschiedlichen Untersuchungen konnten zahlreiche Unterschiede zwischen RCC und LCC herausarbeiten. Karzinome des linken Kolons gelten als genetisch instabiler und aggressiver (6). Mutationen des p53Tumorsuppressorgens zeigten sich in signifikant höherem Maße bei linksseitigen Karzinomen (7,8,9). Eine lokalisationsabhängige Expressionsrate der Cyclooxygenase-2 (COX-2) mit Bevorzugung linksseitiger Kolonkarzinome konnte in einer Studie von Nasir et al. demonstriert werden (10). 4 Rechtsseitige Karzinome sind häufiger diploid und zeigen überdurchschnittlich häufiger eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) (6,11). Da der überwiegende Teil der sporadischen, MSIpositiven Kolonkarzinome mit dem „CpG island methylator phenotype“ (CIMP) assoziiert ist, finden sich DNA-Hypermethylierungen ebenfalls in höherem Maße bei RCC (8,9,12). Auch für das zytoplasmatische c-erb B2, den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und das HNRPA 1-Protein (RNA-Bindungs- und Transportprotein) konnten bei rechtsseitigen Karzinomen höhere Expressionsraten nachgewiesen werden (13,14). Keine seitendifferente Mutationsrate zeigte sich für das APC-Gen (9). Kontroverse Ergebnisse fanden sich in Bezug auf die K-ras - Mutationsrate. Während sich in einigen Untersuchungen eine höhere Mutationsrate bei RCC nachweisen ließ, fanden Sugai et al. keinen signifikanten Unterschied in ihrer Studie (6,9,15). Die zahlreichen genetischen Unterschiede zwischen rechts- und linksseitigen Kolonkarzinomen legen die Vermutung nahe, dass differente Formen der Karzinogenese in bestimmten Lokalisationen des Kolons mit unterschiedlicher Inzidenz auftreten und somit möglicherweise zu Karzinomen mit differenten tumorbiologischen Eigenschaften führen. Ungeklärt bleibt jedoch, warum es in verschiedenen Regionen des Kolons zu den beschriebenen genetischen Unterschieden und schließlich zu einer differenten Karzinogenese kommt. 2.1 Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf histologische Parameter und Prognose Ausgehend von der bereits etablierten Hypothese einer Zweiteilung von Kolonkarzinomen in RCC und LCC wurde im Rahmen einer Arbeit der eigenen Arbeitsgruppe die Theorie des Einflusses der Karzinomlokalisation auf tumorbiologische Eigenschaften erweitert und weiterentwickelt. Zum einen erfolgte der Vergleich aller Kolonkarzinome unter Berücksichtigung ihrer Lokalisation im Bereich der anatomisch definierten Segmente. Zum anderen wurden alle rechts- bzw. linksseitigen Tumore separat als Gruppe untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Ergebnisse der Analyse des Alters, der Geschlechterverteilung sowie des Differenzierungsgrades auch bei Berücksichtigung der segmentalen Lokalisation die Theorie einer Zweiteilung von Kolonkarzinomen in RCC und LCC weitgehend unterstützen. Im Gegensatz dazu fand sich eine eindrucksvolle Varianz aller übrigen histologischen Parameter wie auch hinsichtlich des Überlebens in Abhängigkeit von der segmentalen Tumorlage - unabhängig von der Lokalisation des Karzinoms im rechten bzw. linken Kolon. Des Weiteren konnten sogenannte Risikogruppen definiert werden: Tumore des Coecum und der linken Flexur waren durch eine Häufung ungünstiger tumorbiologischer Eigenschaften charakterisiert. 5 Dies spiegelte sich in der geringsten Überlebenswahrscheinlichkeit für Patienten mit Karzinomen dieser Lokalisation wider. Demgegenüber waren Tumore des Colon descendens mit ausnahmslos günstigen histologischen Eigenschaften sowie der besten Prognose assoziiert (16). Die Ergebnisse dieser Untersuchung belegen, dass die sich bereits etablierende Zweiteilung von Kolonkarzinomen in RCC und LCC der Vielfalt und Komplexität der Tumorentität Kolonkarzinom nicht gerecht wird. Vielmehr zeigte sich, dass eine Berücksichtigung der segmentalen Lage zur Charakterisierung von Tumoren des Kolons notwendig ist, um der Heterogenität besser zu entsprechen. Als Erklärung für die demonstrierte segmentale Varianz der untersuchten Parameter wurde eine eigene Theorie entwickelt. Sie stützt sich auf eine genetisch determinierte, differente mukosale Empfindlichkeit der einzelnen Kolonabschnitte gegenüber hämatogenen und fäkalen Karzinogenen, deren Ursache möglicherweise in nachweisbaren strukturellen und funktionellen Unterschieden liegt. Des Weiteren könnten gleiche Karzinogene in bestimmten Abschnitten des Kolons - bedingt durch regionale Besonderheiten und Konzentrationsunterschiede - eine differente Wirkung entfalten, oder aber es sind verschiedene Karzinogene in den einzelnen Segmenten präsent. 2.2 Einfluss der segmentalen Lage des Kolonkarzinoms auf molekulare Marker In einer weiteren Untersuchung der eigenen Arbeitsgruppe erfolgte die Analyse von drei molekularen Markern (MSI-Status, K-RAS- und BRAF-Mutationsrate) unter Berücksichtigung der segmentalen Tumorlage. Alle drei untersuchten Marker spielen eine wichtige Rolle im Rahmen der Kolonkarzinogenese. Es konnte gezeigt werden, dass die Häufigkeit der Mutationsraten eine erhebliche Abhängigkeit von der segmentalen Tumorlokalisation innerhalb des Kolons aufweisen. Diese Abhängigkeit beschränkt sich nicht, wie nahezu einheitlich in der Literatur publiziert, auf die embryonal bedingte Zweiteilung des Kolons in einen rechts- bzw. linksseitigen Abschnitt (17). Somit unterstützen auch diese Resultate die entwickelte „segmentale Theorie“. Die segmentale Tumorlage beeinflusst offensichtlich nicht nur in hohem Maße klinische, histologische und prognostische Tumormerkmale, sondern auch das genetische Profil des in diesem Abschnitt entstandenen Kolonkarzinoms. 3. Chemotherapiesensitivität von Kolonkarzinomen Im Rahmen weiterführender Untersuchungen bezüglich der Unterschiede zwischen RCC und LCC erfolgte bereits eine Analyse hinsichtlich der Chemotherapie Sensitivität. Für Patienten mit RCC wurde eine schlechtere Ansprechrate auf eine 5-Fluorouracil (5-FU) - basierte Chemotherapie vermutet. Mehr Erfahrung existiert im Hinblick auf die einzelnen histologischen Subtypen des Kolonkarzinoms. 6 Es gibt Hinweise, dass Patienten mit muzinösen Kolonkarzinomen im Vergleich zu Patienten mit klassischen Adenokarzinomen schlechter auf 5-FU-basierte Mono- sowie Kombinationschemotherapien (5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan) ansprechen [18,19]. Negri et al. konnten zeigen, dass der muzinöse Subtyp selbst einen unabhängigen prognostischen Faktor bezüglich des Ansprechens darstellt [20]. Als Ursache wurde die höhere Rate MSIpositiver Tumore bei muzinösen KRK diskutiert. In in-vitro-Experimenten konnte nachgewiesen werden, dass MSI-positive Kolonkarzinom-Zelllinien im Vergleich zu Mikrosatelliten-stabilen schlechter auf 5-FU-basierte Chemotherapien ansprechen [21]. In einer weiteren Studie fand sich, dass nur Patienten mit chromosomal instabilen Tumoren und nicht solche mit MSI-positiven Karzinomen von einer 5-FU-basierten, adjuvanten Chemotherapie profitierten [22]. Als weitere Ursache für die geringere Ansprechrate muzinöser KRK auf 5-FU-basierte Chemotherapien wird die erhöhte MUC-2-Expression diskutiert. Sie ist charakteristisch für den muzinösen Subtyp [23]. Des Weiteren konnte in Untersuchungen an muzinösen KRK erhöhte Expressionsraten bestimmter Gene nachgewiesen werden, die Enzyme (wie z.B. Thymidilat-Synthase und π Glutathion-STransferase) kodieren, die für den Abbau bzw. die Inaktivierung bestimmter Chemotherapeutika (5-Fluorouracil, Irinotecan, Oxaliplatin) verantwortlich sind [24]. In einer eigenen Untersuchung konnte bestätigt werden, dass sowohl muzinöse Tumore als auch MSI-positive Kolonkarzinome eine hohe Assoziation mit einer rechtsseitigen Tumorlage zeigen. Dies würde die vermutete schlechtere Ansprechrate von RCC auf eine 5-FU basierte Chemotherapie erklären. Keine Erfahrung existiert derzeit bezüglich einer eventuellen segmental verschiedenen Chemotherapie-Sensitivität bei Kolonkarzinomen. Diese Untersuchung erscheint jedoch wichtig und sinnvoll, da von der eigenen Arbeitsgruppe eine deutliche Heterogenität von Kolonkarzinomen vor allem bezüglich histologischer und molekularer Marker sowie der Prognose in Abhängigkeit von der segmentalen Lage nachgewiesen werden konnte. 4. Fragestellung Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeiten belegen, dass es sich beim Kolonkarzinom um eine heterogene Tumorentität handelt. Dies spiegelt sich jedoch aktuell nicht in den Empfehlungen bezüglich Diagnostik, Therapie und Nachsorge wieder. Hier wird eine Behandlung unabhängig von der Lage des Kolonkarzinoms empfohlen. Diese Uniformität der Therapie schließt ebenfalls die adjuvante und palliative Chemotherapie mit ein. Die Lage des Kolonkarzinoms findet bei der Entscheidung bezüglich einer Chemotherapie und insbesondere bezüglich der Art der Chemotherapie keine Berücksichtigung. Aufgrund der nachgewiesenen Korrelation zwischen Tumorlokalisation des Kolonkarzinoms und Ausprägung verschiedener histologischer und molekularer Parameter sowie hinsichtlich der Prognose müssen tumorbiologisch differente Karzinome vermutet werden. Diese könnten ebenfalls die Ansprechrate auf etablierte Chemotherapien beeinflussen. 7 Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Analyse des Gesamt- bzw. tumorfreien Überlebens bei Patienten mit einem Kolonkarzinom als indirekter Parameter der Chemotherapie-Effektivität einer definierten Chemotherapie unter Berücksichtigung der anatomischen Lage des Tumors. Die Untersuchung soll für den adjuvanten Therapieansatz durchgeführt werden und beschränkt sich auf das am häufigsten durchgeführte Chemotherapie-Schema (FOLFOX) in dieser klinischen Situation. Zur Bearbeitung der Fragestellung sollen die Daten von Patienten mit einem Kolonkarzinom ausgewertet werden. Die Erfassung der Daten erfolgt über das An-Institut mit Hilfe eines modifizierten Fragebogens, der zusätzlich wichtige Aspekte bezüglich der Chemotherapie mit erfasst. Im Rahmen der geplanten Studie erfolgt zusätzlich und regelmäßig (jährlich) durch das AnInstitut über einen gesonderten Fragebogen die Analyse des onkologischen Langzeitverlaufes. Für alle Patienten, die nach kurativer Resektion ihres Kolonkarzinoms eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben, soll die Zeit bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs (krankheitsfreies Überleben) sowie das Gesamt-Überleben erfasst werden. Des Weiteren erfolgt die Analyse der Lokalisation des Rezidivs (hepatisch, pulmonal, peritoneal, etc.) sowie die Art der Diagnose (bildgebend, histologisch). Diese Fragebögen werden zusätzlich in jährlichen Abständen durch das An-Institut versandt. Bei evtl. Problemen ist eine direkte Kontaktaufnahme mit dem behandelnden Onkologen geplant. 5. Sinn für Patienten Mit Hilfe der Studie wäre es möglich, die Hypothese der Heterogenität der Kolonkarzinomerkrankung weiter zu untermauern, verbunden mit der Empfehlung einer differenzierteren Therapie dieser Tumorentität. Von großem Interesse wären Erkenntnisse darüber, ob Tumore bestimmter Lokalisationen in gleicher Weise auf eine etablierte Chemotherapie ansprechen. Auf diese Weise könnte eine differenziertere Therapie unter zusätzlicher Berücksichtigung der Tumorlage empfohlen werden und Patienten einer optimierteren Behandlung zugeführt werden. Des Weiteren könnten wenig effektive bzw. uneffektive Therapien und somit unnötige Kosten bzw. für den Patienten unnötige Nebenwirkungen vermieden werden. 6. Geplante Untersuchungen Die Studie erfolgt in Zusammenarbeit mit dem An-Institut für Qualitätssicherung in der operativen Medizin der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg. Mit Hilfe eines modifizierten standardisierten Fragebogens erfolgt nach schriftlicher Einwilligung des Patienten mit einer operationspflichtigen Kolonkarzinomerkrankung durch die teilnehmende Klinik prospektiv die Erfassung von demographischen, klinischen und histologischen Parametern. Des Weiteren wird die Indikation zur Chemotherapie bzw. die Art der 8 zytostatischen Behandlung detailliert erfasst. Die Datenerhebung erfolgt online mit einer entsprechenden Plausibilitätsprüfung. In einem weiteren Fragebogen wird dann in regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst. Die Datenerfassung erfolgt anonymisiert. Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig und hat keinen Einfluss auf die Art, insbesondere der chemotherapeutischen Behandlung. Letztere wird in Anlehnung an die derzeitigen Empfehlungen der Fachgesellschaften und nach ausführlichem Gespräch mit dem Patienten festgelegt. Ein nachträglicher Widerruf der Studienteilnahme ist jederzeit möglich. In diesem Falle werden die bereits erhobenen Daten nicht analysiert. 7. Studienhypothesen I. Die Prognose (Gesamt-Überleben) von Patienten mit einem Kolonkarzinom im UICC-Stadium III differiert signifikant in Abhängigkeit von der Lage des Tumors mit einem Überlebensvorteil bei Lokalisation im linken Kolon bzw. im Kolon descendens. II. Das tumorfreie Überleben als indirekter Parameter der ChemotherapieEffektivität differiert signifikant zwischen Kolonkarzinomen in Abhängigkeit von der Lokalisation des Primärtumors Stratifizierung nach: o Lage des Tumors im rechten bzw. linken Kolon o Lage im Bereich der einzelnen anatomisch definierten Segmente o T-Stadium (pT1 - pT4) 8. Design Es handelt sich um eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie, in die Patienten mit einem primären Kolonkarzinom auf freiwilliger Basis durch die teilnehmenden Kliniken eingeschlossen werden können. Für die Studie selber werden keinerlei Untersuchungen gefordert bzw. Untersuchungszeitpunkte festgelegt. Im Rahmen der Entlassung des Patienten wird das vorgesehene Studienprotokoll ausgefüllt und an das An-Institut für Qualitätssicherung in der operativen Medizin an der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg übermittelt. Eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten ist dafür erforderlich. In einem weiteren Fragebogen werden dann durch das An-Institut in 9 regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst. 9. Auswahl der Patienten Die teilnehmenden Kliniken sind gehalten, möglichst alle ihre Patienten, die wegen eines primären Kolonkarzinoms operiert werden, in die Studie zu integrieren (Voraussetzung Einverständniserklärung des Patienten). Aufgrund des biologisch ähnlichen Verhaltens sowie der partiell intra-abdominellen Lokalisation von Karzinomen des rektosigmoidealen Übergangs bzw. oberen Rektumdrittels werden diese häufig wie Kolonkarzinome therapiert. Daher sollen Patienten mit Tumoren dieser Lokalisation ebenfalls für die Studie berücksichtigt werden. Der Einschluss der Patienten erfolgt auf freiwilliger Basis. Die Auswertung beschränkt sich auf alle Patienten im UICC Stadium III, die im Anschluss eine adjuvante Chemotherapie (FOLFOX) erhalten. 9.1. Einschlusskriterien alle Patienten mit einem primären Kolonkarzinom sowie primären Karzinomen des rekto-sigmoidealen Übergangs / oberen Rektumdrittels und einer kompletten Resektion des Primärtumors postoperatives Tumorstadium: UICC III Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie nach FOLFOX Schema elektive Operationen durchgeführte Patientenaufklärung und schriftliche Einwilligung 9.2. Ausschlusskriterien Patienten mit einem Rektum- (mittleres und unteres Drittel) oder Appendixkarzinom Patienten mit synchronen oder Rezidivkarzinomen Patienten im UICC Stadium IV Patienten im UICC Stadium III ohne adjuvante Chemotherapie Patienten im UICC Stadium III mit adjuvanter Chemotherapie (anderes Schema) Patienten mit palliativen Eingriffen ohne Resektion des Primärtumors Patienten mit einer R1 Resektion Patienten, die nicht in der Lage sind, das Einverständnis zur Studienteilnahme zu geben oder die eine Einverständniserklärung ablehnen. 10 10. Studienziele Primäres Studienziel: Klärung der Arbeitshypothese I Sekundäres Studienziel: Klärung der Arbeitshypothese II 11. Endpunkte Primärer Endpunkt: - 5-Jahres-Gesamt-Überleben (Overall Survival; OS) in Monaten Sekundäre Endpunkte: 12. 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben (DFS) Chemotherapie-Effektivität Analyse der Rezidivlokalisation Ethische Aspekte 12.1. Ethikvotum Es handelt sich um eine reine Beobachtungsstudie, die aktuell keinerlei Einfluss auf die Behandlung der Patienten hat. Sowohl die Operation als auch die Chemotherapie werden nach den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien bzw. der jeweiligen behandelnden Klinik durchgeführt. Insbesondere werden keine neuen Chemotherapeutika erprobt. Für die Durchführung der Studie wurde ein entsprechender Antrag bei der Ethikkommission der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg an der Medizinischen Fakultät eingereicht. Nach eingehender Prüfung wurde ein positives Votum erteilt (157/13). 12.2. Patienteninformation und Einverständniserklärung Für die Durchführung der Studie wurden auf der Basis vorhandener Aufklärungsbögen des An-Institutes für Qualitätssicherung ein Patienteninformationsbogen und eine Einverständniserklärung erstellt. Der Studienplan, der Patienteninformationsbogen und auch die Einverständniserklärung wurden vom Vorstand des An-Institutes für Qualitätssicherung genehmigt. 11 12.3. Versicherung Eine Versicherung für die Teilnehmer der Studie ist nicht notwendig, da es sich um eine reine Beobachtungsstudie handelt. 12.4. Vertraulichkeit der Daten Die Daten in ihrer Umfänglichkeit stehen ausschließlich den an der Studie beteiligten Ärzten zur Verfügung. Über das An-Institut für Qualitätssicherung werden von den dort angestellten Mitarbeitern bzw. beauftragten Mitarbeitern statistische Auswertungen in anonymer Form einmal jährlich durchgeführt. Bei einer Veröffentlichung der Prüfungsergebnisse wird die Identität der Prüfungsteilnehmer vertraulich behandelt. 13. Zeitplan Der Studienbeginn ist der 01.06.2014. Die Studie ist zunächst auf eine Dauer von fünf Jahren befristet. Danach wird entschieden, unter welchen Bedingungen die Studie beendet bzw. weitergeführt wird, um die auszuwertende Fallzahl zu erhöhen. Die Nachbeobachtungszeit beträgt für jeden Patienten mindestens 5 Jahre. 14. Statistischer Auswertplan Die Studie wird von einem Biomathematiker, der separat vom An-Institut Magdeburg beauftragt ist und Erfahrungen auf dem Gebiet der medizinischen Datenanalyse hat, jährlich ausgewertet. 14.1. Dokumentation Die Dokumentation der Daten erfolgt mit Hilfe eines online-Fragenbogens, welcher über die Internetseite des An-Institutes aufgerufen werden kann. Nach Beendigung der Dateneingabe erfolgt dann das Versenden der Dokumentationsbögen direkt an das An-Institut. Die Daten werden im An-Institut nach Plausibilitätsprüfung in eine ACCESS-Datenbank eingefügt und dem Statistiker jährlich zur Auswertung zur Verfügung gestellt. Jeder Teilnehmer kann mittels eines Passwort-geschützten Logins auf seine Daten zugreifen. Für die teilnehmenden Kliniken ergeben sich aus der Studie keine zusätzlichen Kosten. 12 14.2 Fallzahlberechnung und statistische Analyse Fallzahlberechnung Basierend auf den Daten der Qualitätssicherungsstudie des An-Institutes aus dem Zeitraum 2008 - 2010 zeigt sich ein Überlebensvorteil (Gesamt-Überleben) von ca. 17% bzgl. des primären Endpunktes für Kolonkarzinome des linken Kolons im Vergleich zu rechtsseitigen Tumoren: 75,3 % vs. 58,3% 5-Jahres-Gesamt- Überleben; UICC III; adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX. Die Fallzahl beträgt 246 Patienten ohne Dropouts. In einer zweiten Fallzahlberechnung unter Berücksichtigung der anatomischen Lage im Bereich der einzelnen Segmente wurde das Kolon sigmoideum (häufigste Tumorlokalisation) als Referenzsegment definiert und mit dem jeweils prognostisch günstigsten (Coecum) (Kolon descendens) verglichen. Grundlage bzw. prognostisch hierfür waren ungünstigsten ebenfalls die Segment Daten der Qualitätssicherungsstudie des An-Institutes aus dem Zeitraum 2008 – 2010. Bei dieser Analyse zeigt sich ein Überlebensnachteil (Gesamt-Überleben) von ca. 15% bzgl. des primären Endpunktes für Kolonkarzinome im Bereich des Coecum im Vergleich zu Tumoren des Kolon sigmoideum: 59,5 % vs. 75,2 % 5-Jahres-GesamtÜberleben; UICC III; adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX. Beim Vergleich von Karzinomen des Kolon descendens mit Tumoren des Kolon sigmoideum findet sich ein Überlebensvorteil von ca. 10 % für die erste Gruppe: 85,7 % vs. 75,2 % 5-Jahres-Gesamt-Überleben; UICC III; adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX. Die Fallzahl beträgt 284 Patienten für die erste bzw. 454 für die zweite Analyse. Gesamtzahl: 1.132 Patienten 246 + 284 + 454 = 984 + 148 (15 % Dropouts) Die Wahrscheinlichkeit des Fehlers erster Art – α-Fehler: 0,05. Die Power (1-β): 0,8 = 80%. 13 Datenanalyse Für die primäre Analyse kommt ein zweiseitiger Logrank-Test für das GesamtÜberleben (Overall Survival) zur Anwendung. Für die sekundäre Analyse kommt ebenfalls ein zweiseitiger Logrank-Test für das krankheitsfreie Überleben (DFS). Mit einem Cox Proportional Hazard Modell wird eine Sensitivitätsanalyse (SA) für die jeweiligen Faktoren der adjuvanten Situation durchgeführt. Mit Hilfe der SA wird laut McCuen (1984) die Sensitivität als „Ausmaß der Änderung eines Faktors im Bezug zu der Veränderung eines anderen Faktors“ beschrieben. 15. Publikationen Die Daten der Studie werden nach Auswertung in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und auf Kongressen publiziert. 16. Monitoring In einem weiteren Fragebogen werden von jedem Studienteilnehmer durch das An-Institut in regelmäßigem Abstand der Status der Tumorerkrankung, die derzeitige Therapie, eventuelle Therapiewechsel und im Falle eines Rezidivs die Art und das Ausmaß erfasst. Auch hieraus ergeben sich für die teilnehmenden Kliniken keine zusätzlichen Kosten. 14 18. Zitierte Literatur 1. Sendler A. Manual Gastrointestinale Tumoren des Tumorzentrums München. 7. Aufl. Wien New York: W. Zuckschwerdt Verlag München; 2006. 2. Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland. 5. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe, Saarbrücken; 2006 3. Krebs in Deutschland 2005/2006, Häufigkeiten und Trends. Eine gemeinsame Veröffentlichung des Robert-Koch-Instituts und der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 7. Ausgabe. Robert-Koch-Institut Berlin; 2010. 4. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Intern Med 1990; 113: 779-788. 5. Benedix F, Kube R, Meyer F et al. Comparison of 17,641 patients with right- and left-sided colon cancer: differences in epidemiology, perioperative course, histology, and survival. Dis Colon Rectum 2010; 53: 57-64. 6. Elnatan J, Goh HS, Smith DR. C-KI-RAS activation and the biological behaviour of proximal and distal colonic adenocarcinomas. Eur J Cancer 1996; 32A: 491-497. 7. Soong R, Powell B, Elsaleh H et al. Prognostic significance of TP53 gene mutation in 995 cases of colorectal carcinoma. Influence of tumour site, stage, adjuvant chemotherapy and type of mutation. Eur J Cancer 2000; 36: 2053-2060. 8. Iacopetta B. Are there two sides to colorectal cancer? Int J Cancer 2002; 101: 403-408. 9. Sugai T, Habano W, Jiao YF et al. Analysis of molecular alterations in left- and right-sided colorectal carcinomas reveals distinct pathways of carcinogenesis: proposal for new molecular profile of colorectal carcinomas. J Mol Diagn 2006; 8: 193-201. 10. Nasir A, Kaiser HE, Boulware D et al. Cyclooxygenase-2 expression in right- and leftsided colon cancer: a rationale for optimization of cyclooxygenase-2 inhibitor therapy. Clin Colorectal Cancer 2004; 3: 243-247. 15 11. Lanza G Jr, Maestri I, Ballotta MR et al. Relationship of nuclear DNA content to clinicopathologic features in colorectal cancer. Mod Pathol 1994; 7: 161-165. 12. Tanaka J, Watanabe T, Kanazawa T et al. Left-Sided microsatellite unstable colorectal cancers show less frequent methylation of hMLH1 and CpG island methylator phenotype than right-sided ones. J Surg Oncol 2007; 96: 611-618. 13. Fric P, Sovová V, Sloncová E et al. Different expression of some molecular markers in sporadic cancer of the left and right colon. Eur J Cancer Prev 2000; 9: 265-268. 14. Chiu ST, Hsieh FJ, Chen SW et al. Clinicopathologic correlation of up-regulated genes identified using cDNA microarray and real-time reverse transcription-PCR in human colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 437-443. 15. Bleeker WA, Hayes VM, Karrenbeld A et al. Impact of KRAS and TP53 mutations on survival in patients with left- and right-sided Dukes' C colon cancer. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2953-2957. 16. Benedix F, Schmidt U, Mroczkowski P, Gastinger I, Lippert H, Kube R; Study Group "Colon/Rectum Carcinoma (Primary Tumor)". Colon carcinoma--classification into right and left sided cancer or according to colonic subsite?--Analysis of 29,568 patients. Eur J Surg Oncol. 2011; 37: 134-9. 17. Benedix F, Meyer F, Kube R, Kropf S, Kuester D, Lippert H, Roessner A, Krüger S. Influence of anatomical subsite on the incidence of microsatellite instability, and KRAS and BRAF mutation rates in patients with colon carcinoma. Pathol Res Pract. 2012; 208: 592-7. 18. Xie L, Villeneuve PJ, Shaw A. Survival of patients diagnosed with either colorectal mucinous or non-mucinous adenocarcinoma: a population-based study in Canada. Int J Oncol 2009; 34: 1109-1115. 19. Calzolari A, Deaglio S, Maldi E, Cassoni P, Malavasi F, Testa U. TfR2 expression in human colon carcinomas. Blood Cells Mol Dis 2009; 43: 243-249. 16 20. Negri FV, Wotherspoon A, Cunningham D, Norman AR, Chong G, Ross PJ. Mucinous histology predicts for reduced fluorouracil responsiveness and survival in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2005; 16: 1305-1310. 21. Meyers M, Wagner MW, Hwang HS, Kinsella TJ, Boothman DA. Role of the hMLH1 DNA mismatch repair protein in fluoropyrimidine-mediated cell death and cell cycle responses. Cancer Res 2001; 61: 5193-5201. 22. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, Hamilton SR, Laurent-Puig P, Gryfe R, Shepherd LE, Tu D, Redston M, Gallinger S. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003; 349: 247-257. 23. Leteurtre E, Gouyer V, Rousseau K, Moreau O, Barbat A, Swallow D, Huet G, Lesuffleur T. Differential mucin expression in colon carcinoma HT-29 clones with variable resistance to 5-fluorouracil and methotrexate. Biol Cell 2004; 96: 145-151. 24. Perez RO, Bresciani BH, Bresciani C, Proscurshim I, Kiss D, Gama-Rodrigues J, Pereira DD, Rawet V, Cecconnello I, Habr-Gama A. Mucinous colorectal adenocarcinoma: influence of mucin expression (Muc1, 2 and 5) on clinico-pathological features and prognosis. Int J Colorectal Dis 2008; 23: 757-765.