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Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Molecular Modeling an der Uni Basel Grundvorlesung Molecular Modeling Pharmazie+Chemie+Nano (HS, 1KP) Praktikum “Modern Drug Design” Pharmazie (HS+FS, 6 Tage, 3 KP) Praktikum “VTV Molecular Modeling” Chemie+Nano (FS, 4 Tage, 2 KP) Arzneistoffnebenwirkungen Pharmazie+Chemie+Nano (HS, 1KP) Wahlpraktika Molecular Modeling Pharmazie+Chemie (FS+HS, 6–10 KP) Masterarbeit/Dissertation Weitere Angebote: Biologie: Prof. T. Schwede Chemie: Prof. M. Meuwly Physik: Prof. S. Goedecker Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Übersicht — HS 2015 I Einführung AV 16. September II Kraftfelder und Molekülmechanikrechnungen I AV 16. September Kraftfelder und Molekülmechanikrechnungen II AV 23. September III Moleküldynamik-Simulationen und Konformationssuche AV 23. September IV Ligand-basiertes Design MS 30. September Ligand-basiertes Design: Fallstudie MS 30. September Struktur-basiertes Design MS 7. Oktober Struktur-basiertes Design: Fallstudie MS 7. Oktober Homologie-Modellierung MS 14. Oktober MS 14. Oktober MS 21. Oktober VIII Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSAR) MS 21. Oktober IX Computer-gestützte Voraussagen von Arzneistoffnebenwirkungen AV 28. Oktober X VirtualToxLab AV 28. Oktober Tutorial II AV 16. Dezember Repetitorium AV 16. Dezember V VI VII ADMET Tutorial I Schlussprüfung (PZ HS1) 5. Januar 2016 Lehrbuch: 108 Seiten, 88 Farbabbildungen, Lernkontrollen+Lösungen, Preis: 25 Franken ☞ erhältlich bei Frau C. Huber, Sekretariat Prof. Ernst, PZ 4001 (vormittags) Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Flexibilität von Wirksubstanzen Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Molecular Modeling Ansätze Struktur-basiertes Design Ligand-basiertes Design Homologie-Modellierung Bindungsstellenmodelle + QSAR Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Kleinmolekülstrukturen und Modelbuilding Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Proteinstrukturen Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Design von neuen Wirkstoffen Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Struktur-basiertes Design (structure-based design) Andocken einer Wirksubstanz in die Bindungstasche (3D-Struktur) eines Proteins Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Optimierung der Struktur von Wirkstoff–Protein-Komplexen J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4759–4767 ChemMedChem 2010, 5, 2088–2101 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Abschätzung der Bindungsaffinität von Wirkstoffen EBindung = ELigand–Protein + ELigand–Solvens – EInnere Spannung –E Ligand-Desolvatation – T∆S Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Bindungsaffinität: Thermodynamischer Zyklus ∆G ist eine Zustandsgrösse, d.h. sie hängt nicht vom eingeschlagenen Weg ab. Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Homologie-Modellierung Oft steht für ein Protein keine drei-dimensionale Struktur zur Verfügung. Die Gründe hierzu sind mannigfaltig, denn um eine Kristallstrukturanalyse durchführen zu können, muss das Protein in einer gewissen Menge in reiner, kristalliner Form vorliegen (membranständige Proteine lassen sich beispielsweise nur schwer kristallisieren). Ausserdem muss der Kristall „gut streuen“, d.h. messbare Röntgenreflexe erzeugen, was von der Qualität des Kristalls abhängt. Existiert für das Zielprotein keine Kristallstruktur, besteht die Möglichkeit, diese aus derjenigen eines sogenannt „homologen Proteins“ rechnerisch zu erzeugen. Faltung von Trypsin, Chymotrypsin und Elastase Katalytische Triade: Asp102–His57–Ser195 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Ligand-basiertes Design (ligand-based design) Im Ligand-based design wird ein Satz von Liganden in ihrer bioaktiven Konformation überlagert und eine Pharmakophorhypothese erstellt. Ein Pharmakophor ist die Summe aller sterischen und elektronischen Eigenschaften eines Moleküls, die für seine pharmakologische Wirkung — z.B via Bindung an ein Protein, um seine biologische Antwort auszulösen oder zu blockieren — verantwortlich sind. In ein solches Pharmakophormodell lassen sich hypothetische Wirksubstanzen eindocken und deren Bindungsaffinität abschätzen. Bild: M. Smiesko, Uni Basel Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Quasi-atomistische Bindungsstellen-Modelle Hülle Wirksubstanz Auf der Hülle abgelegte Eigenschaft J. Med. Chem. 2002, 45, 2139–2149 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen (QSAR) J. Med. Chem. 2005, 48, 3700–3703 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Nebenwirkungen: Endokrine Störungen www.nutri-notes.com www.eco-thinker.com www.medscape.com Endokrine Disruptoren (hormonell aktive Substanzen) — auch “Tarnkappenchemikalien” genannt — sind körperfremde Substanzen, die wie Hormone ins Endokrine System eingreifen können und dort zerstörerische Wirkungen entfalten können. Solche Substanzen wurden mit toxischen Effekten in Tieren in Verbindung gebracht und lassen vermuten, dass kleinste Mengen beim Menschen vergleichbare Effekte hervorrufen können. ☞Diethylstilbestrol, Thalidomid: vom Markt genommen www.treehugger.com Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Nebenwirkungen: Metabolische Störungen Substanz ist ein Substrat von CYP450 3A4 Substanz ist ein Inhibitor CYP450 2C9 ☞ Naringenin (Grapefruit): hemmt CYP450 1A2 (und 3A4) Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Nebenwirkungen: Wechselwirkungen mit dem hERG-Ionenkanal ☞ Sertindol, Terfenadin, Cisaprid, Grepafloxacin: vom Markt genommen Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung In silico Test auf Nebenwirkungen und Toxizität Tox. Lett. 2015, 232, 519–532; Kostenfreier download: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378427414013277 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Umweltchemikalien: Voraussage von Affinitätsprofilen Bisphenol A AR: 240 nM ERα: 260 nM ERβ: 120 nM GR: 820 nM LXR: bindet nicht MR: 6.2 µM PPARγ: bindet nicht PR: 6.9 µM TRα: 37 µM TRβ: 19 µM AhR: 130 nM hERG: bindet nicht CYP1A2: bindet nicht CYP2C9: bindet nicht CYP2D6: 6.6 µM CYP3A4: bindet nicht ERβ: berechnete Bindungsaffinität = 120 nM (Experiment = 93 nM) Toxisches Potential = 0.478 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Analyse von Dopingsubstanzen auf endokrine Wirkungen Benzphetamin Tetrahydrogestrinon Trenbolon Oxymesteron ToxPot 0.0 0.5 keines tief mittel 1.0 hoch extrem Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015 Molecular Modeling: Computergestützte Verfahren in der modernen Arzneistoffentwicklung Zearalenon und seine Metaboliten: Östrogene Aktivität Zearalenon ERβ: 299 nM (exp = 166 nM) ToxPot = 0.446 α/β-Zearalenol ERβ: 1.2 µM/2.1 µM (exp = k.A.) ToxPot = 0.505/0.517 α/β -Zearalanol Bindung von β-Zearalanol an den Östrogen-Rezeptor β: Berechnete Affinität = 8.4 nM ERβ: 1.6 µM/7.0 nM (exp: α = 42.8 nM) ToxPot = 0.556/0.598 Angelo Vedani — Departement Pharmazeutische Wissenschaften, Universität Basel, 2015
