Ermittlung von Blutflussmustern sowie Messung von
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Aus der Kardiologischen Klinik des Herz- und Diabeteszentrums Bad Oeynhausen Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. Dieter Horstkotte Ermittlung von Blutflussmustern sowie Messung von intraventrikulären Druckgradienten und Flussgeschwindigkeiten aus dem zweidimensionalen Ultraschallbild mittels flow-trackingAnalyse (Particle Image Velocimetry) Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum Vorgelegt von Barbara Karolina Jurczak aus Kattowitz 2016 Dekan: Prof. Dr. med. Albrecht Bufe Referent: Prof. Dr. med. Lothar Faber Korreferent: Prof. Dr. med. Hans-Joachim Trappe Tag der Mündlichen Prüfung: 22.11.2016 Widmung Widmen möchte ich diese Dissertation den drei wichtigsten Menschen in meinem bisherigen Leben. Meiner Großmutter Krystyna Jurczak und meinem Vater Bogdan Jurczak, welche meine Vergangenheit und damit mich als Mensch prägten, sowie meinem Mann Dr. Gero Holthoff, welcher sein Leben mit mir teilt und mich damit zu einem glücklichen Menschen macht. Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ....................................................................................................8 1.1. Ablauf und Funktion des Herzzyklus bezogen auf das linke Atrium und den linken Ventrikel...............................................................................10 1.2. Morphologie und Funktion des Sarkomers ......................................13 1.3. Steigerung des Herzzeitvolumens durch den Frank-Starling- Mechanismus ...............................................................................................17 1.4. Diastolische Dysfunktion ...................................................................18 1.5. Hypertrophe Kardiomyopathie ..........................................................22 1.6. Echokardiographie ............................................................................24 1.6.1. Prinzip der Ultraschallbilddarstellung ........................................24 1.6.2. Fluss- und Gewebe-Dopplerechokardiographie .......................25 1.6.3. Speckle Tracking .......................................................................28 1.6.4. Flow-tracking-Echokardiographie bzw. Particle Image Velocimetry ...............................................................................................29 1.7. Echokardiographische Evaluierung der diastolischen Dysfunktion .30 2. Zielsetzung ...............................................................................................34 3. Methoden ..................................................................................................35 3.1. Studienart ..........................................................................................35 3.2. Klinische Charakteristika ..................................................................35 3.2.1. Patientengruppe ........................................................................35 3.2.2. Kontrollgruppe ...........................................................................36 3.3. Studienprotokoll ................................................................................36 3.3.1. Ruheelektrokardiogramm ..........................................................36 3.3.2. Spiroergometrie .........................................................................36 3.3.3. Echokardiographie .....................................................................37 3.3.4. Einstufung der diastolischen Dysfunktion .................................38 3.4. Particle Image Velocimetry und flow-tracking-Parameter................39 3.5. Linksherzkatheter..............................................................................45 3.6. Statistische Analyse ..........................................................................45 3.7. Datensicherung und Datenumgang..................................................46 3.8. Veröffentlichung der Datengrundlage der vorliegenden Arbeit .......47 1 4. Ergebnisse ................................................................................................48 4.1. Angaben zu Studienteilnehmern und Variablen der allgemeinen Echokardiographie .......................................................................................48 4.2. Diastolische Funktionsparameter .....................................................49 4.3. Vergleich der echokardiographischen PIV-Parameter zwischen den Teilnehmergruppen ......................................................................................51 4.4. Korrelationsanalyse der PIV-Parameter und des links-ventrikulären enddiastolischen Drucks ..............................................................................58 4.5. Korrelation der PIV-Parameter und der maximalen Sauerstoffaufnahme unter körperlicher Belastung .....................................60 5. Diskussion ................................................................................................61 5.1. Übersicht aktueller Forschung zur diastolischen Dysfunktion .........61 5.2. Bedeutung der durch das echokardiographische PIV-Verfahren erhobenen flussbasierten Parameter für die Evaluation der diastolischen Ventrikelfunktion ...........................................................................................63 5.3. Ergebnisse der vorliegenden Studie ................................................65 5.4. Limitationen .......................................................................................66 5.5. Ausblick für die Klinik ........................................................................67 6. Zusammenfassung ...................................................................................68 7. Literaturverzeichnis ..................................................................................69 2 Abkürzungsverzeichnis ADP Adenosindiphosphat ANOVA Analysis of Variance Varianzanalyse ATP Adenosintriphosphat BMI Body-Mass-Index bzgl. bezüglich bzw. beziehungsweise ca. circa cw-Doppler continuous-wave Doppler kontinuierlicher Doppler d.h. das heißt D-MV-PG early diastolic maximal pressure gradient between mid of left ventricle and mitral valve annulus maximaler Druckgradient zwischen der Mitte des linken Ventrikels und des Mitralklappenanulus in der frühen Diastole D-MV-V early diastolic maximal flow velocity between mid of left ventricle and mitral valve annulus Maximale Flussgeschwindigkeit zwischen der Mitte des linken Ventrikels und Mitralklappenanulus in der frühen Diastole DT deceleration time Dezelerationszeit ED energy dissipation Energieverlust EDT E-wave deceleration time E-Wellen Dezelerationszeit EF Ejektionsfraktion EKG Elektrokardiogramm et al. et alii und andere EZ Ejektionszeit 3 des HCM hypertrophic cardiomyopathy hypertrophe Kardiomyopathie HNCM hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy hypertrophe nichtobstruktive Kardiomyopathie HOCM hypertrophic obstructive cardiomyopathy hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie IVCT isovolumetric contraction time isovolumetrische Kontraktionszeit IVRT isovolumetric relaxation time isovolumetrische Relaxierungszeit LA linkes Atrium LV linksventrikulär LVAD left ventricular assist device linksventrikuläres Unterstützungssystem LVEDD left ventricular end-diastolic diameter linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser LVEDP left ventricular end-diastolic pressure linksventrikulärer enddiastolischer Druck LVESD left ventricular end-systolic diameter linksventrikulärer endsystolischer Durchmesser LVFD linksventrikulärer Füllungsdruck m männlich MID-LV mid of left ventricle Mitte des linken Ventrikels MRT Magnetresonanztomographie MV-ANN mitral valve annulus Mitralklappenanulus MW Mittelwert NRW Nordrhein-Westfalen NYHA New York Heart Association Pat. Patienten PCWP pulmonary capillary wedge pressure pulmonal-kapillärer Verschlussdruck PIV Particle Image Velocimetry pw-Doppler pulsed wave Doppler 4 gepulster Doppler RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System SD standard deviation Standardabweichung SI Sphericity Index sR sarkoplasmatisches Retikulum u.a. unter anderem uzw. und zwar vgl. vergleiche VL vortex length Wirbellänge VW vortex width Wirbelbreite w weiblich z.B. zum Beispiel 5 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Linksventrikuläre Druck-Volumen-Verhältnisse während des Herzzyklus bei einem gesunden Individuum ...........................................10 Abbildung 2: Vereinfachter Aufbau des Sarkomers .......................................14 Abbildung 3: Veränderte linksventrikuläre Druck-Volumen-Verhältnisse bei diastolischer Dysfunktion .........................................................................21 Abbildung 4: Transmitrale Flussprofile bei unterschiedlichen Ausprägungsgraden der diastolischen Dysfunktion ................................33 Abbildung 5: Typisierung der Schweregrade der diastolischen Dysfunktion 39 Abbildung 6: Blutflussmuster in der frühen Diastole bei einem gesunden Individuum dargestellt durch das PIV-Verfahren .....................................41 Abbildung 7: Linker Ventrikel eines gesunden Probanden ............................42 Abbildung 8: Messung des intraventrikulären Druckgradienten und der Flussgeschwindigkeit ...............................................................................44 Abbildung 9: Pulsatile Intensität des Wirbelflusses ........................................53 Abbildung 10: Boxplot zur Wirbellänge (VL) ...................................................54 Abbildung 11: Boxplot zur Wirbelbreite (VW) .................................................55 Abbildung 12: Boxplot zum Sphericity Index (SI) ...........................................56 Abbildung 13: Boxplot zum Energieverlust (EV) .............................................57 Abbildung 14: Streudiagramm zum LVEDP und zur frühdiastolischen maximalen Flussgeschwindigkeit (D-MV-V) mit logistischer Regressionskurve .....................................................................................59 Abbildung 15: Streudiagramm zum LVEDP und zum frühdiastolischen maximalen Druckgradienten (D-MV-PG) mit logistischer Regressionskurve .....................................................................................59 6 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Klinische und grundlegende echokardiographische Daten der Patienten und der Kontrollgruppe ............................................................48 Tabelle 2: Charakteristika der diastolischen Funktion ....................................50 Tabelle 3: ANOVA zum Vergleich der durch das echokardiographische PIVVerfahren ermittelten linksventrikulären Flussparameter........................52 Tabelle 4: Korrelation zwischen PIV-Parametern und LVEDP ......................58 Tabelle 5: Korrelation zwischen PIV-Parametern und Peak VO2 ..................60 7 1. Einleitung Vorbemerkung Aktuelle Forschung belegt, dass etwa 50% der Patienten mit Symptomen und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz in der Bildgebung eine normale linksventrikuläre (LV-) Ejektionsfraktion (EF) zeigen. Diese Konstellation wird mit Termini belegt wie „diastolische LV-Dysfunktion“, „diastolische Herzinsuffizienz“ oder „HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction“. Daher besteht die Notwendigkeit, die diastolische LV-Funktion bzw. ihre Dysfunktion bei verschiedenen kardialen Erkrankungen näher zu charakterisieren, um zu einer möglichst frühzeitigen Diagnostik des mit einer hohen Morbidität und Mortalität belasteten Syndroms „Herzinsuffizienz“ zu kommen und möglichst spezifische therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Die exakte Evaluation der diastolischen Dysfunktion ist aufwendig und komplex. Invasiv lässt sich die diastolische LV-Funktion als Resultierende von aktiver linksventrikulärer Relaxation, passiver myokardialer und ventrikulärer Dehnbarkeit und Füllungsdruck beschreiben. Im klinischen Alltag stellen die invasive Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) und/oder des pulmonal-kapillären Verschlussdrucks (PCWP) gebräuchliche Messgrößen für die diastolische LV-Funktion dar. Nichtinvasiv besteht die Dopplerechokardiographie Möglichkeit, bzw. der mittels Messung Methoden von Fluss- der und Gewebegeschwindigkeiten Aussagen zur diastolischen Füllungskinetik des linken Ventrikels zu erhalten. Zeitparameter, indirekte Druckmessungen und Größenbestimmungen der Kavitäten können hier herangezogen werden. Diese Verfahren zeigten sich in Studien allerdings nicht immer kongruent zu den direkten invasiven Messmethoden. Daher liegt es nahe, weitere diagnostische Verfahren zur Beschreibung der diastolischen linksventrikulären Funktion zu finden, welche möglichst nichtinvasiv, frei von ionisierender Strahlung, einfach zu handhaben und gut reproduzierbar sind. 8 Die folgende Arbeit soll erste Hinweise liefern, inwieweit eine neue echokardiographische Modalität, das PIV-Verfahren, bzw. hiermit erfasste Blutflussmuster wie intraventrikuläre Druckgradienten und intraventrikuläre Flussgeschwindigkeiten zur erweiterten Dysfunktion herangezogen werden könnten. 9 Diagnostik der diastolischen 1.1. Ablauf und Funktion des Herzzyklus bezogen auf das linke Atrium und den linken Ventrikel Aus physiologischer Sichtweise ist das Herz ein Pumporgan, welches unter schwankenden Druckverhältnissen Volumen durch den Organismus befördert. Dies tut es in einem wiederkehrenden Kreislauf von Systole und Diastole, wobei die Systole als die Phase der LV-Austreibung und die Diastole als die Phase der LV-Füllung verstanden wird [4, 54]. Abbildung 1 veranschaulicht die linksventrikulären Druck-Volumen- linksventrikulärer Druck Verhältnisse während des Herzzyklus. IV III I-II: passive diastolische linksventrikuläre Füllungsphase II-III: isovolumetrische Anspannungsphase III-IV: Austreibungsphase IV-I: isovolumetrische Relaxationsphase II I linksventrikuläres Volumen Abbildung 1: Linksventrikuläre Druck-Volumen-Verhältnisse während des Herzzyklus bei einem gesunden Individuum [in Anlehnung an 54] Die hämodynamische Systole beginnt mit der Anspannungsphase (Punkte IIIII), sprich mit der Kontraktion des Ventrikels. Dabei steigt der linksventrikuläre Innendruck schnell innerhalb weniger Zehntelsekunden an, was bei Überschreiten des linksatrialen Druckniveaus zum Schluss der Mitralklappe führt. isovolumetrischen Während des weiteren Kontraktionsphase des Druckanstiegs Ventrikels sind in der sämtliche Herzklappen geschlossen. Steigt nun der Druck im Ventrikel über den der Aorta, öffnet sich die Aortenklappe und die Austreibungsphase beginnt (Punkte III-IV). Das Schlagvolumen, 10 das ca. zwei Dritteln des enddiastolischen ventrikulären Volumens entspricht, wird in die Aorta gepumpt. Zugleich wird infolge der Verkürzung des Ventrikels entlang seiner Längsachse durch longitudinal und spiralförmig verlaufende myokardiale Muskulatur die geschlossene Mitralklappe im Sinne des Ventilebenenmechanismus nach kaudal bewegt und das Atrium gedehnt, was seine Füllung aus den herznahen großen Venen unterstützt [4, 8, 54]. Während der Austreibungsphase steigt der Druck im Ventrikel zunächst weiter an. Bereits während der Austreibungsphase beginnt aber die Erschlaffung einzelner Muskelfasern und der intraventrikuläre Druck beginnt zu sinken. Unterschreitet der LV-Druck den der Aorta, so schließt sich die Aortenklappe und die Austreibungsphase endet. Am Ende der Austreibungsphase verbleibt ein Restvolumen von etwa einem Drittel des enddiastolischen Maximalvolumens im Ventrikel [4, 54]. Infolge der aktiven, energieverbrauchenden Relaxation immer größerer Myokardanteile sinkt der LV-Druck weiter, wobei die Mitralklappe zunächst weiterhin geschlossen ist. Zudem formt sich der linke Ventrikel während der Relaxation infolge seiner elastischen Eigenschaften wieder in seine Ursprungsform zurück. Diese Phase wird als isovolumetrische Relaxationsphase bezeichnet (Punkte IV-I) [4, 54]. Sinkt der Druck im linken Ventrikel unter den im Atrium herrschenden Druck, führt dies zur Öffnung der Mitralklappe. Es folgt die passive diastolische linksventrikuläre Füllungsphase mit einem raschen Anstieg der transmitralen Flussgeschwindigkeit bzw. einem ersten Geschwindigkeitsgipfel, unterstützt durch eine gewisse ventrikuläre Sogwirkung (Punkte I-II). Der Ventrikel nimmt in dieser Phase ca. 75% des Blutvolumens passiv aus dem Atrium auf. Dabei dehnt sich der Ventrikel aus, die Ventilebene mit der offenen Mitralklappe bewegt sich zurück bzw. in kraniale Richtung und die mitralen Segelklappen stülpen sich über das Blutvolumen im Atrium (Ventilebenenmechanismus). Bei erhöhter Herzfrequenz ist dieser Vorgang von zunehmender Wichtigkeit, da sich die Zeitdauer der Diastole verkürzt und die LV-Füllung möglichst effizient verlaufen soll. Bei niedrigen Herzfrequenzen schließt sich die Phase der Diastase an. Der Druck im 11 Atrium und im Ventrikel sind in dieser Phase nahezu ausgeglichen; die Füllung des Ventrikels von ca. 5% des Blutvolumens erfolgt entsprechend mit niedriger Flussgeschwindigkeit durch den Blutzufluss aus den pulmonalen Gefäßen. Das Ende der Diastole stellt die aktive Füllungsphase durch die atriale Systole dar, in welcher das Atrium gegen den linksventrikulären enddiastolischen Druck anpumpt. Durch die Kontraktion nimmt der Druck im Atrium zu und übersteigt wiederum den des Ventrikels. Dabei erfolgt die restliche Füllung des Ventrikels um die verbleibenden 20% des Volumens [8, 54, 64]. Die Flussgeschwindigkeit in Richtung Ventrikel steigt bei diesem zweiten Geschwindigkeitsgipfel erneut an, liegt jedoch beim gesunden Herzen unter der Flussgeschwindigkeit der passiven Füllungsphase. Der Normwert der transmitralen Flussgeschwindigkeiten für Erwachsene in der passiven LV-Füllungsphase liegt um 100 cm/sek, der für den linksventrikulären enddiastolischen Druck liegt bei <12-15 mmHg [4, 8, 54]. Im beschriebenen Herzzyklus wird ersichtlich, dass Systole und Diastole als komplementäre Teile eines Zyklus voneinander abhängig sind. So wird z.B. das Schlagvolumen in der Systole von der enddiastolischen ventrikulären Füllung beeinflusst, wohingegen die diastolische Füllung von der Bewegung der Ventilebene während der Systole und dem endsystolischen Restvolumen beeinflusst wird. Maßgeblich für den Ablauf der Systole und der Diastole sind die kardiale Pumpkraft, die Dehnungsfähigkeit des Myokards und die Druckdifferenz zwischen den Hohlräumen des Herzkreislaufsystems [4, 54]. 12 1.2. Morphologie und Funktion des Sarkomers Das Myokard des linken Ventrikels eines gesunden Erwachsenen besteht aus ca. 6 Milliarden Kardiomyozyten. Diese sind durch porenbildende Proteineinheiten, sogenannte Gap Junctions, untereinander verbunden. Die kleinste kontraktile Formation des Kardiomyozyten ist das Sarkomer. Ein Sarkomer ist ca. 1,5-1,9 µm lang. Viele von ihnen sind in einem Kardiomyozyten nebeneinander, untereinander und übereinander positioniert und miteinander verbunden. Der Aufbau des Sarkomers (vgl. Abbildung 2) erfolgt durch unterschiedliche Makromoleküle, welche verschiedene Funktionen für die Kontraktion und Relaxation des Kardiomyozyten einnehmen. Darunter fallen die Myosin- und Aktinfilamente als kontraktile Komponenten sowie die Regulatorproteine Troponin und Tropomyosin und die für die elastische Dehnung des Myokards verantwortlichen Titinmoleküle [4, 54]. Etwa 300 Myosinmoleküle bilden ein Myosinfilament. Ein einzelnes Myosinmolekül besteht aus zwei schweren und vier leichten Myosinketten. Die schweren Ketten bilden zum einen den Myosinschwanzteil und zum anderen die distale Myosinkopfdomäne, welche aus der Gesamtstruktur des Myosins herausragt und an Aktin binden sowie in ihrem Zentrum Adenosintriphosphat (ATP) spalten kann. Die leichten Ketten bilden den proximalen Teil der Myosinkopfdomäne, welche während der Kontraktion eine Hebelwirkung verursacht und zur Verkürzung des Myokards führt. Aus jedem Myosinfilament ragen mehrere Moysinköpfe heraus. Das eine Ende der Myosinfilamente ist an einer sogenannten M-Scheibe direkt und unbeweglich fixiert. In der Mitte der Myosinfilamente befinden sich ca. 5 Titinmoleküle, welche in ihrer Form dehnbar und flexibel sind. Sie verankern das Myosinfilament in Richtung seines freien Endes mit der nächsten gegenüberliegenden M-Scheibe [4, 54]. Ca. 400 Aktinmonomere bilden ein Aktinfilament. Sie winden sich doppelsträngig und helikal umeinander. Innerhalb der Helix befinden sich entlang ihres Verlaufs Kerben, in welchen sich die Regulatorproteine Troponin und Tropomyosin befinden. Jedes Tropomyosin ist mit einem 13 Troponinkomplex verbunden. Ein Ende der Aktinfilamente ist mit einer sogenannten Z-Scheibe verbunden und dort fest fixiert. Die Grenzen eines Sarkomers stellen auch die Z-Scheiben dar. Auf der anderen Seite einer ZScheibe sind wiederum Aktinfilamente fixiert und ein neues Sarkomer beginnt. Des Weiteren fixiert das Makromolekül Dystrophin die Aktinfilamente auf der intrazellulären Seite mit einem Bestandteil der Zellmembran des Kardiomyozyten, welches wiederum mit Kollagenfibrillen der extrazellulären Matrix gekoppelt ist. Durch diese Verankerungskonstruktion wird dem Myokard während des Herzzyklus Halt und Stabilität geboten [4, 54]. Sarkomer Z-Scheibe M-Scheibe Z-Scheibe Aktinfilament Myosinfilament Titinfilament Aktinfilament Tropomyosin Troponin Myosinkopfdomäne Abbildung 2: Vereinfachter Aufbau des Sarkomers [in Anlehnung an 54] Der Querbrückenzyklus zwischen den Myosinköpfen und den Aktinfilamenten erzeugt die Kontraktion des Herzens. Das Tropomyosin, welches sich in den Aktinfilamenten befindet, durchläuft eine Konformationsumwandlung und gibt dadurch Bindungsstellen für die Myosinkopfdomäne frei. Dadurch sind Bindungen zwischen dem Myosinkopf 14 und den Aktinfilamenten möglich. Die Konformationsumwandlung selbst wird durch Bindungen von Ca2+-Ionen an Troponin-C-Untereinheiten ermöglicht. Durch die vom Sinusknoten ausgelöste Depolarisation der Zellmembran werden aus terminalen Zisternen, welche innerhalb des Sarkoplasmas der Kardiomyozyten liegen, Ca2+-Ionen freigesetzt. Zur weiteren Steigerung der Ca2+-Konzentration treten durch die Signalübertragung diese Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (sR) aus. Bei einer niedrigen Ca2+- Konzentration <10-7 mol/l sind meist nur niedrig affine Bindungsstellen freigelegt. Erst ab einer Konzentration von >10-7 mol/l werden auch mehrere hochaffine Bindungsstellen für den Myosinkopf freigelegt. Die distale Myosinkopfdomäne bindet nun vermehrt an den Aktinfilamenten. Nachdem sie dort angedockt ist, hydrolisiert sie ATP zu Adenosindiphosphat (ADP) und anorganisches Phosphat. Dadurch resultiert in der proximalen Myosinkopfdomäne das eine Hebelwirkung, welche Myosin- und Aktinfilament gegeneinander verschiebt. Hierdurch greifen die Myosin- und Aktinfilamente immer enger ineinander und die Z- und M-Scheiben werden näher zueinander bewegt. Dadurch verkürzt sich während der Kontraktion der Kardiomyozyt und im Gesamten das Myokard. Unter neuer Aufnahme von ATP löst sich der Myosinkopf wieder vom Aktinfilament, um erneut an eine Bindungsstelle anzudocken [4, 54]. Für die Relaxation des Myokards wird die Konzentration von Ca 2+-Ionen im Sarkoplasma wieder unter <10-7 mol/l gesenkt. Dafür pumpen aktive Ca2+ATPasen unter der Spaltung von ATP, d.h. mittels Energieaufwand, Ca2+Ionen zurück in das sR und/oder in den extrazellulären Raum. Dadurch lösen sich die Ca2+-Ionen von den Troponin-C Untereinheiten. Die Konformationsumwandlung des Tropomyosins ist damit rückläufig und die Bindungsstellen für den Myosinkopf sind erneut blockiert. Um den Querbrückenzyklus aufzuhalten und eine Relaxation zu ermöglichen, wird eine Ca2+-Ionen-Konzentration im Sarkoplasma von < 10-7 mol/l benötigt. Wie bereits oben erläutert, löst sich die Myosinkopfdomäne vom Aktinfilament durch die erneute Bindung mit ATP, dadurch verschieben sich die Aktin- und Myosinfilamente wieder voneinander weg, die M- und ZScheiben treiben immer weiter auseinander und das Myokard des Ventrikels 15 kann sich dehnen. In der Relaxation wird wie oben beschrieben der Ventrikel mit Volumen gefüllt. Dadurch wird das Myokard aus seiner nicht erregten Gleichgewichtsform hinaus gedehnt. Passive Rückstellkräfte, hauptsächlich durch die Titinmoleküle ermöglicht, spielen eine zusätzliche Rolle. Hierbei stellen diese Makromoleküle eine elastische Bindung zwischen den Myosinfilamenten und den Z-Scheiben da. Die Titinmoleküle geben das Maß der Ausdehnung durch ihre Länge und Elastizität vor. Bei Entdehnung falten sie sich in ihre Ursprungsform zurück. Die äußere extrazelluläre Struktur und die elastischen und kollagenen Fasern spielen bei den passiven Rückstellkräften der ventrikulären Dehnung eine zusätzliche Rolle [4, 54]. 16 1.3. Steigerung des Herzzeitvolumens durch den FrankStarling-Mechanismus Das Herzzeitvolumen berechnet sich aus dem ventrikulären Schlagvolumen in der Systole multipliziert mit der Herzfrequenz. Bei einem gesunden Erwachsenen beträgt das Herzzeitvolumen ungefähr 4,5 bis 6,0 Liter pro Minute. Da das Herzkreislaufsystem ein geschlossenes System ist, ist es notwendig, das gleiche Volumen durch beide Kammern zu pumpen. Erhöhungen des enddiastolischen Volumens können z.B. durch Erhöhung der Vorlast im Sinne eines Positionswechsels des Körpers vom Stehen zum Liegen oder durch erhöhte Nachlast bei gestiegenem arteriellem Vasotonus bei vermehrtem Sympathikusreiz verursacht werden. Um nun das Schlagvolumen an die gegebene Situation anzupassen, bedarf es einer gesteigerten kardialen Pumpleistung. Diese wird durch zwei Systeme kontrolliert [4, 54]: Zum einen durch einen gesteigerten Sympatikustonus. Durch diesen tritt eine positiv inotrope, chronotrope und dromotrope Wirkung am Myokard auf, ermöglicht durch die Freisetzung der Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin, welche über die Adrenozeptoren wirken [4, 54]. Das zweite System stellt der Frank-Starling-Mechanismus dar. Ende des 19., Anfang des 20. Jahrhunderts stellten Otto Frank und Ernest Starling bei zunehmender Dehnung des Myokards während der Diastole eine erhöhte linksventrikuläre Muskelspannung fest, welche die Effizienz der kardiomuskulären Pumpleistung steigert. Die Erhöhung des inneren ventrikulären Radius bei Zunahme des enddiastolischen Volumens setzt das ventrikuläre Myokard unter starke Spannung. Durch die daraus resultierende zunehmende Dehnung des Myokards werden die Sarkomere der Kardiomyozyten von ca. 1,5 µm auf 2,5 µm gedehnt. Dadurch entsteht die optimale Überlagerung der Aktin- und Myosinfilamente. Aufgrund dessen kann der Querbrückenzyklus der kontraktilen Filamente des Sarkomers effizienter greifen [4, 54]. 17 1.4. Diastolische Dysfunktion Systole und Diastole sind komplementäre und voneinander abhängige Prozesse. In der Diastole wird der Ventrikel gefüllt und stellt damit das Schlagvolumen für die Systole zur Verfügung, während am Ende der Systole ein Restvolumen im Ventrikel verbleibt, welches bei der diastolischen Füllungsphase zum enddiastolischen Volumen hinzukommt [4, 54]. Die folgende Betrachtung fokussiert die diastolische Dysfunktion. Aus der Sicht der Zellphysiologie beginnt die Diastole und endet die Systole mit der aktiven Aufnahme von Ca2+-Ionen aus dem Sarkoplasma in das sR. Dies geschieht durch einen aktiven energieverbrauchenden Prozess mittels Ca2+-ATPasen. Erst bei einer Konzentration von Ca 2+-Ionen im Sarkoplasma von unter < 10-7 mol/l kann die Relaxation erfolgreich ablaufen. Bei ausreichend schneller und effektiver Relaxation fällt der linksventrikuläre Druck unter den des linken Atriums und die Mitralklappe kann sich zeitig öffnen. Bei gleichzeitiger passiver Komponente der Entfaltung des Ventrikels tritt ein gewisser Saugeffekt ein, welcher den atrialen-ventrikulären Druckgradienten verstärkt und die ventrikuläre Füllung optimiert. Dieser aktive Prozess der Relaxation kann gestört sein durch einen mangelnden und verzögerten Prozess des Ca2+-Ionen-Rücktransportes in das sR. Dies ist zum einen durch mangelnde Sauerstoffversorgung zu erklären, welche bei einer Myokardhypertrophie auf den zunehmenden Sauerstoffbedarf und eine verhältnismäßig nur begrenzt steigerbare koronare Perfusion zurückzuführen ist. Folge ist ein ATP-Mangel und die Aktivität der Ca2+-Ionen transportierenden Proteine sinkt. Eine weitere Ursache der gestörten Relaxation kann in geschädigten molekularen Proteinstrukturen des Sarkomers liegen, verursacht durch toxische, metabolische oder genetisch bedingte Defekte, wie es z.B. bei der hypertrophen Kardiomyopathie der Fall ist. Die Beeinträchtigung dieser Strukturen beeinflusst im Wesentlichen den Ablauf des Querbrückenzyklus. Während der Relaxation können sich die Myosinkopfdomänen nicht entsprechend von den Aktinfilamenten lösen, die regulatorischen Proteineinheiten des Troponins und Troponinmyosins blockieren die affinen Bindungsstellen der Aktinfilamente für die Myosinköpfe nicht ausreichend und die Aktin- und Myosinfilamente driften aufgrund einer 18 erhöhten Bindung zueinander nur unzureichend auseinander. Dasselbe gilt für eine herabgesetzte Ca2+-Affinität von defekten Troponin-C- Untereinheiten, was zu einem Stagnieren des Querbrückenzyklus führt. Des Weiteren kann auch eine Schädigung der Ca2+-Ionen transportierenden Proteine zu einer verzögerten und insuffizienten Wiederaufnahme der Ca 2+Ionen in das sR führen. Dieser gestörte Mechanismus bedingt einen zeitlich und regional inhomogenen Relaxierungsablauf des Myokards [4, 9, 63, 82, 90]. Der gestörte Ablauf der Relaxation führt zu einer Verringerung des frühdiastolischen Druckabfalls im linken Ventrikel, wohingegen der Druck im Atrium zunächst konstant bleibt. Die isovolumetrische Relaxationszeit verlängert sich und die Mitralklappe öffnet sich verzögert. Der Druckgradient zwischen Atrium und Ventrikel in der frühen Diastole, welcher die Treibkraft der frühen ventrikulären Füllung darstellt, verringert sich, was zu einer verlangsamten Einflussgeschwindigkeit in der frühen Diastole führt. Zusammenfassend betrachtet bewirkt die gestörte aktive Relaxation somit eine ineffektiven frühdiastolische Ventrikelfüllung [4, 49, 63, 82, 90]. Die passiven Dehnungseigenschaften des Ventrikels werden unter dem Begriff der Compliance subsumiert. Je höher die Compliance, desto weniger Druck ist nötig, um Volumenveränderungen zu bewirken und vice versa. Die Compliance ist insbesondere in der späten Diastole bedeutsam, wenn ein großer Teil des enddiastolischen Volumens bereits in die Kammer eingeströmt ist und die atriale Systole die ventrikuläre Füllung gegen den LVEDP komplettiert. Ist die Compliance verringert, wird das Atrium mit einer erhöhten Arbeitsbelastung konfrontiert, da mehr Druck benötigt wird, um ein ausreichendes Füllungsvolumen zu gewährleisten. Um den erhöhten LVEDP für eine verbesserte Ventrikelfüllung zu kompensieren, muss der Füllungsdruck erhöht werden. Dafür wird das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem (RAAS) aktiviert. Durch Angiotensin II und Aldosteron kommt es zu einer Volumen- und Vorlaststeigerung. Der atriale Füllungsdruck steigt und führt zunächst zu einem erhöhten enddiastolischen Volumen. Durch den erhöhten atrialen Druck steigt ebenfalls rückwirkend der Druck in den 19 pulmonalen Gefäßen. Der Rückstau von Volumen in der Lunge kann pulmonale Ödeme und Dyspnoe bedingen [9, 11, 49, 56, 63, 90]. Unter dem Einfluss eines aktivierten RAAS kommt es jedoch auch zu einem myokardialen Remodeling im Sinne einer interstitiellen Fibrosierung, einem strukturellen Umbau der Zellanordnung und einer Hypertrophie, was langfristig die Compliance zunehmend verschlechtert. Dies bewirkt, dass unter den vorherrschenden pathologischen Bedingungen bei nur geringer Volumensteigerung eine wesentlich höhere Zunahme von Druckverhältnissen stattfinden muss, um eine ausreichende ventrikuläre Füllung zu gewährleisten, als dies unter normalen physiologischen Gegebenheiten der Fall wäre. Hinzu kommt, dass das Prinzip des FrankStarling-Mechanismus durch die gestörte ventrikuläre Dehnungsfähigkeit nicht effizient bei zunehmender körperlicher Belastung genutzt werden kann. Durch diese Mechanismen kann ein reduziertes enddiastolisches Volumen auftreten, welches trotz erhaltenen EF-Wert zu einem verminderten Schlagvolumen führen kann. Dies kann bei körperlicher Anstrengung eine unzureichende Blutversorgung des Organismus verursachen [9, 49, 56, 63, 82, 90]. Zudem manifestiert sich die diastolische Dysfunktion in der Form eines erhöhten diastolischen linksventrikulären Füllungsdrucks bei einem normalen oder reduzierten enddiastolischen Volumen [49, 56, 63, 82]. Dies wird in Abbildung 3 im vertikal verschobenen Punktverlauf I-II erkennbar. 20 linksventrikulärer Druck IV III I-II: passive diastolische linksventrikuläre Füllungsphase II-III: isovolumetrische Anspannungsphase III-IV: Austreibungsphase IV-I: isovolumetrische Relaxationsphase II I linksventrikuläres Volumen Abbildung 3: Veränderte linksventrikuläre Druck-Volumen-Verhältnisse bei diastolischer Dysfunktion [in Anlehnung an 54 und 63] Die diagnostische Aufarbeitung der gestörten diastolischen Ventrikelfunktion kann somit zum einen invasiv durch Druck- und Volumenmessungen erfolgen, wobei wegen der geringen diastolischen Drücke High-FidelityManometer erforderlich sind sowie eine genaue Kontrolle bzw. Manipulation der Volumenverhältnisse. In der klinischen Routine beschränkt man sich daher im Wesentlichen auf die Messung des LVEDP bei der Linksherzkatheteruntersuchung bzw. auf die Messung des „pulmonary capillary wedge pressure“ (PCWP) (pulmonal-kapillärer Verschlussdruck) bei der Rechtsherzkatheteruntersuchung [49, 56]. Nichtinvasiv bietet die Dopplerechokardiographie mit der Messung der Geschwindigkeiten von Fluss (tramsmitrales Flussprofil) und Gewebe (Exkursionen des Mitralklappenanulus) Einblicke in die diastolische Ventrikelfunktion. Zudem können Zeitintervalle bestimmt werden wie die isovolumetrische Kontraktions- und Relaxationszeit sowie die Ejektionszeit des Ventrikels [49, 56]. In frühen Stadien der diastolischen Dysfunktion ist die Verzögerung des ventrikulären Druckabfalls infolge inkompletter und verzögerter Relaxation des Myokards der entscheidende Faktor. Diagnostisch erkennbar wird dies durch eine Abnahme der frühdiastolischen Einstromgeschwindigkeit in den 21 Ventrikel, kompensiert durch eine Zunahme der spätdiastolischen Einstromgeschwindigkeit. Dies wird in der Literatur als eingeschränkte Relaxation bezeichnet und gilt als erster Grad der diastolischen Dysfunktion. Mit der Zunahme der Füllungsdrücke und der weiteren Verschlechterung der Compliance im Krankheitsverlauf steigen atrialer Druck und somit die frühdiastolische Einflussgeschwindigkeit wieder an, während die Mitralklappenanulus-Geschwindigkeit der Auf- und Abbewegung reduziert bleibt und die späte transmitrale Einflussgeschwindigkeit durch die Abnahme der atrialen Kontraktionseffizienz wieder sinkt. Dieser Umstand wird als pseudonormales Füllungsmuster beschrieben und kennzeichnet den zweiten Grad der diastolischen Dysfunktion. Bei weiterer Abnahme der Compliance steigt der atriale Druck weiter an, so dass es bereits in der frühen Diastole zu einem nicht mehr überwindbaren Angleichen an den ventrikulären Druck kommt. Diesen dritten Grad der diastolischen Dysfunktion bezeichnet die Literatur als restriktive Füllungsstörung [2, 9, 49, 56, 63]. 1.5. Hypertrophe Kardiomyopathie Bei der hypertrophen Kardiomyopathie („hypertrophic cardiomyopathy“, HCM) handelt es sich um eine Verdickung des Myokards, welche vorzugsweise den linken, gelegentlich auch den rechten Ventrikel betrifft. Wird infolge dieser Verdickung der ventrikuläre Ausstrom behindert, spricht man von einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM). Bleibt eine Verengung der Ausflussbahn aus, nennt man dies hypertrophe nichtobstruktive Kardiomyopathie (HNCM). Ungefähr zwei Drittel aller HCMErkrankungen sind vom obstruktiven Typ [85]. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine seltene Herzerkrankung. Ihre Häufigkeit wird auf ca. 1:500 bis 1.000 geschätzt. Das Krankheitsbild tritt beim weiblichen und männlichen Geschlecht gleichermaßen häufig auf. Ca. 10% der HCMErkrankungen werden bereits im frühen Kindesalter diagnostiziert [25, 69, 85]. Ätiologisch gesehen basiert die HCM auf einer genetischen Störung mit autosomal-dominanter Vererbung und variabler Penetranz, was bedeutet, dass nicht jeder Genträger den vollständigen Phänotyp ausbildet. Bei der 22 Hälfte der diagnostizierten HCM-Patienten ist eine familiäre Disposition anamnestisch ermittelbar, bei der anderen Hälfte geht man von Neumutationen aus. Bisher wurden hunderte von Mutationen an 27 Genen des kontraktilen Apparates oder des Energiestoffwechsels nachgewiesen [5]. Dazu gehören unter anderem bekannte Mutationen am Chromosom 14q, welches eine schwere Kette des Myosinfilaments kodiert. Weitere Mutationen wurden auf dem Chromosom 1, das eine Untereinheit des Troponins kodiert, sowie auf Chromosom 11, welches das Myosinfilamentbindende Protein C verschlüsselt und auf Chromosom 15, welches den Kode für das Tropomyosin beinhaltet, gefunden. All diese Proteine gehören zur kontraktilen Einheit des Sarkomers. Sie sind in ihrer Ausprägung und Funktion durch die Mutation gestört und führen daher zu einem gestörten Ablauf des Querbrückenzyklus [1, 25, 54]. Histologisch zeigt sich bei der HCM eine unregelmäßige Muskelfaseranordnung mit verdickten Kardiomyozyten in wirbelartiger und verzweigter Anordnung. Des Weiteren findet eine Fibrosierung der interstitiellen Matrix statt sowie im späteren Krankheitsverlauf die Ausbildung von größeren konfluierenden Vernarbungsherden. Diese Faktoren führen praktisch regelhaft zu einer gestörten diastolischen Funktion bei normaler oder sogar „supernormal“ erscheinender linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Die HCM kann mit Symptomfreiheit einhergehen, aber auch bis hin zu hochgradigen kardialen Leistungseinschränkungen mit Dyspnoe, Angina pectoris bei Belastung, Schwindel sowie Palpitationen und Synkopen führen [5, 6, 14, 18, 44, 45]. Infolge dieser Pathophysiologie diente die hypertrophe Kardiomyopathie in dieser Studie als Prototyp für die diastolische Dysfunktion bei erhaltener Ejektionsfraktion. 23 1.6. Echokardiographie 1.6.1. Prinzip der Ultraschallbilddarstellung Die Erzeugung eines Bildes mittels Ultraschall verläuft wie folgt: Ein Schallkopf sendet piezoelektrisch erzeugte Ultraschallwellen aus; diese werden vom zu untersuchenden Objekt bzw. Gewebe reflektiert und dann vom Schallkopf als „Echo“ empfangen [Pierre Curie (1859-1906) und Jacques Curie (1856-1941)]. Durch Messung der zwischen dem Aussenden und Empfangen der Wellen verstrichenen Zeit und der Intensität der reflektierten Ultraschallwellen ist es möglich, Rückschlüsse auf die Ursprungstiefe und die Impedanz (Wellenwiderstand) des reflektierenden Objekts zu ziehen. Die reflektierten Ultraschallwellen werden in elektrische Spannung rückübersetzt. Diese Spannung wird in Amplituden mit unterschiedlicher Ausprägung, je nach Spannungsstärke, dargestellt. Die Abbildung dieser Amplituden von Echos eines einzelnen Ultraschallsenders auf einer Intensitätsskala ist die Basisform der Ultraschalldarstellung. Sie stammt ursprünglich aus der Militärtechnologie und der Materialprüfung, wird als A-Mode (A = Amplitude) bezeichnet und medizinisch noch bei der Untersuchung statischer Objekte verwendet [z.B. „Mittellinien-Echo“ bei Untersuchung des Neurokraniums, Karl Theo Dussik (1908-1968)]. Das sogenannte M-Mode (M = motion = Bewegung) stellt diese Amplituden im Zeitverlauf dar, ursprünglich analog dem Elektrokardiogramm auf einem bewegten Papierstreifen, und war die für bewegte Objekte wie das Herz mit seinen Klappen initial bevorzugte Anwendungsform [Inge Edler (1911-2001) und Carl Hellmuth Hertz (1920-1990)] [7, 13, 59]. Werden nun die Echos/Signalamplituden einer Vielzahl von Ultraschallsendern und -empfängern (in modernen 3D-Schallköpfen bis zu mehrere Tausend Einzelsender und -empfänger) auf einem Bildschirm in Helligkeitsabstufungen bzw. Bildpunkte umgesetzt, spricht man vom B-Mode (B = brightness). Der B-Mode bzw. das Graustufenbild ist der bis heute am häufigsten verwendete Darstellungsmodus bei echosonographischen Untersuchungen sowohl bewegter wie auch unbewegter Objekte bzw. Organe. Ein hoher Amplitudenwert wird mittels eines hellen Grautons, ein 24 niedriger mittels eines dunklen Grautons dargestellt. Entlang des Schallstrahls entwickelt sich somit eine visualisierte Linie mit verschiedenen Grauabstufungen. Durch Aneinanderreihung dieser Linien ergibt sich ein zweidimensionales, visuell einfach interpretierbares Bild in einer Momentaufnahme. Ab einer Wiederholungsrate von ca. 25 Bildern pro Sekunde erscheinen die Einzelbilder entsprechend der zeitlichen Auflösung des menschlichen Auges als flüssige Bewegung. Moderne Ultraschallgeräte erreichen eine zeitliche Auflösung von 200 bis 400 Bildern pro Sekunde, eine räumliche Auflösung von < 1 mm [7, 13, 59]. 1.6.2. Fluss- und Gewebe-Dopplerechokardiographie Christian Doppler (1803-1853) beschrieb 1842 das nach ihm benannte „Doppler“-Prinzip, welches besagt, dass es zu einer Frequenzverschiebung von Wellen inklusive Schallwellen kommt, je nachdem, ob sich ein Objekt von der Schallquelle weg- oder auf diese zubewegt. Wenn nun ein Schallkopf Ultraschallwellen auf ein bewegtes Objekt projiziert, so werden die Wellen wieder zum Schallkopf zurückgeworfen, wobei die reflektierten Wellen eine Frequenz aufweisen, die sich proportional zur Geschwindigkeit des bewegten Objekts verhält. Die daraus resultierende Frequenzdifferenz zwischen den ausgesendeten und den reflektierten Ultraschallwellen ergibt die Dopplerfrequenz, mit deren Hilfe sich die Geschwindigkeit eines sich bewegenden Objekts, wie z.B. auch Blut, messen lässt. Jedoch können durch die Dopplersonographie nur Bewegungen von Objekten und deren Geschwindigkeiten gemessen werden, welche sich auf der Schallwellenachse des Schallkopfs zu- oder wegbewegen. Bewegt sich also ein Objekt im rechten Winkel zum Schallkopf, kann die Bewegung nicht erfasst werden. Aus diesem Grund ist es notwendig, dass der Winkel zwischen der Bewegungsrichtung Schallwellenachse des Objekts für des die Schallkopfs und Bewegungserfassung der und Geschwindigkeitsberechnung möglichst klein ist. Überschreitet der Winkel 20 Grad, so besteht die Gefahr von ungenauen Messergebnissen [7, 13, 66]. Je nachdem, ob vom Gerät permanent oder in Form kurzer Pulse Ultraschall ausgesendet wird, spricht man vom kontinuierlichen / continuous wave (cw) 25 oder gepulsten / pulsed wave (pw) Doppler-Verfahren. Beide Methoden sind komplementär einzusetzen. Der cw-Doppler ist in der Lage hohe bzw. alle innerhalb des kardiovaskulären Systems vorkommenden Flussgeschwindigkeiten zu erfassen (bis 10 m/s), kann diese aber räumlich nicht exakt zuordnen. Des Weiteren ist keine Winkelkorrektur möglich und das Schalllot muss parallel zur Bewegungsrichtung des Objektes verlaufen. Der pw-Doppler ermöglicht die räumliche Verortung der sich bewegenden Objekte, ist aber in der maximal messbaren Geschwindigkeit limitiert (ca. 200 cm/s). Wird nun die zeitliche Abfolge der Bewegungsgeschwindigkeiten betrachtet, entsteht eine Zeit-Geschwindigkeits-Kurve. Diese Darstellungsart nennt sich Spektral-Dopplersonographie [13, 21, 47]. Das Farbdopplerverfahren als Weiterentwicklung des gepulsten Dopplerverfahrens wird zur schnellen Visualisierung von Flüssen innerhalb des anatomischen Graustufenbildes verwendet. Flussrichtung und Geschwindigkeit werden hier nicht nur an einem Messpunkt, sondern innerhalb eines anatomisch definierten Bereichs bzw. Sektors gemessen. Die in der Spektraldarstellung enthaltenen Informationen wie Bewegungsrichtung, Geschwindigkeit und Menge der sich bewegenden Objekte (wie z.B. Erythrozyten) werden dabei innerhalb dieses flusssensitiven Sektors pro Bildpunkt farblich kodiert. Und zwar in der Form, dass Flussbewegungen auf den Schallkopf rot, vom Schallkopf weg blau kodiert werden. Die Intensität der Farbabstufungen spiegelt die Bewegungsgeschwindigkeiten wider [13, 20, 47]. In den 1990er Jahren wurde auf der technologischen Basis der inzwischen durchgängig digitalen Signalverarbeitung zusätzlich zur Fluss- Dopplerechokardiographie das Gewebedopplerverfahren entwickelt. Im Prinzip analog dem spektralen Fluss-Doppler werden hierbei die durch Gewebebewegungen erzeugten, in der Amplitude um ein Vielfaches stärkeren, hinsichtlich der zu erfassenden Geschwindigkeiten um den Faktor 10 geringeren Doppler-Signale über die Zeit in Richtung und Geschwindigkeit aufgetragen. Weitere Verrechnungen dieser Information, beispielsweise die Erstellung eines zeitlichen Integrals, ermöglichen die Bestimmung einer vom Myokard zurückgelegten Strecke innerhalb einer 26 bestimmten Zeit. Der Vergleich der Bewegungsgeschwindigkeit und -richtung benachbarter Regionen erlaubt die Messung der Verformung innerhalb dieser Region (Verkürzung, Verlängerung, Verdickung bzw. Ausdünnung) [13, 20, 21, 47]. Heutzutage gehört die echokardiographische Bildgebung inklusive Flussund Gewebedopplerverfahren zum weit verbreiteten täglichen Handwerkszeug der Kardiologen und bietet eine Vielzahl von Vorteilen: Das Verfahren ist nichtinvasiv und weist keinerlei Patientenbelastung in Form von Röntgenstrahlen oder anderer energiereicher Strahlung auf. Darüber hinaus ist das Verfahren preiswert, mobil und wurde im Laufe der Zeit immer handlicher und kompakter [13, 38, 47]. Jedoch finden sich auch Nachteile, die das Verfahren methodisch einschränken: Patientenseitige Knochenüberlagerung) können Faktoren sich (Adipositas, insgesamt Luft- negativ auf und die Informationsqualität aller ultraschallbasierten Verfahren auswirken. Des Weiteren beeinflussen die Architektur, der Kollagengehalt, Herzfrequenz, Wassergehalt und der Hämatokrit den akustischen Dopplereffekt des Myokards bzw. des Blutes. Alle Dopplerverfahren sind winkelabhängig bzw. angewiesen auf eine gute Übereinstimmung von zu bestimmender Bewegungsrichtung und Anlotungswinkel. Akinetische Myokardregionen können den Eindruck von Bewegung vermitteln, indem sie vom umgebenden, normal beweglichen Gewebe mitgezogen werden („tethering“). Durch die gesamte Bewegung des Herzmuskels wie auch durch den Atmungsablauf können Geschwindigkeitsmessungen wiedergegeben werden [13, 21, 38, 47]. 27 verfälscht 1.6.3. Speckle Tracking Das Speckle Tracking (speckle = Fleck, tracking = verfolgen) stellt ein zweidimensionales Sonographieverfahren zur Veranschaulichung der myokardialen Deformationen und Bewegungsabläufe während der Diastole und Systole dar [48, 65]. Es basiert technisch auf der automatischen Verfolgung charakteristischer Bildpunktmuster innerhalb des Datensatzes eines oder mehrerer summierter Herzzyklen (60-110 Bilder/sek). Von einem Bild zum anderen werden diese Pixel nun „verfolgt“. Mit der Bewegung des Myokards verändern auch die vom Gewebe reflektierten Pixel von Bild zu Bild bei gleichbleibenden Aufnahmerahmen ihre Position. Der Abstand von demselben Pixel von einem Bild zum andern wird gemessen, wodurch die Bewegungsrichtung und -geschwindigkeit des Pixels festgestellt werden kann. Theoretisch ist es mit dieser Technologie möglich, die myokardiale Verformung in ihren verschiedenen Aspekten (Verkürzung, Verdickung und Rotation, resultierend aus der longitudinalen, radialen bzw. helikalen und zirkumferentiellen Bewegungsrichtung der verschiedenen myokardialen Schichten) aus zweidimensionalen echokardiographischen Schnittbildern zu messen. Die Längenzu- bzw. -abnahme des Myokards wird als „Strain“ (= Dehnung/Anspannung) bezeichnet: Nimmt die Länge zu, ist der Strain positiv, nimmt die Länge ab, ist der Strain negativ. Im Vergleich zur Gewebedopplermethode ist das Speckle Tracking winkelunabhängig. Eine Limitation des Speckle Trackings ist die Notwendigkeit einer hohen Qualität der Bildverarbeitung und eine Bildserie von mindestens 60-110 Bildern pro Sekunde. Darüber hinaus sind aussagekräftige Messungen nur bei Patienten im Sinusrhythmus bzw. mit konstanter Zykluslänge möglich [30, 33, 48, 65, 72, 75, 79]. 28 1.6.4. Flow-tracking-Echokardiographie bzw. Particle Image Velocimetry Wird das Prinzip der Nachverfolgung bestimmter Pixelmuster im Graustufenbild (= speckle tracking) auf den Blutpool angewendet, spricht man von „flow tracking“ bzw. Particle (= Teilchen) Image (= Bild) Velocimetry (= Geschwindigkeitsmessung), kurz PIV-Echokardiographie. Um dem relativ homogenen Blutpool „speckles“ hinzuzufügen, appliziert man dazu ein Kontrastmittel, welches Teilchen beinhaltet, die klein genug sind, um adäquat dem Blutfluss zu folgen, aber andererseits groß genug sind, um effizient Ultraschallwellen zu reflektieren und zu streuen. Wie beim Speckle Tracking finden sich nun die punktförmigen Teilchen durch die Bewegung des Blutes beim nächsten Bild an einer anderen Stelle wieder. Durch die Kreuzkorrelationsanalyse einer speziellen Software werden die einzelnen Signale dieser punktförmigen Reflexe erfasst und die Zeit- und Raumverschiebung eines Reflexes von einem Bild zum nächsten berechnet. Damit lässt sich nun die Flussgeschwindigkeit der einzeln reflektierten Bildpunkte messen [26, 32, 60, 67]. Des Weiteren können durch eine spezielle Software die einzelnen Bildpunkte als Vektoren erkannt werden. Dadurch lassen sich zusammenhängende Flussstrukturen und Bewegungsmuster visuell wiedergeben. Zu diesen Flussstrukturen und Bewegungsmustern gehören u.a. Wirbelbildungen [26, 32, 60]. Wirbel entstehen durch Veränderungen des Blutflusses, der abhängig von seiner Richtung durch wechselnde Lumendurchmesser von Blutgefäßen, Herzklappenöffnungen und Herzkammern verläuft. Laminare Strömung neigt dazu, instabil zu werden und sich zu fragmentieren, wenn sie in den linken Ventrikel fließt und durch das umgebende Myokard begrenzt wird [12, 70]. Daraus resultieren multidirektionale kreisende Blutflussmuster, welche in wirbel- und gegenwirbelartige Konstrukte übergehen können [12, 35]. Wirbel können kinetische Energie speichern, die wiederum effizient bei der Ejektion des Blutes aus dem linken Ventrikel genutzt werden kann. Des Weiteren ist es möglich, die Wirbelgröße, die Wirbelrichtung sowie das Wirbelzentrum zu ermitteln. Zur Messung von Wirbelkonstrukten werden 29 somit meist drei aufeinander folgende Herzschläge per PIV-Verfahren festgehalten [3, 19, 57, 68, 88]. Weiterhin ist es möglich, intraventrikuläre Druckdifferenzen und Flussgeschwindigkeiten zu ermitteln [61]. Laut der Intra- und InterobserverVariabilitätsanalyse der Studie von Hong et al. von 2008 konnte eine gute Reproduzierbarkeit bei Messungen von Wirbelparametern durch das echokardiographische PIV-Verfahren nachgewiesen werden [32]. Das PIVVerfahren ist analog zum Speckle Tracking winkelunabhängig [68]. 1.7. Echokardiographische Evaluierung der diastolischen Dysfunktion Die diastolische Dysfunktion manifestiert sich in einer gestörten Relaxation und/oder einer verminderten ventrikulären Compliance. Ein erhöhter ventrikulärer Füllungsdruck stellt eine invasiv relativ einfach messbare Konsequenz der diastolischen Dysfunktion dar, ermittelt durch den linksventrikulären enddiastolischen Druck mit einem Grenzwert von 16 mmHg [9, 49, 56]. Eine nichtinvasive Methode der Analyse diastolischer Abläufe ist die Dopplerechokardiographie, welche die Messung von Flussgeschwindigkeiten und Zeitparametern sowie die Bestimmung kardialer Größenverhältnisse ermöglicht. Druckverhältnisse können aus den ermittelten Flussgeschwindigkeiten rechnerisch ermittelt werden [39, 52, 56, 86]. Somit ist die Dopplerechokardiographie eine alternative Diagnoseform, welche sich dank ihrer hohen Verfügbarkeit sowie ihrer nichtinvasiven und ressourcenschonenden Anwendung heute als Standard zur Bewertung der diastolischen linksventrikulären Funktion etabliert hat [21, 49, 56]. Bei der dopplerechokardiographischen Mitralfluss-Messung wird der Messstrahl vom apikalen Ventrikelbereich durch die offene Mitralklappe bis zum Atrium gelegt. Innerhalb einer definierten Messzelle zwischen den Rändern der offenen Mitralklappe erfolgt die Messung des transmitralen Flussprofils. Dieses zeigt während der passiven Füllung die sogenannte EWelle (E = early = frühe passive ventrikuläre Füllung), deren Geschwindigkeit 30 die Höhe, und deren Dezelerationszeit den Abbau des atrioventrikulären Druckgradienten widerspiegelt bis zur Diastase. Die atriale Kontraktion bzw. die aktive Füllungsphase verursacht im transmitralen Doppler einen zweiten, bei Herzgesunden im Vergleich zur E-Welle kleineren Geschwindigkeitsgipfel, mit A bezeichnet (A = activ oder atrium = aktive atriale Systole). Die transmitralen Flussgeschwindigkeiten liegen physiologischerweise in Ruhe um 100 cm/sek; das Verhältnis von E/A (EGeschwindigkeit/A-Geschwindigkeit) bei Patienten mit normaler diastolischer Funktion liegt altersabhängig bei 0,8 < E/A < 2,0, die Dezelerationszeit zwischen 160 und 200 msek [21, 49, 50, 56]. Zusätzlich zur Flusscharakteristik lässt sich mittels des Gewebedopplers eine Analyse der myokardialen Funktion vornehmen. Dazu wird, meistens an zwei Positionen septal und lateral, eine Messzelle auf den Mitralklappenanulus platziert [21, 50] und dessen diastolische Rückstellbewegung während der passiven LV-Füllung gemessen. Die Geschwindigkeit dieser E´-Welle gibt Auskunft über die Qualität der ventrikulären Relaxation. Bei zunehmender Ventrikelsteifigkeit sinkt die E´-Geschwindigkeit (Normwert altersabhängig 10-20 cm/sek). Die Geschwindigkeiten der E-Welle aus dem Fluss- und der E’-Welle aus dem Gewebedoppler können über den E/E’-Index in Beziehung gesetzt werden. Ein Wert von E/E´ ≤ 8 spricht für eine normale, von ≥ 15 für eine deutlich gestörte diastolische Funktion [21, 49, 50, 56]. Zudem gibt die A-Dauer der A-Welle das Intervall der atrialen Systole an. Durch die in der diastolischen Dysfunktion erhöhten Füllungsdrücke verkürzt sich die atriale Systole zunehmend und damit auch die A-Dauer. Weitere echokardiographische Durchmesser Charakteristika (LA-Durchmesser) enddiastolischen Durchmesser können sowie (LVEDD) durch den atrialen durch den linksventrikulären und den linksventrikulären endsystolischen Durchmesser (LVESD) gemessen werden, um einen allgemeinen Eindruck über die Dimension und die Funktion des linken Atriums und Ventrikels zu ermöglichen [21, 50, 74, 76]. Die Summe der isovolumetrischen Relaxationszeit und isovolumetrischen Kontraktionszeit geteilt durch die systolische Ejektionszeit ergibt den 31 sogenannten Tei-Index, auch bekannt als myokardialer Leistungsindex. Der Tei-Index (Tei = time ejection index = Zeit-Ejektions-Index) gibt einen Hinweis über die systolische und diastolische myokardiale Leistungsfähigkeit, da Zeiteinheiten sowohl aus Diastole wie auch aus der Systole in den Index eingehen [21, 50, 62]. Die vorliegende Studie orientiert sich bei der Untersuchung und Kategorisierung der diastolischen Dysfunktion an den Leitlinien der European Society of Cardiology von 2007 [56] und den 2009 veröffentlichten Leitlinien der American Society of Echocardiography [49]. Die diastolische Dysfunktion lässt sich demnach grundsätzlich in drei Schweregrade unterteilen, welche durch folgende Pathologien zum Ausdruck kommen: (1) eine frühe diastolische Relaxationsstörung bzw. der Grad 1, (2) ein pseudonormales ventrikuläres Füllungsmuster bzw. der Grad 2, und (3) eine diastolische restriktive ventrikuläre Füllungsstörung bzw. der Grad 3 [2, 21, 49, 56]. Die dazugehörigen diagnostischen Parameter stellen sich wie folgt dar (vgl. Abbildung 4 zur Veranschaulichung). (1) Der erste Grad der diastolischen Dysfunktion ist gekennzeichnet durch eine gestörte Relaxation bei zunächst noch normalem Druck im Ventrikel und im Atrium. Die gestörte Relaxation verursacht eine verlängerte isovolumetrische Relaxationszeit und die Mitralklappe öffnet sich verspätet. Der Druck im Atrium und im Ventrikel ist noch normal, die transmitrale frühdiastolische Einflussgeschwindigkeit im Vergleich zum gesunden Herzen ist jedoch reduziert. Das Verhältnis E/A ändert sich somit bei Patienten mit diastolische Dysfunktion ersten Grades zu E/A ≤ 0,8, die Dezelerationszeit verlängert sich [21, 49, 56]. (2) Der zweite Grad der diastolischen Dysfunktion zeigt ein sogenanntes „pseudonormales“ Füllungsmuster des linken Ventrikels, resultierend aus einem erhöhten linksatrialen Druck, welcher den Einfluss der verzögerten und inkompletten Relaxation überspielt. Das E/A-Verhältnis beim zweiten Grad der diastolischen Dysfunktion liegt bei 0,8 < E/A < 1,5. Ein Wert von E/E´ ≥ 15 spricht für ein pseudonormales Füllungsmuster [21, 49, 56]. 32 (3) Der dritte Grad der diastolischen Dysfunktion bzw. restriktive Funktionsstörung ist definiert durch eine E/A-Relation von ≥ 2,0 in Kombination mit einer verkürzten Dezelerationszeit von < 140 msek [21, 49, 56]. normales Flussprofil E-Welle (1) frühe diastolische Relaxationsstörung Diastolische Dysfunktion Grad I E-Welle A-Welle A-Welle (2) pseudonormales Füllungsmuster Diastolische Dysfunktion Grad II E-Welle Abbildung (3) restriktive Füllungsstörung Diastolische Dysfunktion Grad III E-Welle A-Welle 4: Transmitrale Flussprofile A-Welle bei unterschiedlichen Ausprägungsgraden der diastolischen Dysfunktion [in Anlehnung an 21] Die Messung Dopplerverfahren von als intraventrikulären Möglichkeit zur Druckdifferenzen Bestimmung des durch das Grads der diastolischen Dysfunktion besteht schon länger [27, 52]. Ausstehend ist jedoch noch die Erprobung des echokardiographischen PIV-Verfahrens zur Evaluierung der diastolischen Dysfunktion durch die gemeinsame Messung von Wirbelparametern, intraventrikulären Druckgradienten und Flussgeschwindigkeiten. Dies soll in der vorliegenden Arbeit untersucht werden. 33 2. Zielsetzung Die Diagnostik der diastolischen Dysfunktion geschieht nach heutigem Stand primär durch invasive Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks und/oder des pulmonal-kapillären Verschlussdrucks mittels Herzkatheteruntersuchung bzw. mit Methoden der Dopplerechokardiographie über Geschwindigkeits- und Zeitparametermessung sowie über die Beurteilung anatomischer Größen- und Druckverhältnisse [49, 56]. Die Kongruenz dieser Methoden ist allerdings begrenzt [29, 71]. Zielsetzung dieser Abhandlung ist die Bewertung des PIV-Verfahrens als weiteres indirektes Verfahren zur Bestimmung der diastolischen Funktion am Krankheitsbild der hypertrophen nichtobstruktiven Kardiomyopathie. Insbesondere wird geprüft, inwieweit sich die durch das PIV-Verfahren ermittelten wirbelartigen Flussmuster beim Krankheitsbild im Vergleich zu gesunden Individuen verändern. Des Weiteren wird der Zusammenhang zwischen den durch das PIV-Verfahren ermittelten Parametern und dem Schweregrad der diastolischen Dysfunktion untersucht. Folgende Forschungsfragen sollen beantwortet werden: (1) Ist es möglich, anhand der durch das echokardiographische PIVVerfahren ermittelten Daten eine Diagnose der diastolischen Dysfunktion sowie eine Aussage über ihren Schweregrade zu treffen? (2) Existiert ein Zusammenhang zwischen der verminderten Effizienz der kardialen Leistung bei diastolischer Dysfunktion und den ermittelten intraventrikulären Wirbelbildungen? (3) Kann das echokardiographische Linksherzkatheteruntersuchung und die PIV-Verfahren Dopplerechokardiographie die als aktuell gültige Verfahren zur Diagnostik der diastolischen Dysfunktion ergänzen? 34 3. Methoden 3.1. Studienart Diese Studie ist eine prospektive Fall-Kontroll-Studie, welche den ethischen Grundsätzen der medizinischen Forschung nach der Helsinki-Deklaration und der deutschen gesetzlichen Grundlage entspricht. Alle Studienteilnehmer gaben eine schriftliche informierende Zustimmung zu ihrer Datenerhebung und zur Verwendung ihrer Daten für die vorliegende Studie ab. Potenzielle Studienteilnehmer mit sichergestellter oder vermuteter Allergie gegen echokardiographische Kontrastmittel und ungeeigneten echokardiographischen Aufnahmen nahmen nicht an der Studie teil. 3.2. Klinische Charakteristika 3.2.1. Patientengruppe In der vorliegenden Studie wurden 30 Patienten aufgenommen, welche eine hypertrophe nichtobstruktive Kardiomyopathie (HNCM) aufwiesen. Ihre Daten wurden im Zeitraum von Januar 2012 bis Februar 2013 erhoben. Alle Patienten mit HNCM erfüllten die Kriterien einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion gemäß den Vorgaben zur Diagnose von Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion der Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology [56]. Bei allen Patienten wurde der Grad der Herzinsuffizienz nach der Klassifikation der New York Heart Association festgelegt, welche die am häufigsten genutzte Klassifikationsform zur Einteilung der Herzinsuffizienz im europäischen klinischen Alltag darstellt [31, 40, 64]. Es wurde ausgeschlossen, dass die ventrikuläre Funktionsstörung der HNCMPatienten durch andere kardiale oder systemische Leiden bedingt oder beeinflusst war, wie z.B. durch Mitralklappenregurgitationen oder Mitralklappenstenosen, oder durch andere Klappenvitien. Alle zusätzlichen Krankheitsbilder sowie Anomalitäten, welche die kardiale Leistung und die myokardiale Struktur zusätzlich zur HNCM oder anderweitig beeinflussen würden, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Darunter fallen Krankheitsbilder wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, kardiale Amyloidose, Morbus 35 Fabry, ischämische kardiale Erkrankungen und signifikante Arrhythmien wie Vorhofflimmern oder ventrikuläre Tachykardie. Da Patienten mit der NYHAKlassifizierung IV als schwerwiegendster Stufe der Herzinsuffizienz, unter anderem nicht in der Lage waren, an der Spiroergometrie teilzunehmen, wurden auch sie von der Studie ausgeschlossen. 3.2.2. Kontrollgruppe Als Kontrollgruppe nahmen 20 gesunde Teilnehmer an der Studie teil. Zum Ausschluss kardialer Erkrankungen wurde bei allen Probanden eine Anamnese erhoben und eine Standardechokardiographie durchgeführt. Alle Teilnehmer der Kontrollgruppe waren zum aktuellen Zeitpunkt der Datenerhebung, März bis Juli 2012, beschwerdefrei und zeigten in der Spiroergometrie keine Anhaltspunkte für eine Einschränkung der kardialen Belastbarkeit. 3.3. Studienprotokoll 3.3.1. Ruheelektrokardiogramm Bei allen Patienten wurde während des stationären Aufenthalts in der kardiologischen Abteilung des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen ein 12-Kanal-EKG im Liegen und in Ruhe abgeleitet. Dies diente zum einen der Ermittlung des Rhythmustyps wie auch dem Nachweis von möglichen Arrhythmien. 3.3.2. Spiroergometrie Bei HNCM-Patienten ist die eigene Wahrnehmung und Bewertung der Belastbarkeit durch die krankheitsbedingte langjährige Anpassung an gesundheitliche Leistungseinschränkungen möglicherweise beeinträchtigt, was eine objektive Erfassung der körperlichen Belastbarkeit notwendig macht [53]. Dazu eignet sich u.a. eine kardiopulmonale Belastungsuntersuchung in Form einer Spiroergometrie, welche ermöglicht die maximale Sauerstoffaufnahmefähigkeit unter körperlicher Belastung, den sogenannten Peak-VO2-Wert zu messen, welcher ein Indikator für die kardiopulmonale Kondition ist. Der Peak-VO2-Wert hängt von der kardialen 36 Pumpkraft, dem pulmonalen Gasaustausch, von der Verfügbarkeit von genügend Erythrozyten (Sauerstoffträgern) sowie auch von der peripheren muskulären Funktionalität, O2 zu verstoffwechseln, ab. Der Peak VO2 wird 30 Sekunden vor Beendigung der Belastung ermittelt und in Milliliter pro Minute pro Kilogramm Körpergewicht angegeben. Bei gesunden, untrainierten erwachsenen Probanden liegt der Normwert des Peak VO2 bei ca. 35 ml/min/kg [31, 37]. Bei allen Studienteilnehmern wurde eine Spiroergometrie zur Ermittlung des Peak VO2 mit einer kontinuierlichen Gasaustauschanalyse im Echo-Labor der Kardiologischen Klinik des Herzund Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen durchgeführt. Die Belastungsform für alle Studienteilnehmer war Fahrradfahren. Dabei befanden sich die Studienteilnehmer in einer 45 Grad halbsitzenden Position auf einem Spiroergometerfahrrad vom Typ Zan600 der Firma Zan. Beginnend mit einer 50-Watt-Belastung wurde in Abständen von zwei Minuten die Belastung um je 25 Watt gesteigert. Die Belastung wurde mit einer EKG-Ableitung und regelmäßiger Blutdruckmessung überwacht. 3.3.3. Echokardiographie Um die Funktion sowie die Struktur und die Form des Myokards eines jeden Studienteilnehmers zu echokardiographische erfassen, wurde Standarduntersuchung zu im Beginn eine Echo-Labor der Kardiologischen Klinik des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen durchgeführt. Die echokardiographischen Untersuchungen wurden übereinstimmend mit den Standards der European Association of Echocardiography und der American Association of Echocardiography vorgenommen [49, 56]. Die Untersuchungsparameter sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefasst. Als Untersuchungsinstrument diente ein High-End-Ultraschallgerät der Firma GE Vingmed Ultraschall (Horton, Norwegen) mit einem M35-Schallkopf derselben Firma (1,5-4,0 MHz). Um optimale Aufnahmen nach den Standardeinstellungen des apikalen 4-Kammerblicks zur erhalten, wurden alle Studienteilnehmer in 90 Grad Linksseitenlage sowie in Exspiration untersucht, um Artefakte der Lunge zu vermeiden und das Herz weiter nach 37 anterior, in Richtung Brustwand, zu verlagern [20]. Die durch die Echokardiographie gewonnenen Farbdoppleraufnahmen, wurden Darstellungen, in darunter Bildschleifen aus auch jeweils drei aufeinanderfolgenden Herzschlägen erfasst. Alle echokardiographischen Aufnahmen wurden anschließend offline mit der Herstellersoftware EchoPAc PC Version BT08 (GE Vingmed Ultraschall, Horton, Norwegen) bearbeitet. Die echokardiographische Untersuchung diente vor allem der Datengenerierung der in Kapitel 1.7 beschriebenen Messwerte zur Diagnose und Evaluierung der diastolischen Dysfunktion. 3.3.4. Einstufung der diastolischen Dysfunktion Gemäß dem Schweregrad der diastolischen Dysfunktion wurden die Probanden in vier Gruppen aufgeteilt. Die Klassifikation erfolgte hierbei anhand der echokardiographischen Messwerte der diastolischen Funktion des linken Ventrikels. Klassifizierungsspezifika Abbildung 5 stellt die Klassifizierungsspezifika Die hierzu wurden genutzten bereits in Gruppenaufteilung (E/A-Verhältnis, Schwellenwerte Kapitel in 1.7 beschrieben. Verbindung Dezelerationszeit der mit und den E/E´- Verhältnis) dar. Die erste Gruppe umfasste die Kontrollgruppe mit einer normalen diastolischen Funktion (20 Personen). Die HNCM-Patienten bildeten die drei weiteren Gruppen. Patienten mit Schweregrad I der diastolischen Dysfunktion zeigten eine eingeschränkte Relaxation des linken Ventrikels und gehörten damit zur zweiten Studiengruppe (13 Personen). Die dritte Studiengruppe (12 Personen) bildeten die HNCM-Patienten mit Schweregrad II der diastolischen Dysfunktion, welcher sich durch ein pseudonormales Füllungsmuster definiert. Die vierte und letzte Gruppe (5 Personen) bestand aus HNCM-Patienten, welche Schweregrad III der diastolischen Dysfunktion aufwiesen, d.h. eine restriktive Füllung des linken Ventrikels [2, 49, 56]. 38 Typisierung der Schweregrade der diastolischen Dysfunktion 50 Studienteilnehmer 20 Gesunde 13 Grad I 12 Grad II 5 Grad III 0,8 < E/A < 2,0 160 msek ≤ DT ≤ 200 msek E/E‘ ≤ 8 E/A ≤ 0,8 DT > 200 msek 8 < E/E‘ < 15 0,8 < E/A < 1,5 DT ≥ 140 msek E/E‘ ≥ 15 E/A ≥ 2 DT < 140 msek E/E‘ > 15 Abbildung 5: Typisierung der Schweregrade der diastolischen Dysfunktion [61] 3.4. Particle Image Velocimetry und flow-tracking- Parameter Alle Studienteilnehmer wurden mittels des PIV-Verfahrens (Particle Image Velocimetry) im Echo-Labor der Kardiologischen Klinik des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen untersucht. Zur Darstellung intraventrikulärer Blutflussmuster wurde das intravenöse Kontrastmittel Schwefelhexafluorid verwendet (Sonovue®; 9 mg des Kontrastmittels pro 1 ml 0,9%iger Kochsalzlösung). Jedes einzelne reflektierende Mikrobläschen dieser Lösung hat eine Phospholipid-Ummantelung und einen Durchmesser von ca. 2,5 µm und ist damit kleiner als ein Erythrozyt bzw. lungengängig [67, 68]. Für die flow-tracking-Untersuchung wurden die Studienteilnehmer in flacher Linksseitenlage positioniert. Die echokardiographische Untersuchung erfolgte in apikaler Echokopf-Einstellung. Um bestmögliche Ergebnisse zu erhalten, wurde eine Bildfrequenz zwischen 100 und 120 Bildern pro Sekunde verwendet. Laut vorherigen Studien von Schneider et al. von 1999 liegt die optimale Mikrobläschendichte bei ca. 5 x 108 Mikrobläschen pro Milliliter [67]. Um diesen Wert zu erreichen, wurde jedem Studienteilnehmer ein Bolus von 0,2 ml Suspensionslösung in eine rechte Unterarmvene 39 injiziert, welcher 1,8 mg Schwefelhexafluorid enthielt [60, 67]. Ca. 5-10 Sekunden nach Injektion wurden die Reflexe der Mikrobläschen per Ultraschall im linken Ventrikel sichtbar. Nach jeder Injektion des Kontrastmittels wurden die Studienteilnehmer 30 Minuten überwacht, um mögliche nachfolgende Komplikationen wie allergische Reaktionen auszuschließen. Die erfassten Daten wurden offline mittels der Software HyperFlow, Version v 6.0.2.0, AMID (Triest, Italien) bearbeitet. Durch diese Software war es möglich, die Kontrastmittelanreicherung im Blutfluss zu analysieren und zu visualisieren sowie die Quantifizierung des Blutflussmusters zu ermitteln [61]. Abbildung 6 veranschaulicht eine solche Blutflussmusterdarstellung durch das echokardiographische PIV-Verfahren. 40 Abbildung 6: Blutflussmuster in der frühen Diastole bei einem gesunden Individuum dargestellt durch das PIV-Verfahren [61]. In dieser Studie wurden spezifische Flussparameter wie die Wirbellänge (vortex length, VL) und die Wirbelbreite (vortex width, VW) ausgemessen. Die Wirbellänge Wirbelhauptachsenlänge wurde zur gemessen als Verhältnis der Ventrikellänge. Die Wirbelbreite wurde gemessen als Verhältnis der Wirbelhauptachsenbreite zur Ventrikelbreite. Da die Wirbelgrößenparameter relativ zum ventrikulären Größenverhältnis wiedergegeben werden, enthalten die genannten Parameter in ihren Angaben keine Maßeinheiten. Der Wirbel Sphericity Index (SI) ergibt sich aus dem Verhältnis von Wirbellänge zur Wirbelbreite (SI = VL / VW). Die 41 Wirbelfläche wird in Bezug auf die Fläche des linken Ventrikels ausgewertet [67]. Das Messverfahren wird beispielhaft in Abbildung 7 dargestellt. Abbildung 7: Linker Ventrikel eines gesunden Probanden [61] Diese Abbildung zeigt einen auf den linken Ventrikel eines gesunden Probanden gerichteten zweidimensionalen apikalen 4-Kammerblick. Es lässt sich ein prominenter Wirbel erkennen, dessen Zentrum sich in der Nähe des Apex befindet. Die quantitativen Parameter der Wirbelform werden wie folgt dargestellt: Die Wirbellänge ist mit VL gekennzeichnet, VW beschreibt die Wirbelbreite [61]. Die Software HyperFlow kann Veränderungen der regionalen Wirbelstärke berechnen. Hierbei ist Wirbelstärke definiert als die Rotationsgeschwindigkeit: (x,y,t) = ∂vx / ∂y - ∂vy / ∂x. Aufgrund der 42 Viskosität von Flüssigkeit verliert ein Wirbel kinetische Energie, und ein starker und stabiler Wirbel entwickelt sich im Blutkreislauf durch die Blutviskosität in kleinere und sich schneller wandelnde Wirbel. Diese Veränderung kann zur Abschätzung der Energiezerstreuung im Blutfluss verwendet werden. Die Software erzeugt hierbei eine pulsatile Darstellung, welche in der Lage ist die Stärke eines solchen Wirbels zu veranschaulichen. Durch die Messung der Wirbelstärke ist es möglich, eine Funktion des Blutflusses abzuleiten: (x, y, t) [67]. Des Weiteren ermöglicht die Software die Berechnung des intraventrikulären Druckfelds, welches sich durch die Umkehrrechnung der Poisson-Gleichung ergibt: p (x, y, t) [67]. Hierdurch ist es möglich, Druckdifferenzen innerhalb des Flussfelds zu messen. In dieser Studie wurde der intraventrikuläre maximale Druckgradient von dem Mitralklappenanulus bis zur Mitte des linken Ventrikels (early diastolic maximal pressure gradient between mid of left ventricle and mitral valve annulus, D-MV-PG) gemessen. Mittels der Software HyperFlow können ebenfalls Flussgeschwindigkeiten gemessen werden, wie die in dieser Studie erhobene transmitrale maximale Flussgeschwindigkeit (early diastolic maximal velocity between mid of left ventricle and mitral valve annulus, D-MV-V) während der frühen Diastole kurz nach der Mitralklappenöffnung. Diese Messungen werden in Abbildung 8 dargestellt. Alle Flussgeschwindigkeiten und alle intraventrikulären Druckgradienten wurden von drei aufeinanderfolgenden Herzschlägen Mittelwerte für die endgültige Analyse verwendet. 43 gemessen und deren Abbildung 8: Messung des intraventrikulären Druckgradienten und der Flussgeschwindigkeit [61] Abbildung 8 Druckdifferenz veranschaulicht sowie der die Messung der Flussgeschwindigkeit intraventrikulären durch das echokardiographische PIV-Verfahren. Die maximale Flussgeschwindigkeit in der frühen Diastole, bezeichnet als D-MV-V, wurde zwischen der Mitte des linken Ventrikels (3 cm vom Mitralklappenanulus (MV-ANN)), bezeichnet als MID-LV, und dem Mitralklappenanulus, bezeichnet als MID-ANN, gemessen. Der maximale Druckgradient zwischen diesen zwei Punkten, bezeichnet als D-MV-PG, wurde bei jedem Patienten ebenfalls in der frühen Diastole bestimmt [61]. 44 3.5. Linksherzkatheter Die bei den 20 HNCM-Patienten am Tag nach der Echokardiographie durchgeführten Linksherzkatheteruntersuchungen dienten dem Ausschluss einer koexistenten koronaren Herzkrankheit und der Bestimmung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP). Als Zugangsweg wurde in typischer Weise die Arteria femoralis oder Arteria radialis gewählt. Es wurde für die LVEDP-Messung ein 5-French flüssigkeitsgefüllter Herzkatheter verwendet, welcher in Judkins-Technik mit Hilfe eines Seldinger-Führungsdrahts perkutan in das arterielle Gefäß eingeführt und bis zum linken Ventrikel vorgeschoben wurde. Nachdem die Aortenklappe retrograd passiert wurde, konnte der intraventrikuläre Druck am Ende der Diastole ermittelt werden. Die Messergebnisse wurden vor der Injektion der Kontrastmittellösung erhoben. Die LVEDP-Messresultate wurden in EndExpiration am Tiefpunkt der Atriumkontraktionswelle vor dem Anfang des Anstiegs des linksventrikulären systolischen Drucks erhoben. Der LVEDP wurde als Mittelwert von 5 aufeinander folgenden Herzschlägen während einer Extrasystolen-freien Phase der Untersuchung erfasst. Danach wurden die Kontrastmittelventrikulographie und die Koronarangiographie durchgeführt [15, 17, 26, 49, 56, 64]. 3.6. Statistische Analyse Sämtliche erhobenen Daten wurden in einer Excel-Datenbank festgehalten. Alle darauffolgenden statistischen Berechnungen wurden mit der IBM SPSS Statistiksoftware 23 (Chicago, Illinois, USA) vorgenommen. Bei allen erhobenen Daten wurde der Mittelwert (MW) berechnet sowie die Standardabweichung (± SD) ermittelt. Zur Feststellung signifikanter Abweichungen zwischen zwei Gruppen (Gesunde und HNCM-Erkrankte) wurde für kontinuierliche Daten mit einer Normalverteilung der gepaarte t-test verwendet, während bei nicht vorliegender Normalverteilung, sprich bei nichtparametrischen Daten, der Vorzeichenrangtest nach Wilcoxon benutzt wurde. Der Vergleich kategorischer Variablen erfolgte, indem die Variablen in Klassen eingeteilt und dann die beobachteten Klassenhäufigkeiten mittels des Chi-Quadrat-Tests mit einer Normalverteilung verglichen wurden [91]. 45 Zur Ermittlung signifikanter Abweichungen zwischen mehreren Gruppen, wie den Gesunden und Erkrankten je nach Grad der diastolischen Dysfunktion, wurde eine Varianzanalyse (ANOVA = Analysis of Variance) durchgeführt, siehe Tabelle 3. Als nichtparametrisches Verfahren zur Messung der statistischen Abhängigkeit zwischen zwei Variablen wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman genutzt, welcher für die verteilungsfreie Auswertung quantitativer Merkmale der Daten geeignet ist [28]. Ein zweiseitiger Wert von p ≤ 0,05 wurde im Rahmen der statistischen Analyse als signifikant betrachtet. Zur visuellen Darstellung der statistischen Ergebnisse wurden Boxplots zu der diastolischen ventrikulären Funktion und den PIV-Parametern (Wirbellänge und Breite sowie der Sphericity Index und Energieverlust) dargestellt, siehe Abbildungen 10, 11, 12 und 13. Des Weiteren wurden Streudiagramme mit logistischer Regressionskurve bezüglich der Korrelation zwischen den LVEDP-Werten und den PIVParametern (D-MV-V und D-MV-PG) erstellt, siehe Abbildung 14 und 15. 3.7. Datensicherung und Datenumgang Alle Ultraschalluntersuchungsergebnisse der Studienteilnehmer sowie deren persönliche Daten wurden auf dem Server des Echo-Labors der Kardiologischen Klinik des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen erfasst und gespeichert. Für die Studie wurden diese Daten anonymisiert und mittels eines Nummernschlüssels kodiert. 46 3.8. Veröffentlichung der Datengrundlage der vorliegenden Arbeit Aus den Daten dieser Veröffentlichung Studie ist 2014 eine englischsprachige („Echocardiography“, entstanden siehe Anhang/Literaturverzeichnis: Echocardiographic particle image velocimetry for the evaluation of diastolic function in hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy [61]). Die Autorin der vorliegenden Arbeit ist Koautorin dieser Studie und hat einen wesentlichen Beitrag zu ihrer Erstellung geleistet. Die prozentualen Anteile ihrer eigenständigen Arbeit lauten wie folgt: Akquise, Auswahl und Selektion der Studienteilnehmer 70%, Datenerhebung 50%, Datenauswertung Verfassung der Studie 40%. 47 50%, Dokumentation und 4. Ergebnisse 4.1. Angaben zu Studienteilnehmern und Variablen der allgemeinen Echokardiographie Das Durchschnittsalter, der Body-Mass-Index und die Geschlechterverteilung unterschieden sich nicht signifikant zwischen der Patientengruppe und der Kontrollgruppe. Der Peak-VO2-Wert als Charakteristikum der Belastungstoleranz lag bei der Kontrollgruppe im normalen Bereich, während die HNCM-Patienten eine signifikant geringere Leistungsbreite aufwiesen [31, 37]. Die Patientengruppe hatte einen signifikant größeren Durchmesser des linken Atriums, eine etwas geringere Ejektionsfraktion und einen kleineren endsystolischen LV-Durchmesser als die Kontrollgruppe. Tabelle 1 zeigt die Mittelwerte und Standardabweichungen klinischer Daten aller Studienteilnehmer sowie die dazugehörigen p-Werte. Tabelle 1: Klinische und grundlegende echokardiographische Daten der Patienten und der Kontrollgruppe [61] Legende: BMI= Body-Mass-Index; LA= Linkes Atrium; LVEDD= Linksventrikulärer enddiastolischer Durchmesser; LVESD= Linksventrikulärer endsystolischer Durchmesser; EF= Ejektionsfraktion; Angabe: Mittelwert ± Standardabweichung Parameter Patientengruppe Kontrollgruppe p 30 20 - 45,2 ± 10,1 46,0 ± 12,8 0,8 21 (70%) 14 (70%) 1,0 25,8 ± 2,7 24,8 ± 3,0 0,2 19,9 ± 4,5 38,6 ± 14,7 <0,001 45,8 ± 4,0 38,2 ± 3,3 <0,001 LVEDD(mm) 44,5 ± 5,1 46,8 ± 3,9 0,06 LVESD (mm) 28,2 ± 3,4 36,1 ± 3,0 <0,001 EF(%) 67,4 ± 14,9 59,9 ± 5,1 0,01 n Alter (Jahre) Geschlecht (männlich) (n) BMI (kg/m2) Peak VO2 (ml/min/kg) LA-Durchmesser (mm) 48 4.2. Diastolische Funktionsparameter In Tabelle 2 werden die echokardiographischen Parameter von allen Studienteilnehmern, Dysfunktion, kategorisiert dargestellt. Die nach dem Grad E-Geschwindigkeit der diastolischen nimmt bei der Patientengruppe mit dem ersten Grad der diastolischen Dysfunktion im Vergleich zur Kontrollgruppe ab und steigt mit dem zweiten und dritten Grad der diastolischen Dysfunktion wieder an. Die A-Geschwindigkeit nimmt von der Kontrollgruppe hin zur Patientengruppe mit dem ersten Grad der diastolischen Dysfunktion zu und sinkt mit Zunahme der diastolischen Dysfunktion wieder ab. Das E/E`-Verhältnis ist bei der Patientengruppe von dem ersten Grad der diastolischen Dysfunktion an erhöht. Der Durchmesser des linken Atriums steigt mit der Zunahme der diastolischen Funktionsstörung. Der Mittelwert der isovolumetrischen Relaxationszeit steigt beim ersten Grad der diastolischen Dysfunktion an und fällt mit zunehmender Dysfunktion wieder ab, wovon auszugehen war. Die Tei-Indexe hingegen weichen in allen Gruppierungen kaum voneinander ab. 49 Tabelle 2: Charakteristika der diastolischen Funktion [61] Legende: EDT= E-Wellen-Dezelerationszeit; IVCT= isovolumetrische Kontraktionszeit; IVRT= isovolumetrische Relaxationszeit; EZ= Ejektionszeit; LA= Linkes Atrium; Angabe: Mittelwert ± Standardabweichung Parameter E-Geschwindigkeit (mm/sek) A-Geschwindigkeit (mm/sek) E/A-Verhältnis EDT (msek) A-Dauer (msek) IVCT(msek) IVRT (msek) EZ (msek) Tei-Index E`-Geschwindigkeit (mm/sek) A`-Geschwindigkeit (mm/sek) S-Geschwindigkeit (mm/sek) E/E`-Verhältnis LA-Durchmesser (mm) Kontrollgruppe (n = 20) 753,5 ± 163,8 480,0 ± 75,1 1,6 ± 0,4 188,4 ± 22,1 125,9 ± 6,9 68,7 ± 5,2 73,8 ± 9,5 374,1 ± 18,6 0,4 ± 0,0 118,0 ± 26,1 79,5 ± 13,9 81,5 ± 16,3 6,8 ± 2,8 38,2 ± 3,3 Grad I (n = 13) Grad II (n = 12) Grad III (n = 5) 726,2 ± 207,1 914,6 ± 179,6 0,8 ± 0,1 277,1 ± 65,2 111,4 ± 15,2 65,8 ± 15,4 106,4 ± 12,9 326,5 ± 28,2 0,5 ± 0,1 50,0 ± 10,0 80,8 ± 11,2 73,1 ± 14,4 15,3 ± 5,8 42,9 ± 1,9 1020,8 ± 266,0 872,5 ± 251,1 1,2 ± 0,2 228,2 ± 52,2 97,1 ± 31,0 66,1 ± 9,6 69,3 ± 12,6 299,1 ± 23,2 0,5 ± 0,1 57,5 ± 16,6 77,5 ± 19,6 70,8 ± 9,0 19,3 ± 7,6 47,0 ± 3,5 1294,0 ± 576,7 466,0 ± 384,7 3,5 ± 1,3 131,4 ± 16,2 81,2 ± 10,5 45,6 ± 6,3 57,8 ± 11,3 217,0 ± 7,0 0,5 ± 0,0 42,0 ± 8,4 64,0 ± 28,8 54,0 ± 5,5 31,0 ± 11,5 50,4 ± 3,8 50 4.3. Vergleich der echokardiographischen PIV-Parameter zwischen den Teilnehmergruppen Tabelle 3 zeigt die Mittelwerte und Standardabweichungen der echokardiographischen PIV-Parameter der vier Studienteilnehmergruppen im Rahmen einer ANOVA. Die p-Werte beziehen sich auf den F-Test der jeweiligen ANOVA zur Bestimmung der Signifikanz der Unterschiede des Mittelwerts zwischen den Gruppen. Ersichtlich in dieser Tabelle sind die signifikanten Abweichungen zwischen den Teilnehmergruppen bei der Wirbellänge (VL), der Wirbelbreite (VW) sowie dem Energieverlust (EV) (p < 0,001, p < 0,001, p = 0,008). Die Wirbellänge und die Wirbelbreite verringern sich mit zunehmendem Schweregrad der diastolischen Dysfunktion. Der Energieverlust hingegen steigt bei der diastolischen Dysfunktion an. Von der Patientengruppe mit diastolischer Dysfunktion zweiten Grades bis zur Patientengruppe mit diastolischer Dysfunktion dritten Grades fällt der Energieverlust zwar wieder ab, bleibt aber noch über dem Niveau der Kontrollgruppe. Beim Sphericity Index (SI) konnte keine signifikante Mittelwertabweichung zwischen den Studienteilnehmergruppen festgestellt werden. Weiterhin fällt auf, dass die frühdiastolische maximale Flussgeschwindigkeit (D-MV-V) und der frühdiastolische maximale Druckgradient zwischen der Mitte des linken Ventrikels und dem Mitralklappenanulus signifikant mit Zunahme des Schweregrades der diastolischen Dysfunktion abnehmen (p < 0,001, p < 0,001). 51 Tabelle 3: ANOVA zum Vergleich der durch das echokardiographische PIVVerfahren ermittelten linksventrikulären Flussparameter Legende: VL= Wirbellänge; VW= Wirbelbreite; SI= Sphericity Index; EV= Energieverlust der Wirbeldynamik; D-MV-V= frühdiastolische maximale Flussgeschwindigkeit zwischen Mitralklappenanulus und LV-Mitte; D-MVPG= frühdiastolischer maximaler Druckgradient zwischen Mitralklappenanulus und LV-Mitte; Angabe: Mittelwert ± Standardabweichung Parameter Kontrollgruppe (n=20) Grad I (n=13) Grad II (n=12) Grad III (n=5) p VL 0,60 ± 0,15 0,47 ± 0,12 0,41 ± 0,10 0,35 ± 0,10 <0,001 VW 0,27 ± 0,04 0,22 ± 0,02 0,23 ± 0,04 0,21 ± 0,01 <0,001 SI 2,25 ± 0,66 2,14 ± 0,60 1,88 ± 0,53 1,73 ± 0,55 0,20 EV 0,55 ± 0,15 0,99 ± 0,64 0,97 ± 0,37 0,77 ± 0,19 0,008 D-MV-V (mm/sek) 63,23 ± 16,28 38,48 ± 22,24 29,73 ± 13,01 14,78 ± 2,25 <0,001 D-MV-PG (mmHg) 0,15 ± 0,05 0,10 ± 0,10 0,06 ± 0,03 0,03 ± 0,02 <0,001 52 Abbildung 9: Pulsatile Intensität des Wirbelflusses [61] Abbildung 9 zeigt einen Vergleich der Intensität der Wirbelpulsatilität zwischen einem gesunden Individuum auf der linken Seite und einem Patienten mit hypertropher nichtobstruktiver Kardiomyopathie und einer diastolischen Dysfunktion zweiten Grades auf der rechten Seite im apikalen 4-Kammerblick. Die Wirbelpulsatilität wird durch die rote Farbe dargestellt. Je mehr die Farbgebung von Blau über Grün und Gelb zu Rot wandert, desto stärker ist die pulsatile Intensität des Wirbels [61]. Die in Tabelle 3 dargestellten signifikanten Unterschiede lassen sich hier beispielhaft beobachten. Zum einen ist erkennbar, dass Wirbellänge (VL) und Wirbelbreite (VW) beim gesunden Probanden mehr Raum einnehmen als beim Patienten mit diastolischer Dysfunktion. Zum anderen lässt sich beim gesunden Probanden eine starke rote Farbkonzentration in der Mitte des linken Ventrikels erkennen. Beim Patienten hingegen wird ersichtlich, 53 dass die Intensität der Wirbelstärke schwächer ausgeprägt ist, was für einen höheren Energieverlust (EV) spricht [61]. Diese Unterschiede zeigen sich ebenfalls in den Boxplots der Abbildungen 10-13. In Abbildung 10 sieht man, dass der Median der Wirbelläge mit zunehmender Ausprägung der diastolischen Dysfunktion abnimmt. Auffällig ist auch, dass sich die Spannweite der Wirbellänge mit zunehmendem Grad der diastolischen Dysfunktion reduziert. Abbildung 10: Boxplot zur Wirbellänge (VL) 54 Abbildung 11 visualisiert die Wirbelbreite. Auch hier lässt sich ein rückläufiger Median bei zunehmendem Grad der diastolischen Dysfunktion feststellen, ebenso eine deutlich höhere Spannweite der Wirbelbreite bei der Kontrollgruppe im Vergleich zu den Patientengruppen. Abbildung 11: Boxplot zur Wirbelbreite (VW) 55 Abbildung 12 zeigt die Verteilung des Sphericity Index unter den verschiedenen Gruppen. Während die Mittelwerte des Sphericity Index in Tabelle 3 mit zunehmendem Grad der diastolischen Dysfunktion sanken, kann bei den Medianen nur ein auffällig niedrigerer Wert beim dritten Grad der diastolischen Dysfunktion festgestellt werden. Auffällig ist weiterhin die sehr reduzierte Spannweite bei der Gruppe des dritten Grades. Abbildung 12: Boxplot zum Sphericity Index (SI) 56 Der Energieverlust wird in Abbildung 13 durch einen Boxplot veranschaulicht. Der nichtlineare Verlauf der Mediane ist beachtenswert. Wie auch bei den Mittelwerten in Tabelle 3 ersichtlich, kommt es bei den Gruppen der diastolischen Dysfunktion zunächst zu einem Anstieg des Energieverlusts. Beim dritten Grad ist zu erkennen, dass der Energieverlust stark abnimmt, jedoch nicht unter das Niveau der Kontrollgruppe. Abbildung 13: Boxplot zum Energieverlust (EV) 57 4.4. Korrelationsanalyse der PIV-Parameter und des linksventrikulären enddiastolischen Drucks Bei den 20 HNCM-Patienten, bei denen eine Linksherzkatheteruntersuchung u.a. zur Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) durchgeführt wurde, konnten Korrelationen zu den mittels des PIVVerfahrens bestimmten Parametern erstellt werden. In Tabelle 4 wird der linksventrikuläre enddiastolische Druck in Korrelation mit den PIV-Parametern D-MV-V und D-MV-PG gebracht. Es wird ersichtlich, dass der frühdiastolische maximale Druckgradient (D-MV-PG) und die frühdiastolische maximale Flussgeschwindigkeit (D-MV-V) signifikant negativ mit dem LVEDP korreliert sind. D-MV-V weist hier den größten negativen Korrelationskoeffizienten (r = -0,7) und das höchste Signifikanzniveau (p < 0,01) auf. Der Korrelationskoeffizient von D-MV-PG ist mit r = -0.5 auf einem geringeren Niveau, aber immer noch signifikant (p = 0,01). Dies veranschaulichen ebenfalls die Abbildungen 14 und 15, welche ein Streudiagramm mit logistischer Regressionskurve bezüglich des LVEDP und der PIV-Parameter zeigen. Tabelle 4: Korrelation zwischen PIV-Parametern und LVEDP [61] Legende: D-MV-V= frühdiastolische maximale Flussgeschwindigkeit zwischen Mitralklappenanulus und LV-Mitte; D-MV-PG= frühdiastolischer maximaler Druckgradient zwischen Mitralklappenanulus und LV-Mitte Parameter Korrelationskoeffizient (r) mit LVEDP (mmHg) p D-MV-V (mm/sek) -0,7 <0,01 D-MV-PG (mmHg) -0,5 0,01 58 Abbildung 14: Streudiagramm zum LVEDP und zur frühdiastolischen maximalen Flussgeschwindigkeit (D-MV-V) mit logistischer Regressionskurve [61] Abbildung 15: Streudiagramm zum LVEDP und zum frühdiastolischen maximalen Druckgradienten (D-MV-PG) mit logistischer Regressionskurve [61] 59 4.5. Korrelation der PIV-Parameter und der maximalen Sauerstoffaufnahme unter körperlicher Belastung Um die Aussagefähigkeit der PIV-Parameter weiter zu beleuchten, wurde eine Korrelationsanalyse der maximalen Sauerstoffaufnahme unter körperlicher Belastung (Peak VO2) durchgeführt. In Tabelle 5 wird ersichtlich, dass sich zwischen dem Peak VO2 und der Wirbellänge (VL) sowie -breite (VW), der frühdiastolischen maximalen Flussgeschwindigkeit (D-MV-V) und dem frühdiastolischen maximalen Druckgradienten (D-MV-PG) eine signifikante positive Korrelation feststellen lässt. Währenddessen besteht zwischen Peak VO2 und dem Energieverlust der Wirbeldynamik (EV) eine signifikante negative Korrelation. Tabelle 5: Korrelation zwischen PIV-Parametern und Peak VO2 Legende: VL= Wirbellänge; VW= Wirbelbreite; SI= Sphericity Index; EV= Energieverlust der Wirbeldynamik; D-MV-V= frühdiastolische maximale Flussgeschwindigkeit zwischen Mitralklappenanulus und LV-Mitte; D-MVPG= frühdiastolischer maximaler Druckgradient zwischen Mitralklappenanulus und LV-Mitte Parameter Korrelationskoeffizient (r) mit Peak VO2 (ml/min/kg) p VL 0,33 0,02 VW 0,48 < 0,01 SI 0,05 0,72 EV - 0,35 0,01 D-MV-V (mm/sek) 0,53 < 0,01 D-MV-PG (mmHg) 0,49 < 0,01 60 5. Diskussion 5.1. Übersicht aktueller Forschung zur diastolischen Dysfunktion Laut der 2005 veröffentlichten Studie von Tschöpe et al. weisen ca. 50% der Patienten mit Herzinsuffizienzsymptomen eine isolierte diastolische Dysfunktion bei erhaltener Ejektionsfraktion auf [78]. Die Mortalitätsrate für Patienten mit diastolischer Dysfunktion liegt bei ca. 13 % und somit zwischen der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten und der von Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion [42, 78, 80, 84]. Wie bereits eine Datenauswertung der Framingham-Studie von 2002 zeigte, steigen die Prävalenz der diastolischen Herzinsuffizienz mit zunehmendem Alter und besonders beim weiblichen Geschlecht an [42, 46]. Owan et al. belegten 2006 in ihrer Studie zur erhaltenen Ejektionsfraktion bei Herzinsuffizienz, dass bei Patienten mit Hypertension eine diastolische Dysfunktion auftreten kann bevor eine Hypertrophie des linken Ventrikels oder Veränderungen in der systolischen Auswurfleistung existieren [53]. In einer Studie von Fukuta et al. aus dem Jahr 2008 wird die Korrelation zwischen zunehmender linksventrikulärer myokardialer Masse linksventrikulären enddiastolischen und Druck einem aufgezeigt ansteigenden [23]. Dabei untersuchten die Autoren bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Individuen die Ejektion, die Relaxation und die Füllung des linken Ventrikels. In ihrer Studie verweisen Fukuta et al. darauf, dass die Prognose der Herzinsuffizienz deutlicher von der Charakteristik der ventrikulären diastolischen Füllung abhängt als von der Ejektionsfraktion [23]. Die hypertrophe nichtobstruktive Kardiomyopathie geht in aller Regel und bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf mit einer diastolischen Herzinsuffizienz einher [44, 45] und kann somit als Prototyp für dieses Problem gelten. Wie unter anderen Pasipoularides et al. 2013 feststellten, sind in erster Linie die beeinträchtigte ventrikuläre Relaxation und die gesteigerte Ventrikelsteifigkeit Hauptverursacher für eine diastolische Dysfunktion [55]. Ursachen hierfür wiederum können die Hypertrophie des linken Ventrikels, eine vermehrte intramurale Fibrosierung sowie eine Ischämie sein. Ähnliche 61 Befunde legten Vasan et al. 1997 und Kannal et al. 2000 in ihren Veröffentlichungen vor [34, 81]. Vaskuläre Veränderungen, wie gesteigerte arterielle Steifigkeit, und metabolische Alterationen wie der Diabetes mellitus können zur abnormalen diastolischen Funktion beitragen [83]. Die gestörte Relaxation des Myokards reduziert zudem die diastolische Energieregenerierung. Die Durchblutung der Koronarien während der Diastole wird durch den reduzierten elastischen Perfusionsrückstoß verschlechtert, was Foster et al. und Notomi et al. 2006 in ihren Veröffentlichungen darlegten [22, 51]. Darüber hinaus ist mittlerweile durch die magnetische Kernresonanzspektroskopie ersichtlich, dass ohne Bezug auf den Grad der ventrikulären Hypertrophie Patienten mit Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion verminderte myokardiale Energiereserven aufweisen [36, 43, 58]. Zu einem verwandten Forschungsstrang zählt u.a. die Studie von Edelmann et al., die 2011 die maximale Leistungsfähigkeit von 40 Patienten mit diastolischer Dysfunktion untersuchten und einen signifikanten Abfall des spiroergometrisch ermittelten Peak-VO2-Wertes im progredienten Krankheitsverlauf feststellten [16]. Darüber hinaus wiesen Fülster et al. 2013 bei 39 Patienten mit skelettmuskulärem Abbau bei chronischer Herzinsuffizienz einen abfallenden Peak-VO2-Wert nach [24]. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Patienten mit hypertropher nichtobstruktiver Kardiomyopathie, die in aller Regel bereits frühzeitig eine diastolische Funktionsstörung aufwiesen aufgrund der Faserunordnung und der interstitiellen Fibrosierung des Myokards in Kombination mit der Wandverdickung. Dabei erstreckt sich die diastolische Dysfunktion von einer geringen Beeinträchtigung der Relaxation bis zu einem schwerwiegenden restriktiven Füllungsmuster. Bei erhaltener oder sogar „supernormaler“ Ejektionsfraktion Belastungsdyspnoe, leiden HNCM-Erkrankte Schwindel, Palpitationen, an Symptomen Angina pectoris wie und Synkopen, was zu großen Teilen auf die diastolische Dysfunktion zurückzuführen ist [5, 14, 18, 41, 45]. 62 5.2. Bedeutung der durch das echokardiographische PIVVerfahren erhobenen flussbasierten Parameter für die Evaluation der diastolischen Ventrikelfunktion Die exakte Beurteilung der diastolischen Dysfunktion mittels Dopplerbasierter echokardiographischer Methoden ist komplex und die Ergebnisse sind im Vergleich zu invasiven Messungen teilweise inkongruent, wie z.B. Geske et al. 2007 in ihrer Studie aufzeigten [29]. Sie verglichen den invasiv ermittelten linksatrialen Druck als Indikator für einen erhöhten ventrikulären Füllungsdruck mit dem mittels Dopplerverfahren gemessenen E/E´- Verhältnis bei 100 HCM-Patienten. Zum einen konnte zwar eine signifikante, aber nur schwache Korrelation zwischen den Variablen festgestellt werden (r = 0,44, p < 0,01). Zum anderen erwies sich das E/E´-Verhältnis nur als sehr moderater Prädiktor für den linksatrialen Druck mit einer Schätzungenauigkeit von über 18 mmHg. Dies wurde weiter durch die Tatsache untermauert, dass bei ca. 25% der Probanden ein erhöhtes E/E´Verhältnis von über 15 bei einem normalen linksatrialen Druck von unter 15 mmHg festgestellt wurde [29]. Sharifov et al. fanden in ihrer Metaanalyse von 2016 kongruente Resultate [71]. Sie analysierten 24 Studien, die sich mit dem E/E´-Verhältnis als Prädiktor für den LVEDP beschäftigten. Alle von ihnen einbezogenen Studien fanden nur eine schwache bis moderate Korrelation unter 0,5 zwischen den beiden Variablen. Weiterhin wurde auch hier die diagnostische Aussagekraft des E/E´-Verhältnisses in Frage gestellt. So simulierten Sharifov et al., dass nur 24-44% der Probanden mit einem erhöhten linksventrikulären Füllungsdruck auch ein erhöhtes E/E´-Verhältnis aufwiesen und dass sogar 10-26% der Patienten mit einem erhöhten Füllungsdruck ein normales E/E´-Verhältnis unter 8 besaßen [71]. Beide Studien werfen somit Zweifel auf, dass mit echokardiographischen Dopplerparametern allein die linksventrikuläre Füllungsdynamik valide zu beurteilen ist. Im Jahr 2012 veröffentlichten Zhang et al. eine Analyse der linksventrikulären Wirbelbildung während der isovolumetrischen Kontraktion mittels einer Vektor-Fluss-Abbildung [89]. Sie beobachteten, dass ein stabiler Wirbel die 63 Ejektion in der frühen Systole aus dem linken Ventrikel erleichtert und führten weiterhin an, dass ein instabiler Wirbel die kardiale Funktion beeinträchtigen könnte. Todaro et al. postulierten, dass die PIV-Echokardiographie zur Darstellung von Blutflussmustern als frühzeitige noninvasive Untersuchungsmethode für Krankheitsbilder welche das linke Atrium betreffen, wie z.B. Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz oder Hypertonie, geeignet ist [77]. 2005 zeigten Pedrizzetti et al. in ihrer Studie zu linksventrikulären Wirbelströmungen, dass ein Herzklappenersatz zu einer über 10% reduzierten kardialen Pumpleistung führen kann [57]. Hong et al. wiesen in ihrer 2008 veröffentlichten Studie auf veränderte Wirbelbildungen bei kardial Erkrankten hin, indem sie linksventrikuläre Flussmuster von gesunden Individuen mit denen an linksventrikulärer systolischer Dysfunktion Erkrankten verglichen. Auch in ihrer Studie fielen die Wirbeltiefe und -länge bei der Patientengruppe im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe signifikant geringer aus. Weiterhin fanden sie Hinweise für einen signifikant geringeren Sphericity Index bei der Patientengruppe [32]. 2010 veröffentlichten Faludi et al. ihre Forschungen an intraventrikulären Flussmustern bei Patienten mit künstlichen Mitralklappen und gesunden Versuchspersonen. Die Patienten mit künstlichen Mitralklappen zeigten im Vergleich zu den gesunden Individuen ein gestörtes Blutflussmuster und zugleich einen signifikant erhöhten linksventrikulären Verlust der kinetischen Energie [19]. Auch Sengupta et al. verweisen in ihrer Studie von 2012 darauf, dass die Wirbelbildung sehr sensibel auf die intraventrikulären Druckgradienten reagiert und somit ein sensitiver Marker für die diastolische Dysfunktion sein könnte [70]. In einer 2012 veröffentlichten Studie fanden Ohara et al., dass die apikale Saugkraft, repräsentiert durch die intraventrikulären Druckdifferenzen gemessen von der Mitte des linken Ventrikels bis zum linksventrikulären Apex bei Dobutamin-Stress bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion signifikant geringer ansteigt als bei gesunden Individuen [52]. Sie fordern weitere Forschungen und neue Erkenntnisse zur intraventrikulären Flussdynamik, zu Energiespeicherung und -verlust sowie zu Veränderungen Druckgradienten. 64 von intraventrikulären Die vorliegende Arbeit greift diese Ansätze auf und untersucht den Zusammenhang zwischen der durch das PIV-Verfahren ermittelten Wirbelbildung sowie wirbelbezogenen Parametern und unterschiedlichen Schweregraden der diastolischen Dysfunktion. Weiterhin ergründet sie Korrelationszusammenhänge zwischen den PIV-Parametern und dem kardiopulmonalen Leistungsindikator Peak VO2. Weitere Anwendungen der PIV-Methode betrafen das Risiko einer intrakavitären Thrombusbildung in verschiedenen klinischen Szenarien. Diesbezüglich veröffentlichten intraventrikulären Wong Blutflussmustern et al. bei jüngst der eine Studie Verwendung zu von linksventrikulären Unterstützungssystemen (LVAD). Die Autoren zeigten, dass es bei LVAD-Einsatz zu einem Stagnieren der Wirbelbildung kommt, was das Risiko der Thrombenbildung erhöht [87]. Eine weitere Studie von Son et al. legt dar, dass es nach myokardialen Infarkten zu einer verminderten Wirbelpulsatilität im apikalen Bereich des linken Ventrikels kommt, was wiederum zu einer Zunahme der apikalen Thrombusbildung führen kann [73]. 5.3. Ergebnisse der vorliegenden Studie Die drei grundlegenden Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind folgende: (1) Die intraventrikuläre Flussgeschwindigkeit Druckdifferenz während der sowie frühen die Diastole intraventrikuläre nehmen mit zunehmendem Schweregrad der diastolischen Dysfunktion ab (vgl. Tabelle 3). Weiterhin sind intraventrikuläre Druckdifferenz und intraventrikuläre Flussgeschwindigkeit mit dem linksventrikulären enddiastolischen Druck negativ korreliert (vgl. Tabelle 4). (2) Wirbel als energieerhaltende Flussmuster sind in ihrer Struktur und Funktion mit zunehmendem Grad der diastolischen Dysfunktion gestört (vgl. Tabelle 3). Zunächst sinken die Wirbellänge und die Wirbelbreite mit zunehmendem Grad der diastolischen Dysfunktion (vgl. Abbildung 10 und 11). Weiterhin ist ein erhöhter Energieverlust des Wirbels bei der 65 Patientengruppe zu beobachten (vgl. Abbildung 13). Dies könnte zu einer verminderten kardialen Effizienz führen. (3) Die PIV-Echokardiographie kann somit über die konventionelle Dopplerbasierte Methodik hinaus Parameter messen, welche in Zusammenhang mit der diastolischen Dysfunktion und der kardiopulmonalen Leistungsbreite stehen. Die Resultate deuten somit darauf hin, dass die PIV-Echokardiographie Potenzial zur weiteren nichtinvasiven Analyse und Diagnostik der diastolischen Dysfunktion beinhaltet. 5.4. Limitationen Die folgenden Limitationen sind betreffend die vorliegende Studie zu nennen: Entsprechend dem Pilotcharakter der Untersuchung wurde eine relativ geringe Anzahl von Patienten bzw. gesunden Probanden eingeschlossen. Ferner erhielt lediglich die Untergruppe von 20 HNCM-Patienten eine klinisch indizierte Herzkatheteruntersuchung, wodurch die direkte Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks nur in dieser Gruppe möglich war. Darüber hinaus beschränkt sich die Studie auf weiße Probanden mittleren Alters. Somit können die Resultate nicht uneingeschränkt auf andere ethnische Gruppen oder andere Altersklassen verallgemeinert werden. Hinzu kommt, dass nur 30% der Studienteilnehmer in der Patientengruppe und der Kontrollgruppe weiblich waren. Eine weitere Limitation der vorliegenden Studie entsteht dadurch, dass die diastolische Dysfunktion lediglich bei Patienten mit hypertropher nichtobstruktiver Kardiomyopathie betrachtet wurde. Dementsprechend sollte zukünftige Forschungen in diesem Bereich andere kardiologische Krankheitsbilder mit diastolischer LV-Dysfunktion mit einbeziehen. Um eine Vereinheitlichung bei den Messungen der intraventrikulären Druckdifferenzen und Flussgeschwindigkeiten zu erhalten, wurde ein einheitlicher Messpunkt 3 cm unter dem Mitralklappenanulus festgelegt, welcher bei den meisten Patienten den Mittelpunkt des linken Ventrikels 66 darstellte. Jedoch wurde auf eine individuelle Festlegung des Mittelpunkts des linken Ventrikels verzichtet. 5.5. Die Ausblick für die Klinik PIV-Echokardiographie ermöglicht die visuelle Darstellung von intrakardialen Flussmustern während der Diastole sowie die Ermittlung von intraventrikulären Druckdifferenzen und Flussgeschwindigkeiten, was eine Erweiterung der bisherigen echokardiographischen Doppler-basierten Methodik darstellt. Das Verfahren ist, abgesehen von der Applikation eines lungengängigen Ultraschallkontrastmittels, nichtinvasiv und beinhaltet keinerlei Strahlenbelastung. Im Gegensatz zum Dopplerverfahren ist die Methode winkelunabhängig [32, 61, 67, 68]. Weitere Anwendungen der PIV-Echokardiographie lassen sich wie dargestellt im Hinblick auf das Risiko einer intrakavitären Thrombenbildung denken. Des Messungen Weiteren von könnte sich Druckdifferenzen, die PIV-Echokardiographie Flussgeschwindigkeiten für und Blutflussmustern auch im Bereich des rechten Ventrikels anbieten, um eine differenzierte Analyse der bisher sehr unzureichend charakterisierten rechtsventrikulären Funktion bei Krankheitsbildern wie dem Cor pulmonale oder der valvulären Rechtsherzinsuffizienz zu ermöglichen. 67 6. Zusammenfassung Die vorliegende Studie zeigt bei der Patientengruppe eine verminderte intraventrikuläre Druckdifferenz und eine verlangsamte intraventrikuläre Flussgeschwindigkeit gegenüber der Kontrollgruppe, abhängig vom Grad der diastolischen Dysfunktion. Die reduzierten intraventrikulären Druckdifferenzen und Flussgeschwindigkeiten deuten hierbei auf eine verminderte Saugkraft des linken Ventrikels hin. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass charakteristische Veränderungen in den intraventrikulären Blutflussmustern bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion auftreten. Während sich bei der gesunden Kontrollgruppe in der Diastole eine starke Wirbelpulsatilität beobachten lässt, zeigte sich bei den Patienten abhängig vom Grad der diastolischen Dysfunktion eine schwächer werdende pulsatile Intensität des Wirbelflusses mit deformiertem Flussmuster. Den Resultaten der Studie folgend, präsentiert sich das echokardiographische PIV-Verfahren als eine praktikable Methode zur Berechnung von intraventrikulären Druckdifferenzen und Flussgeschwindigkeiten sowie zur Darstellung von Wirbelbildungen, deren Werte in signifikantem Zusammenhang mit dem Grad der diastolischen Dysfunktion stehen. Somit hat sie das Potenzial im klinischen Alltag als Hilfsmittel zur Diagnose der diastolischen Dysfunktion und zur Bestimmung ihres Schweregrades angewandt zu werden. Die zukünftige Forschung sollte die Anwendung des echokardiographischen PIV-Verfahrens an Patienten mit anderen kardialen Erkrankungen in Erwägung ziehen, da die Methode auch dort weiterführende Erkenntnisse ermöglichen könnte. 68 7. [1] Literaturverzeichnis Abbasi, A.S., McAlpin, R.N., Eber, L.M., Pearce, M.L. (1972). Echocardiographic diagnosis of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy without outflow obstruction. 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Ohne seinen stetigen akademischen Rat, seinen unerschöpflichen Fundus an thematischen und wissenschaftlichen Hinweisen und Anregungen sowie seiner Geduld und Zuversicht hätte dieses Werk in seiner Art und Form nicht entstehen können. Dafür gebührt ihm außerordentlicher Dank. Des Weiteren danke ich Dr. Christian Prinz für seine zielgerichtete Betreuung. Seine aufbauenden Worte und seine Unterstützung in den vergangenen Jahren weiß ich sehr zu schätzen. Für die produktive wissenschaftliche Zusammenarbeit und wertvolle Diskussionen bin ich außerordentlich dankbar. Ich möchte mich ebenfalls besonders bei allen Kolleginnen und Kollegen der Kardiologischen Klinik des Herz- und Diabeteszentrums bedanken, welche mich in dieser arbeitsreichen Phase hilfreich und engagiert unterstütz haben. Meine ganz besondere Wertschätzung und mein Dank gelten meiner Familie und Freunden, welche mir als moralische Unterstützung in dieser besonderen Zeit dienten: Alice Jasnowski, Alexandra und Marc Hafemann, Henning Peters, Dr. Anne Lohmann, Simon Reinermann, Dennis Neuhaus, Christiane und Peter Potysch, Dr. Alfred Holthoff, Dr. Gero Holthoff, Andreas Schneider sowie Roman Lehmann. Meiner Mutter Renate Jurczak möchte ich dafür danken, dass Sie mein Leben und Aufwachsen in Deutschland als alleinerziehende Mutter möglich gemacht hat. Für warmherzige wie gleichermaßen motivierende Gespräche und kompetente Ratschläge möchte ich mich bei meinen Cousinen Alice Jasnowski und Alexandra Hafemann sowie bei meinen engen Freundinnen Sophie Colombier und Schams Samedli bedanken. Dank gebührt auch meinen Schwiegereltern Dr. Margot Johänntgen-Holthoff und Dr. Alfred Holthoff, welche mir immer unterstützend und liebevoll zur Seite standen. Sie hatten in schwierigen Situationen stets ein offenes Ohr, gaben mir ein Stück von ihrer Lebenserfahrung mit auf den Weg und schenkten mir und meinen Mann jedweden Beistand und Rückhalt, den man sich nur wünschen kann. Meinem Mann Dr. Gero Holthoff möchte ich besonders von ganzem Herzen für seine unermüdliche Unterstützung, sein Verständnis und gleichermaßen für seine Motivation und Liebe danken. Lebenslauf Barbara Karolina Jurczak Zur Person Geburtsdatum 19.05.1984 Geburtsort Kattowitz (Polen) Nationalität deutsch Berufstätigkeit Seit Mai 2015 Assistenzärztin in der Anästhesiologie und operativen Intensivmedizin, Helios Klinik, Siegburg Studium Seit Januar 2012 Promotionsstudium: Dissertation an der Kardiologischen Klinik des Herz- und Diabeteszentrums, Bad Oeynhausen (Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum) Betreuung: Prof. Dr. Lothar Faber und Dr. Christian Prinz 2008-2014 Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universität Bochum Praktisches Jahr März-Juni 2014 Drittes Tertial des praktischen Jahres, Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, St. JosefHospital (Ruhr-Universität Bochum) Dezember 2013- Zweites Tertial des praktischen Jahres, Chirurgische März 2014 Klinik, St. Josef-Hospital (Ruhr-Universität Bochum) August-Dezember 2013 Erstes Tertial des praktischen Jahres, Klinik für Innere Medizin, Spital Lachen, Schweiz (Universität Zürich) Sonstige fachspezifische Tätigkeiten Januar-Juli 2013 Gesundheits- und Krankenpflegerin in geringfügiger Beschäftigung, Provita Ambulante Krankenpflege, Mönchengladbach Oktober 2010- Gesundheits- und Krankenpflegerin in geringfügiger Dezember 2012 Beschäftigung, Individuelle Ambulante Pflege (IAP), Düsseldorf September 2009- Gesundheits- und Krankenpflegerin in geringfügiger September 2010 Beschäftigung, operative Intensivstation, St. JosefHospital, Bochum 2006-2009 Gesundheits- und Krankenpflegerin auf der anästhesiologischen und operativen Intensivstation, Universitätsklinikum Münster Berufsausbildung 2003-2006 Ausbildung zur Gesundheits- und Krankenpflegerin, Kranken- und Kinderkrankenpflegeschule, Universitätsklinikum Münster Schulausbildung 2000-2003 Abitur, Clemens-Brentano-Gymnasium, Dülmen Publikationen Prinz C, Lehmann R, Brandao da Silva D, Jurczak B, Bitter T, Faber L, Horstkotte D. Echocardiographic particle image velocimetry for the evaluation of diastolic function in hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy. Echocardiography 2014; 7: 886-894. Prinz C, Jurczak B, Faber L, Horstkotte D. Echocardiographic particle image velocimetry in a patient with severe diastolic dysfunction. European Heart Journal 2013; 34: 450.
