SO-103.4 Sepsis führt zu einer Inhibition der hypoxischen

SO-103.4 Sepsis führt zu einer Inhibition der hypoxischen Genregulation:
eine prospektive Beobachtungsstudie und in vitro Versuche
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S. Schäfer , A. Bick , S. Frede , S. Winning , P. Roshangar , J. Fandrey , J.
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Peters , M. Adamzik
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Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen
Fragestellung: Der Hypoxie induzierbare Faktor 1 (HIF-1) spielt eine Schlüssel1
rolle in der Anpassung an Hypoxie/Entzündung. Unklar ist, ob die hypoxische
Genregulation mononukleärer Zellen bei Patienten mit Sepsis verändert ist. Wir
testeten daher in einer prospektiven Beobachtungsstudie die Hypothesen, dass
Sepsis die mRNA Expression von HIF-1 und der HIF-1 Zielgene Adrenomedullin
und von β2-Integrinen beeinflusst. Darüber hinaus analysierten wir HIF-1 mRNA
Expression und Proteinkonzentration in naiven und endotoxintoleranten
monozytären Zellen mit/ohne neuerliche Lipopolysaccharidgabe.
Methodik: Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wurden bei 99
Sepsispatienten und 48 gesunden Probanden die leukozytäre HIF-1 mRNA
Expression (rtPCR), Zytokin-Konzentrationen (ELISA) und die intrazelluläre
Verteilung des HIF-1 Proteins (Immunfluoreszenz) untersucht. Des Weiteren
wurden in vitro HIF-1 mRNA Expression und Proteinkonzentration in naiven oder
endotoxintoleranten (48h; 0,05ng/ml Lipopolysaccharid) monozytären Zellen,
mit/ohne zusätzliche Lipopolysaccharidgabe (6h; 1g/ml) gemessen.
Ergebnisse: Im Vergleich zu gesunden Probanden waren HIF-1 mRNA
Expression (-67%, p=0,0001) und intrazelluläres HIF-1 Protein (-66,7%, p=0,01)
bei Sepsis stark supprimiert. Die mRNA Expression von Adrenomedullin (-75%),
CD11a (-85%) und CD11b (-86%, alle p=0,0001) war ebenfalls erniedrigt. Im
Gegensatz dazu waren Interleukin 10 (p=0,0001) und die Serumkonzentration des
Tumor Nekrose Faktors α (p=0,0002) bei septischen Patienten erhöht. Des
Weiteren korrelierte die HIF-1 mRNA Expression invers mit dem Schweregrad der
Erkrankung (Simplified Acute Physiology Score II; r=-0,29; p=0,0001). In vitro
erhöhte eine akute Lipopolysaccharidgabe die HIF-1 mRNA Expression in naiven
monozytären Zellen, wohingegen mit Lipopolysaccharid vorstimulierte Zellen eine
verringerte HIF-1 mRNA- und Protein-Expression (-60%, p=0,001) aufwiesen.
Schlussfolgerungen: Sepsis führt zu einer Hemmung der HIF-1 Expression in
vivo und ist invers mit dem Schweregrad der Erkrankung assoziiert. Während eine
einmalig Gabe von Lipopolysaccharid die HIF-1 mRNA Expression induziert, führt
eine repetitive Stimulation sowohl in vivo wie in vitro zu einer Suppression der
hypoxischen Genregulation, jedoch nicht zu einer globalen Inhibition der
Zellaktivität. Klinische Implikationen der verringerten HIF-1 Expression bei Sepsis
könnten Maladaptation an Gewebehypoxie oder eine supprimierte Immunfunktion
darstellen.
1.
Rius J, Nature 2008; 453: 807-11