anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
4
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Revasc 15 mg pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionszubereitung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche Revasc enthält 15 mg Desirudin (INN) entsprechend etwa 270.000
Antithrombin-Einheiten (ATE) oder 18.000 ATE pro mg Desirudin in Bezug auf den II.
Internationalen Standard der WHO für Alpha-Thrombin. Desirudin ist ein rekombinantes DNSProdukt, das aus Hefezellen hergestellt wird.
Desirudin ist ein einkettiges Polypeptid aus 65 Aminosäureresten mit drei Disulfidbrücken.
Die Desirudin-Durchstechflaschen werden mit Ampullen mit Lösungsmittel aus pyrogenfreiem
Mannitol (Ph. Eur.) in Wasser für Injektionszwecke (Ph. Eur.) geliefert.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionszubereitung
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosen bei Patienten die sich einer elektiven Hüft- oder
Kniegelenkersatzoperationen unterziehen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene und ältere Patienten
Als Dosis werden 2 x täglich 15 mg empfohlen. Die erste Injektion ist 5 - 15 min. vor der Operation,
im Fall einer Regionalanästhesie jedoch erst nach deren Einleitung, zu geben. Nach der Operation
wird die Behandlung mit Desirudin 2 mal täglich über 9 bis maximal 12 Tage fortgesetzt; wenn der
Patient vorher wieder voll mobilisiert ist, endet die Behandlung entsprechend früher. Zur Zeit liegen
keine klinischen Erfahrungen vor, die eine Anwendung von Desirudin über 12 Tage hinaus
begründen.
Die Verabreichung erfolgt subkutan, vorzugsweise in die Bauchfalte. Die Injektionen sollten
abwechselnd an mindestens vier verschiedenen Stellen vorgenommen werden.
Kinder
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Desirudin bei Kindern vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Desirudin ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
entsprechend einem Serumkreatininspiegel > 2,5 mg/dl oder 221 µmol/l) kontraindiziert. Bei Patienten
mit mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance zwischen 31 und 60 ml/min; siehe
Vorsichtsmaßnahmen) ist die aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (aPTT) zu überwachen.
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Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Desirudin ist bei schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert. Bei Patienten mit leichten bis
mäßigen Leberfunktionsstörungen (siehe Vorsichtsmaßnahmen) wird eine Überwachung der aPTT
empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Desirudin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber natürlichem
oder rekombinantem Hirudin, bei Patienten mit aktiver Blutung und/oder irreversiblen
Koagulationsstörungen, bei schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen und in der Schwangerschaft (siehe Schwangerschaft und Stillzeit). Desirudin ist ebenfalls bei Patienten mit schwerer unkontrollierter Hypertonie und subakuter bakterieller Endokarditis kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Desirudin sollte wegen der Gefahr der Entstehung eines lokalen Hämatoms nicht intramuskulär
verabreicht werden.
Desirudin sollte bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie jedes andere Antikoagulans mit
Vorsicht gegeben werden, z. B. bei weniger als einen Monat zurückliegenden größeren Operationen,
Biopsien oder Punktionen eines nichtkomprimierbaren Gefäßes; bei Vorliegen eines hämorrhagischen
Insults, einer intrakraniellen oder intraokularen Blutung einschließlich diabetischer (hämorrhagischer)
Retinopathie in der Anamnese; bei einem zerebralen ischämischen Ereignis (z.B. Insult, TIA)
innerhalb der letzten 6 Monate, bei bekannter Blutgerinnungsstörung (angeboren oder erworben, z. B.
Mangel an Antithrombin III, Protein C oder Protein S, Lebererkrankung) oder einer gastrointestinalen
oder pulmonalen Blutung innerhalb der letzten 3 Monate.
Vorsichtsmaßnahmen
Bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko, Leberfunktionsstörungen und/oder mäßigen
Nierenfunktionsstörungen sowie bei Kombinationstherapie mit oralen Antikoagulanzien ist die aPTT
zu überwachen. Die aPTT sollte bei diesen Patienten maximal 85 sec bzw. das Doppelte des oberen
Normalwerts betragen. Falls erforderlich, ist die Desirudinbehandlung zu unterbrechen, bis die aPTT
sich wieder im therapeutischen Bereich befindet. Dann kann die Desirudinbehandlung in verminderter
Dosierung wieder aufgenommen werden.
Bei Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien und/oder Plättchenaggregationshemmern
und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika ist Desirudin mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient ist auf
Blutungszeichen hin zu überwachen (siehe Wechselwirkungen). Der gleichzeitige Gebrauch von
Desirudin und Thrombolytika sowie Ticlopidin wurde bei diesen Patienten nicht untersucht.
Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Desirudin kann schwer antagonisierbar sein. Die aPTT
kann jedoch durch intravenöse Verabreichung von DDAVP (Desmopressin) verkürzt werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Während der Prophylaxe ist eine Begleitbehandlung mit Heparinen (unfraktionierten bzw.
niedermolekularen) und Dextranen nicht zu empfehlen. Es konnte gezeigt werden, daß sich die
Wirkungen von Desirudin und unfraktioniertem Heparin hinsichtlich der aPTT-Verlängerung
addieren.
Desirudin verlängert die Prothrombinzeit (PT). Wenn Desirudin mit oralen Antikoagulanzien gegeben
wird, sollte eine Blutentnahme zur PT-Messung frühestens 24 Stunden nach Gabe der letzten
Desirudin-Dosis erfolgen, um verläßliche Werte zu erhalten. Solange Desirudin und ein orales
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Antikoagulans gleichzeitig verabreicht werden, sind die aPTT und PT zu überwachen, bis das orale
Antikoagulans im durch den INR-Wert (oder Quick-Wert) gemessenen therapeutischen Bereich liegt.
Zu diesem Zeitpunkt ist Desirudin abzusetzen.
Wie andere Antikoagulanzien ist Desirudin bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die die
Plättchenfunktion beeinträchtigen, wie Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antirheumatika,
mit Vorsicht anzuwenden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Desirudin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor
Desirudin-Gabe eine Schwangerschaft anhand eines Schwangerschaftstests auszuschließen.
Geburtsschäden im Tierexperiment, wie Spina bifida beim Kaninchen und Omphalozele bei der Ratte,
waren bei Dosierungen festzustellen, die mit dem therapeutischen Bereich in der Humanmedizin
vergleichbar waren oder darüber lagen, und wurden mit der Gabe von Desirudin in einen kausalen
Zusammenhang gebracht.
Es ist nicht bekannt, ob Desirudin in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern ist daher anzuraten,
abzustillen oder andere Medikamente zu verwenden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nicht bekannt.
4.8
Nebenwirkungen
Die meisten der in den kontrollierten klinischen Prüfungen mit Desirudin 2 x tägl. 15 mg und einer
Standarddosis unfraktionierten Heparins aufgetretenen unerwünschten Ereignisse sind auf die
Hüftoperation selbst und die Wirkungsweise der beiden untersuchten Substanzen zurückzuführen. Wie
bei anderen Antikoagulanzien treten am häufigsten Blutungen auf. Unabhängig vom
Kausalzusammenhang traten folgende unerwünschten Ereignisse mit einer Inzidenz > 1 % auf
(absteigende Reihenfolge hinsichtlich der Inzidenz):
Blutungen, Übelkeit, Wundsekretion, Fieber, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Hämatome,
Anämie, Hypotonie, Harnretention, tiefe Thrombophlebitis, Hypokaliämie, Schlaflosigkeit, Erbrechen,
Hyperpyrexie, Obstipation, Beinödeme, Harnwegsinfektion, Cystitis, Schwindel, Hämaturie, Gelenkluxation, Beinschmerzen, Schmerzen, Dyspnoe, Wundheilungsstörungen, Hypertonie und Oligurie.
Andere unerwünschte Ereignisse mit einer Inzidenz < 1 %:
Nasenbluten, Bauch- und Brustschmerzen, Verwirrtheit,
Serumtransaminasen, Hautausschlag und Urtikaria.
Bluterbrechen,
Anstieg
der
Allergische Reaktionen wurden in den klinischen Prüfungen unabhängig vom Kausalzusammenhang
für Desirudin (n = 2367) und unfraktioniertes Heparin (n= 1134) gleich häufig beobachtet (1,6 %).
Sehr selten wurden bei erneutem Kontakt mit Desirudin Anti-Hirudin-Antikörper festgestellt.
4.9
Überdosierung
Zu Desirudin gibt es kein Antidot. Eine Überdosierung mit Desirudin könnte zu Blutungskomplikationen führen. In solchen Fällen ist Desirudin abzusetzen. Falls erforderlich, können Plasmaexpander
und/oder eine Bluttransfusion eingesetzt werden.
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5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antikoagulans, ATC-Code: B01 AX
Wirkmechanismus
Desirudin ist ein hochpotenter, selektiver Hemmer von frei zirkulierendem und in einem Gerinnsel
gebundenem Thrombin. Nach subkutaner (s.c.) Injektion von 2 x tägl. 15 mg Desirudin ist ein um den
Faktor 1,4 des Ausgangswerts verlängerter Mittelwert der maximalen aPTT festzustellen. In
therapeutischen Serumkonzentrationen hat die Substanz keine Wirkung auf andere Enzyme des
Blutgerinnungssystems, wie Faktor IXa, Xa, Kallikrein, Plasmin, tPA oder aktiviertes Protein C. Es
hat gleichfalls keinen Einfluß auf andere Serinproteasen, wie die Verdauungsenzyme Trypsin oder
Chymotrypsin, oder auf die Komplementaktivierung über klassische oder alternative Wege.
In zwei kontrollierten, doppelblinden klinischen Prüfungen wurden bei Patienten unter Desirudin 15
mg s.c. 2 x tägl. (n = 370) im Vergleich zu Patienten, die eine Standarddosis unfraktionierten Heparins
erhielten (n = 396) (p < 0,0001), insgesamt halb soviele thromboembolische Ereignisse beobachtet.
Proximale tiefe Beinvenenthrombosen traten unter Heparin fünfmal so häufig auf (p < 0,0001). Bisher
liegen klinische Daten ausschließlich zu Hüftoperationen vor.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die blutgerinnungshemmenden Eigenschaften von Desirudin zeigen sich in dessen Fähigkeit, die
Gerinnungszeit von menschlichem Plasma oder Rattenplasma zu verlängern, unabhängig davon, ob
dies direkt (Thrombinzeit) oder intrinsisch (aPTT) oder extrinsisch (PT) induziert wird. Desirudin
zeigt keine profibrinolytische Aktivität.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die mittlere Resorptionsdauer für subkutan verabreichtes Desirudin beträgt bei Dosen von 0,1 bzw.
0,3 bzw. 0,5 mg/kg 4,1 bzw. 4,5 bzw. 5,4 Stunden (Gesamtmittelwert = 4,6 Stunden). Die mittleren
AUC-Werte zeigen eine vollständige Resorption an.
Nach Verabreichung subkutaner Einzeldosen von 0,1 bis 0,75 mg/kg stiegen die
Plasmakonzentrationen von Desirudin rasch (zwischen 1 und 3 Stunden ) auf Maximalwerte (Cmax)
an. Sowohl Cmax als auch die AUC zeigen ein dosisproportionales Verhalten.
Verteilung
Desirudin verteilt sich im extrazellulären Raum dosisunabhängig mit einem Verteilungsvolumen von
0,25 l/kg im steady-state.
Stoffwechsel und Elimination
In der ersten Phase werden innerhalb von 2 Stunden nach Injektion ca. 90 % eines i.v. Bolus aus dem
Plasma eliminiert. Es folgt eine langsamere terminale Eliminationsphase mit einer dosisunabhängigen
mittleren terminalen Halbwertszeit von 2 - 3 Stunden. Die mittlere Verweildauer beträgt 1,7 - 2
Stunden nach i.v. Injektion und 6 - 7 Stunden nach s.c. Injektion.
Die Gesamtausscheidung unveränderten Desirudins im Urin beläuft sich auf 40 - 50 % der
verabreichten Dosis. Metaboliten, die ein oder zwei Aminosäuren weniger am C -terminalen
Endeaufweisen, stellen einen geringen Teil der im Urin nachweisbaren Substanzen (< 7 %). In-vitround in-vivo-Daten aus Tiermodellen zeigen, daß Desirudin größtenteils über die Niere ausgeschieden
und metabolisiert wird. Über die Leber scheint keine signifikante Elimination von Desirudin oder des
Thrombin-Desirudin-Komplexes zu erfolgen.
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Sowohl nach subkutaner, als auch nach intravenöser Verabreichung von Desirudin lag die
Gesamtclearance für Desirudin im selben Bereich (ca. 1,95 - 2,20 ml/min/kg). Sie erwies sich als
dosisunabhängig. Bei älteren Probanden sind die Werte für die Gesamtclearance und die renale
Clearance im Vergleich zu jungen Probanden etwas vermindert. Diese Verminderung kann
wahrscheinlich als nicht klinisch signifikant betrachtet werden und gibt damit keinen Anlaß zur
Dosisverminderung.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Allgemeine toxikologische Untersuchungen an verschiedenen Versuchstierarten ergaben keine
Hinweise auf eine Organ- oder systemische Toxizität. Die Dosierung wurde durch die
pharmakologische Aktivität von Desirudin begrenzt, die sich in Blutungen an der Injektionsstelle und
in einigen Organen aufgrund der Hemmung der Blutgerinnung zeigte. Eine geringgradige Vaskulitis
und fibrinoide Nekrose war nur beim Hund zu beobachten. Diese Wirkungen wurden mit selten und
nicht regelmäßig auftretenden Desirudin-spezifischen Antikörpern beim Hund in Verbindung gebracht
und somit auf eine hundespezifische immunologische Reaktion zurückgeführt. Bei Kaninchen oder
Pavianen wurden derartige Antikörper nicht gefunden.
In reproduktionstoxikologischen Untersuchungen erwies sich Desirudin als teratogen. Veränderungen
zeigten sich in Form von Spina bifida beim Kaninchen und Omphalozele bei der Ratte. Ein mutagenes
Potential wurde nicht nachgewiesen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Eine Durchstechflasche enthält zusätzlich zu Desirudin Magnesiumchlorid (Ph. Eur.) und
Natriumhydroxid für Injektionszwecke (Ph. Eur.) Eine Ampulle mit Lösungsmittel enthält Mannitol
(Ph. Eur.) gelöst in Wasser für Injektionszwecke (Ph. Eur.) Es werden keine Konservierungsmittel
verwendet.
6.2
Inkompatibilitäten
Desirudin darf nicht mit anderen Mitteln und Lösungsmitteln vermischt bzw. zusammen injiziert
werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Das Fertigarzneimittel hat eine Haltbarkeit von 24 Monaten bei Lagerung unter den angegebenen
Bedingungen.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Vor Licht geschützt und nicht über 25 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung
Farblose Glas-Durchstechflasche mit 2 ml Inhalt, Glassorte I, entsprechend Ph. Eur., mit Verschluß
aus Butylgummi, der auf der Innenseite mit einem Fluorpolymerfilm versehen ist.
Lösungsmittel
Farblose Glasampulle mit 1 ml Inhalt, Glassorte I, entsprechend Ph. Eur.
9
6.6
Hinweise für die Handhabung <und Entsorgung>
Zur Herstellung der wässrigen Lösung sind die 0,5 ml der mitgelieferten Mannitolampulle unter
aseptischen Bedingungen der Trockensubstanz in der Durchstechflasche zuzufügen. Leicht schütteln.
Die Substanz geht rasch in Lösung. Die fertige Lösung ist so schnell wie möglich zu verbrauchen. Im
Kühlschrank (2 - 8 °C) bleibt sie jedoch 24 Stunden stabil. Nach Lagerung über diesen Zeitraum
hinaus ist die fertige Lösung zu vernichten.
Die fertige Lösung sollte nicht verwendet werden, wenn sie sichtbare Partikel enthält.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Rhône-Poulenc Rorer S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
Frankreich
8.
NUMMERN
IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/97/043/001
EU/1/97/043/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
9. Juli 1997
10.
STAND DER INFORMATION
10