Antibiotikatherapie (1) [ambulant] Die Geschichte
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Antibiotika (1) 26.11.2007 Outline Antibiotikatherapie (1) [ambulant] [email protected] Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene Universitätsspital Zürich Antibiotikagebrauch • Antibiotikagebrauch und Resistenz – Das therapeutische Dilemma – Epidemiologie und Pathogenese der Resistenz – Zusammenhang zwischen Antibiotikagebrauch und Resistenzentwicklung – Prävention • Therapie von ausgewählten Infektionskrankheiten (ambulante Medizin) Inappropriate use of antimicrobials 50% Humanmedizin 50% Veterinärmedizin + Landwirtschaft 50% Humanmedizin - 75% ambulant - 25% stationär Steinmann MA et al Ann Int Med 2003 Vor 7 Millionen Jahren … Die Geschichte The spread of humans around the world [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 1 Antibiotika (1) 26.11.2007 Vor 79 Jahren … Vor 63 Jahren … 1928 1944 Nach wenigen Jahren … Methicillin Penicillin S. aureus Penicillin-resistente [1950s] S. aureus [1970s] [1997] Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) Die Probleme Vancomycin [1990s] Vancomycin- resistente S. aureus Vancomycin [ 2002 ] intermediär resistente S. aureus (VISA) Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) Jeglicher Gebrauch von Antibiotika – auch nur eine einzige Dosis - kann zur Resistenzentwicklung führen (in der normalen Darmflora) → Sie zielen auf die Pathogene → Sie beeinflussen die normale Flora [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 2 Antibiotika (1) 26.11.2007 Normale Flora Gewicht in Gramm Augen 1 Nase 10 Mund 20 Lungen 20 Vagina 20 Haut 200 Darm 1000 Resistente Bakterien werden von Kranken auf Gesunde (oder andere Kranke) übertragen – im Spital und in der Community Die Diagnose von bakteriellen Infektionen und die Unterscheidung zwischen viralen und bakteriellen Infekten kann sehr schwierig sein Resistenzgene werden zwischen normaler Flora und pathogenen Erregern ausgetauscht Gesunde asymptomatische Träger von resistenten Bakterien (und z.T. Kranke) reisen; lokal und global • Sie sind diagnostisch unsicher • Sie haben Angst, eine bakterielle Infektion zu verpassen • Sie suchen “Sicherheit” – und verschreiben (Breitspektrum-) Antibiotika [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 3 Antibiotika (1) 26.11.2007 Antibiotic Use and Resistance Das therapeutische Dilemma The global need for sustainable antibiotic use The best interests of the individual Penicillin-Resistenz von Pneumokokken, Frankreich % der Isolate Epidemiologie der Resistenz 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 32.1 36.3 25.1 16.9 20.1 12 0.5 0.7 1.1 3.8 4.9 6.6 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 Streptococcus pneumoniae susceptibility (%) The Alexander project. Jacobs MR et al. JAC 2003 P 85, E 93 T 68, D 71 P 45, E 82 T 50, D 77 P 45, E 32 T 51, D 24 P 48, E 90 T 44, D 67 P 63, E 84 T 46, D 70 % Resistenz P 62, E 71 T 62, D 79 P 77, E 77 T 71, D 76 Pneumokokken: Multiple Resistenz 80 3 Antibiotika resistent ohne Penicillin 70 3 Antibiotika resistent inkl. Penicillin 60 4 Antibiotika resistent 50 5 oder mehr resistent 40 30 20 10 0 France P: penicillin, E: erythromycin, T: cotrimoxazol, D: doxycycline Germany Getestete Antibiotika Penicillin, Erythromycin, Doxycyclin, Chloramphenicol, Cotrimoxazol, Ofloxacin [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) CH Hongkong The Alexander project, 1998-2000 Jacobs MR et al. JAC 2003 4 Antibiotika (1) 26.11.2007 Pneumokokken R, Schweiz, 2006 Penicillin hospitalisiert ambulant Makrolide hospitalisiert ambulant Ceftriaxon hospitalisiert S I R 91.0 85.7 4.5 9.5 4.5 4.8 87.6 81.8 2.9 0.0 9.5 18.2 100.0 0 0 The development of antibiotic resistance over time Search Datenbank (www.search.ifik.unibe.ch) Antibiotic Use and Resistance 60 Taiwan, China Penicillin-resistant S. pneumonia (%) Antibiotikagebrauch und Resistenzentwicklung 50 Spain France 40 USA Greece 30 Ireland 20 Austria Portugal Canada Luxembourg Iceland Italy Belgium UK Australia Germany SwedenFinland 10 Denmark Netherlands 0 0 Norway 10 20 30 40 Total antibiotic use (DDD/1000 population/day) % Resistenz Lancet 2005; 365: 579–87 % Resistenz Pneumokokken a – Penicillin-Resistenz b – Makrolid-Resistenz DDD/1000 Inhabitants/d Antibiotic Use and Resistance DDD/1000 Inhabitants/d Antibiotic Use in Europe Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007:26:485 [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 5 Antibiotika (1) 26.11.2007 Antibiotikagebrauch und Resistenz Frankreich Deutschland Pharyngitis / 1000 Arztbesuche 136 51 Antibiotika / 100 Pharyngitis 95 70 Erkältung / 1000 Arztbesuche 253 19 % ohne Antibiotika / 100 akute Bronchitis 7 31 % ohne Antibiotika / 100 Exazerbationen COPD 5 26 % ohne Antibiotika / 100 virale obere Atemwegsinfektionen 20 41 Penicillin intermediäre R + Resistenz 53 7 Makrolid Resistenz 53 4 Die Resistenz – ein Phantom? Pneumokokken-Resistenz (%) Harbarth et al. Emerg Infect Dis 2002 „In der Praxis sehe ich keine Resistenz …“ ICU Hospital Community Ciprofloxacin resistance in E coli from MSU and Blood cultures - Southmead laboratory 2000-2004 %age ciprofloxacin resistant 30 20 Wie entsteht Resistenz? 10 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 year community MSU isolates (2560-4056 per annum) hospital MSU isolates (1692-3049 per annum) blood culture isolates (102-146 per annum) Alasdair MacGowan, University of Bristol, Southmead Hospital [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 6 Antibiotika (1) 26.11.2007 Mutationen spontane zufällige Veränderungen am Gen Transfer von Resistenzgenen Plasmid empfindliche Bakterien Bakterienzelle Veränderte Gene Resistente Bakterien Mutationen Selektion Zellwand Chromosom Veränderung assoziiert mit Resistenz Selektion von Antibiotikaresistenten Bakterien xx Resistente Stämme selten xx xx Exposition gegenüber Antibiotika xx x x Transfer von Resistenz Genen Neu resistente Bakterien Mobile Elemente und Resistenz xx Resistente Stämme dominant Mobile „Elemente“ Ebenen 1. bakterielle Gene 2. Bakterien 3. Wirt (Mensch, Tier, Pflanze) 4. Population Austausch von Resistenzgenen Apathogene Keime (Resistenz Gene α-hämolyt. (oraler) Streptokokken) Transformation (= Austausch von nackter DNA) Pathogene Keime (Pneumokokken) [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 7 Antibiotika (1) 26.11.2007 Transmission von Pneumokokken Beispiel: Otitis media acuta Häufigkeit ↑ der Erkrankung durch resistente S. pneumoniae Antibiotika häufiger verschrieben Pediatrics 2001;108:856 Trägerrate ↑ von resistenten S. pneumoniae im Nasopharynx Vermindertes Ansprechen auf Antibiotika Erhöhte Häufigkeit der Otitis media „Umwelt“ Faktoren Trägerrate ↑ von Kinderhort S. pneumoniae Geschwister (häufiger, enger Kontakt) im Nasopharynx + Antibiotika Nach R. Dagan, PIDJ 2000;19:S57 Klonale Ausbreitung von Penicillinresistenten Pneumokokken Neue Antibiotika? 1978 Globale klonale Verbreitung: spanischer Pneumokokken Klon 23 F - 1 Total Approved Antibacterials: US Neue Antibiotika 16 14 12 10 8 Total # New Antibacterial Agents 6 4 Oxazolidinones Lipopeptides 2 0 1983- 1988- 1993- 1998- 20031987 1992 1997 2002 2004 Spellberg, et. al., CID May 1 2004 [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 8 Antibiotika (1) 26.11.2007 New Antibacterial Agents Approved Since 1998 ANTIBACTERIAL Rifapentine Quinupristin/dalfopristin Moxifloxacin Gatifloxacin Linezolid Cefditoren pivoxil Ertapenem Gemifloxacin Daptomycin Telithromycin Tigecyclin YEAR 1998 1999 1999 1999 2000 2001 2001 2003 2003 2004 2006 NOVEL ? No No No No Yes No No No Yes No No Spellberg et. al., CID May 1 2004 (modified) Antibiotikaresistenz Die Folgen der Resistenz Gebrauch von Antibiotika mit breiterem Spektrum oder Kombinationstherapie Therapieversagen der empirischen Therapie →Nebenwirkungen / Interaktionen →Limitierte weitere therapeutische Optionen →Schädigung der normalen Flora →Kosten Rationaler Einsatz von Antibiotika Rationaler Einsatz von Antibiotika • Prävention der Resistenzentwicklung • Wahl von eng-spektrigen Antibiotika in Kenntnis der lokalen Epidemiologie - Erregerspektrum - Resistenzlage • Keine Antibiotika bei viralen Infekten [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 9 Antibiotika (1) 26.11.2007 Four things you can do … Ambulante Medizin • No prescribing of antibiotics for simple coughs and colds • No prescribing of antibiotics for viral sore throats • Limit prescribing for uncomplicated cystitis to 3 days in otherwise fit women • Limit prescribing of antibiotics agents over the telephone to exceptional cases http://www.dh.gov.uk (The Path of Least Resistance) Randomisierte Studien – Resistenzentwicklung unter Therapie Nasenabstrich Pneumokokken positiv Trägertum und Resistenz von Pneumokokken unter Antibiotika 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 51 % 27 % Amox 0 Azi 0 Amox 2 Azi 2 31 % keine Pneumokokken Penicillin sensibel Intermediär resistent Penicillin resistent Amox 8 Azi 8 Wochen 2 Wochen Therapie: Randomisiert Amoxicillin versus Azithromycin Ghaffar F et al. J Pediatr 1999;135:618 Rachenabstrich Alpha-hämolysierende Strep positiv Trägertum, Resistenz von oralen Streptokokken unter Antibiotika 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 32 % 42 % 14 % Amox 0 Azi 0 Amox 2 Azi 2 keine Pneumokokken Penicillin sensibel Intermediär resistent Penicillin resistent Amox 8 Azi 8 Wochen 2 Wochen Therapie: Randomisiert Amoxicillin versus Azithromycin Ghaffar F et al. J Pediatr 1999;135:618 [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) Lancet 2007; 369: 482–490 10 Antibiotika (1) 26.11.2007 Erkältungskrankheit Lancet 2007; 369: 482–490 Akute Erkältungskrankheit durch Rhinoviren % of patients with symptom 70 feverishness 60 sore throat 50 Dauer der Therapie cough 40 nasal discharge 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 day of illness Gwaltney,JAMA 1967;202:158 Risiko für Kolonisierung mit Peniresistenten Pneumokokken TherapieDauer... ...wo ist die Balance? kurz Schlechte Wirkung lang Odds ratio Konfidenzinterval Orale β-Laktame 3.0 1.1–8.3 innerhalb 30 Tagen Dosis niedriger als klinisch empfohlen 5.9 2.1–16.7 Therapiedauer >5 Tg 3.5 1.3–9.8 ResistenzEntwicklung Guillemot et al. JAMA 1998;279:365–370 [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 11 Antibiotika (1) 26.11.2007 Therapiedauer • Strep A Tonsillopharyngitis: – Penicillin: 7-10; Amoxicillin: 5 Tage Tonsillopharyngitis • • • • Sinusitis: (wenn indiziert) 3 bis 7 Tage Otitis: 3 bis 7 Tage Tracheobronchitis: 0 Tage Exazerbation einer chronischen Bronchitis: 5 bis 10 Tage • Pneumonie: (3?) bis 10 Tage Tonsillopharyngitis Gruppe A Strep 12% Andere v.a. viral Tonsillopharyngitis β-hämolysierende Streptokokken, Gruppe A Viren - Epstein-Barr Virus Adenovirus Influenza Viren Coxsackie A Virus Parainfluenza Viren Mononukleose (Epstein-Barr Virus Infektion) [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) Adenovirus Pharyngitis 12 Antibiotika (1) 26.11.2007 Tonsillopharyngitis Streptokokken Gr. A • akute • schwere Krankheit • Fieber • Lymphadenopathie • Tonsillopharyngitis • Kein Husten Virale Ätiologie • kein/wenig Fieber • Konjunktivitis • Husten, Rhinitis • Stomatitis, orale Ulzera • Diarrhoe • Exanthem Gr. A Strep Tonsillopharyngitis Klinische und epidemiologische Zeichen Verdächtig für Gr. A Strep Tonsillopharyngitis Nicht verdächtig für Gr.A Strep Tonsillopharyngitis Keine Kultur/ kein Antigenschnelltest Symptomatische Therapie Gruppe A Streptokokken, Resistenz in Finnland Antigenschnelltest Kultur Antimikrobielle Therapie Erythromycin-Resistenz Gruppe A Streptokokken, Norditalien % der Isolate 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 39 1 1 1 1990 1991 1992 5 1993 8 1994 1995 N Engl J Med 1997;337:441-6 Erythromycin-Resistenz Gruppe A Streptokokken, Schweiz • Schweiz – Makrolide 2.6% – Penicillin 0% • Europa Durchschnitt – Makrolide 9.9% – Penicillin 0% • Deutschland – Makrolide 10.4% – Penicillin 0% Therapie der Tonsillopharyngitis 1. Wahl • Phenoxymethylpenicillin (= Penicillin V) 3 x 1 Mio p.o. x 10 Tage vor dem Essen 2. Wahl • Amoxicillin 3 x 375 mg x 5 Tage Penicillinallergie • Clarithromycin 2 x 250 mg x 5 Tage Dosierungen für Erwachsene J Antimicrob Chemother 2002 Sep;50 Suppl S1:9-24 [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 13 Antibiotika (1) 26.11.2007 Akute Sinusitis Sinusitis 50-60% • allergisch • oder viral Rhinitis versus akute Sinusitis Unbehandelte Patienten mit viraler Rhinitis, im Verlauf N Engl J Med 1994;330:25-30. 40-50% bakteriell • H. influenzae • S. pneumoniae • M. catarrhalis • (Anaerobier, Streptokokken, Staphylokokken) Akute Sinusitis Heilungsraten • Antibiotika, 87% • Placebo, 72% • Amoxicillin versus neue Antibiotika, 90.5 / 91.4% • Folsäure Antagonisten versus neuere Antibiotika, 87.3 / 86.7% De Ferranti et al Brit Med J 1998;317:632 Amoxicillin-clav in Clinically Diagnosed Acute Rhinosinusitis –Randomisiert, doppelblind –Amoxi-clav 2x1 g, 6 Tage –versus Placebo –n = 252 –mind. 48 h krank –maxilläre oder frontale Kopfschmerzen –purulentes Nasensekret –24 Arztpraxen, Kt Basel, und Poliklinik USB –4 Saisons Bucher et al. Archives of Internal Medicine 2003;163:1798 Konklusion - Sinusitis • • • • • Diagnose klinisch Dauer der Symptome >7 Tage Primär symptomatische Therapie Antibiotika bei Dauer >7 Tage erwägen Antibiotika gegen Pneumokokken, Hämophilus, Moraxella (Amoxy-Clav, Cotrimoxazol, Tetracycline, Cephalosporine 2. Generation, Makrolide) • Therapiedauer 3 (-5) Tage [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 14 Antibiotika (1) 26.11.2007 Akute Tracheo-Bronchitis Tracheobronchitis Akute Tracheo-Bronchitis Bakterien Viren Akute Erkältungskrankheit Patients recording yellow sputum Häufig (95%): Viren • Respiratory syncytial Virus (RSV) • Influenza Viren • Parainfluenza Viren • Coronavirus • Rhinovirus • Adenovirus • Herpes simplex Virus • Zytomegalievirus Selten: Bakterien • Mycoplasma pneumoniae • Chlamydia pneumoniae • Haemophilus influenzae • Streptococcus pneumoniae • Moraxella catarrhalis • Legionella • M. tuberculosis Nicht-infektiös • Allergene, Staub, Ozon 100% 80% Doxycycline 60% Placebo 40% 20% 0% 0 1 Stott,BMJ 1976;2:556 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Days since enrollment Klinische Klassifikation von Harnwegsinfektionen Akute unkomplizierte Harnwegsinfektion bei der Frau • Akute unkomplizierte Harnwegsinfektion bei Frauen (Zystitis) • Akute unkomplizierte Pyelonephritis bei Frauen • Komplizierte Harnwegsinfektionen bei Männern und Frauen • Asymptomatische Bakteriurie Guidelines IDSA/FDA 1992 [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 15 Antibiotika (1) 26.11.2007 Häufigkeit der asymptomatischen Bakteriurie 35 H äu fig keit in % 30 25 20 Männer Frauen 15 Asymptomatische Bakteriurie Therapieindikation • Schwangerschaft • St. n. Nierentransplantation • (Diabetes mellitus) 10 5 0 0-3 4-8 15-29 30-65 65-85 >85 Altersgruppen Erregerspektrum E. coli Staph. saprophyticus Proteus Klebsiella Enterokokken Pseudomonas Mischinfektion Andere Candida Staph. epidermidis Akut unkompl. 79 11 2 3 2 0 3 0 0 0 Akute Pyelo 89 0 4 4 0 0 5 2 0 0 Erregerspektrum Kompli- Katheter ziert assoz. 32 24 1 0 4 6 5 8 22 7 20 9 10 11 5 10 1 28 15 8 Ciprofloxacin Resistenz bei E. coli Bakteriämie E. coli Staph. saprophyticus Proteus Klebsiella Enterokokken Pseudomonas Mischinfektion Andere Candida Staph. epidermidis Akut unkompl. 79 11 2 3 2 0 3 0 0 0 Akute Pyelo 89 0 4 4 0 0 5 2 0 0 Kompli- Katheter ziert assoz. 32 24 1 0 4 6 5 8 22 7 20 9 10 11 5 10 1 28 15 8 E. coli Resistenz Schweiz 2006 England und Wales Resistenz • Chinolone – Spital – Ambulanz Andere europ. Länder (Balken = 2001-2004) Lancet Infect Dis 2005;5:450 13.8 18.0 • Trimethoprim-Sulfamethoxazol – Spital – Ambulanz 23.6 26.1 Search Datenbank (www.search.ifik.unibe.ch) [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 16 Antibiotika (1) 26.11.2007 Vorhergende antibiotische Therapie und Resistenz Resistenz und Therapieerfolg bei akuter unkomplizierter Zystitis Ann Intern Med 2001;135:41-50 J Antimicrob Chemother 2003;51:963 Konklusion - Harnwegsinfektion Asymptomatische Bakteriurie: keine Therapie ausser Schwangerschaft (Cephalosporine der 3. Generation) und nach Nierentransplantation Akute unkomplizierte Zystitis: 3 Tage Cotrimoxazol Rezidivierende Zystitis: resistenzgerechte Behandlung, Beratung, lokale Östrogene in der Menopause Komplizierte HWI: Ursache(n) suchen Konklusion Antibiotic Use and Resistance Jeglicher Gebrauch von Antibiotika – auch nur eine einzige Dosis - kann zur Resistenzentwicklung führen (in der normalen Darmflora) The global need for sustainable antibiotic use The best interests of the individual [email protected] (Infektiologie/Spitalhygiene USZ) 17
