Fermentiertes Weizenkeimextrakt (Avemar) bei der Behandlung von

Fermentiertes Weizenkeimextrakt (Avemar) bei der
Behandlung von Krebs- und
Autoimmunerkrankungen
LASZLO G. BOROS, MICHELE NICHELATTI, AND YEHUDA SHOENFELD
Abstrakt: Avemar, das Produkt der industriellen Fermentation von
Weizenkeimen,
besitzt
einzigartige
krebsbekämpfende
Charakteristika. Oral eingenommen kann Avemar die Ausbreitung
von Metastasen und die Zellteilung des Tumors während und nach
Chemotherapie, Operation und Bestrahlung verzögern. Die
Vorteile der Avemar- Behandlung zeigten sich bei verschiedenen
menschlichen Krebsarten, in Kulturen von in vitro gezüchteten
Krebszellen, bei der Vorbeugung von chemischer Krebsentstehung,
und auch bei einigen Autoimmunerkrankungen. Dieses Dokument
gibt einen Überblick über klinische und experimentelle Ergebnisse,
die man mit diesem Extrakt bis jetzt erhielt. Spezielle Nachweise
wurden zu seiner Sicherheit gemacht, inbegriffen seine
gleichzeitigen Verabreichung mit Antikrebsmedikamenten,
genauso wie zu seiner immunmodulatorischen Aktivität, seinen
molekularen Zielen und seinem Gebrauch bei klinischen
Krebsversuchen.
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1051:529-542 (2005).
Fermentiertes Weizenkeimextrakt (Avemar) bei der Behandlung von Krebsund Autoimmunerkrankungen
LASZLO Ga. BOROS, MICHELE NICHELATTIb, AND YEHUDA SHOENFELDc
a
Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center,
Torrance, California 90502, USA
b
Department of Hematology, Niguarda Ca’ Granda Hospital, Milan, 20162 Italy
c
Department of Medicine ‘B’ and Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical
Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Hashomer, 52621 Israel
Abstrakt: Avemar, das Produkt der industriellen Fermentation von Weizenkeimen,
besitzt einzigartige krebsbekämpfende Charakteristika. Oral eingenommen kann
Avemar die Ausbreitung von Metastasen und die Zellteilung des Tumors während und
nach Chemotherapie, Operation und Bestrahlung verzögern. Die Vorteile der AvemarBehandlung zeigten sich bei verschiedenen menschlichen Krebsarten, in Kulturen von
in vitro gezüchteten Krebszellen, bei der Vorbeugung von chemischer
Krebsentstehung, und auch bei einigen Autoimmunerkrankungen. Dieses Dokument
gibt einen Überblick über klinische und experimentelle Ergebnisse, die man mit
diesem Extrakt bis jetzt erhielt. Spezielle Nachweise wurden zu seiner Sicherheit
gemacht, inbegriffen seine gleichzeitigen Verabreichung mit Antikrebsmedikamenten,
genauso wie zu seiner immunmodulatorischen Aktivität, seinen molekularen Zielen
und seinem Gebrauch bei klinischen Krebsversuchen.
Einführung
Wenn Weizenkeim im Mehl verbleibt, hat es einen ungünstigen Effekt auf die funktionalen
Eigenschaften des Teiges und damit auf seine Backqualität. Deshalb werden die meisten Keime als
ein Teil des Mahlgutes gemahlen, und ein kleinerer Teil wird beim Mahlprozess abgetrennt. Diese
abgetrennten Weizenkeime sind traditionell enthalten in gesunden Nahrungsmitteln, wird entweder
so konsumiert, oder es dient als Rohmaterial für Extrakte, die reich an Vitamin E sind. In den
Neunziger Jahren wurde durch Prof. Mate Hidvegi in Ungarn 1 ein fermentiertes Weizenkeimextrakt
für den menschlichen Verbrauch eingeführt. Die standardisierte Herstellungstechnologie schließt die
Extraktion von Weizenkeimen ein, die Fermentation des Extraktes, gefolgt von der Abzweigung der
Fermentationsflüssigkeit, Mikroeinschließung, Trocknung und Granulation. Der entstehende Puder
wurde Avemar pulvis genannt (oder einfach Avemar), und das Granulat ist auch als Avemar
bekannt. Für einen 70-kg schweren Erwachsenen enthält die tägliche Einzeldosis Avemar 8,5 g
Avemar pulvis plus Aromastoffe wie Fruktose und Aroma. Nachdem es in 150 ml kaltem Wasser
aufgelöst worden ist, sollte Avemar am besten vor dem Essen getrunken werden. Das Produkt ist
vom Nationalen Institut für Nahrungssicherheit und Ernährung in Ungarn als ein diätetisches
Nahrungsmittel für spezielle medizinische Zwecke bei Krebspatienten zugelassen. Avemar wurde
von Krebspatienten seit mehr als sechs Jahren eingenommen. Seit seiner Entwicklung wurden
Serien von in vitro und in vivo Studien durchgeführt, um festzulegen, ob Avemar Krebspatienten
helfen könnte, die sowohl mit den Effekten ihrer Krankheit als auch mit den Nebeneffekten der
Antikrebstherapie zu kämpfen haben. Später wurde auch der Beweis für die Effizienz des
fermentierten Weizenkeimextraktes bei einigen Autoimmunkrankheiten gefunden. Zu dieser Zeit
waren schon genügend Studien gemacht worden und es waren ausreichend Daten vorhanden, nach
denen einige nützliche und richtige Zusammenfassungen gemacht werden konnten hinsichtlich des
Wertes von Avemar als ein unterstützendes Mittel in der Therapie. Die beobachteten Vorteile, die
erkannten Aktionsmechanismen und die Studienergebnisse sind in diesem Überblick
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zusammengefasst. (Die Begriffe „fermentierter Weizenkeinextrakt“, „Avemar“ und der Codename
„MSC“ meinen dasselbe Präparat.)
Struktur
Die Originalstruktur von Weizenkeim wird grundlegend verändert durch Extraktion, gefolgt von
Fermentierung; deshalb kann Avemar nicht ersetzt werden durch Weizenkeime, gekeimten Weizen
oder irgendein Extrakt oder Derivat davon. Methoxy-substituiertes Benzochinon, ursprünglich
vorhanden im rohen Weizenkeim als Glycoside und während der Fermentation durch Glycosidase
freigesetzt, ist der Indikatorbestandteil für die quantitative Normung 2. Avemar ist ebenso
charakterisiert
durch
seine
spezielle
Hochleistungs-Flüssigchromatographie
im
Fingerabdruckspektrum. Zur Zeit wird Avemar von Biropharma in Ungarn in einer
pharmazeutischen Fabrik mit GMP-Zertifikat bei Kunfeherto hergestellt.
Sicherheit
Es liegen viele Beweise vor, die die Sicherheit von Avemar unter den Bedingungen von intensiver
Einnahme belegen3. Avemar wurde in zahllosen Tier- und Menschenversuchen auf seine
Wirksamkeit hin getestet; in keiner dieser Studien gab es auch nur einen Hinweis darauf, dass
negative Effekte identifiziert wurden. Avemar wurde in zahlreichen Ländern seit vielen Jahren
verkauft, ohne dass je schädliche Effekte gemeldet wurden. Schlussendlich wurde Avemar akuten
Toxizitätsstudien bei Ratten und Mäusen unterworfen, einer subakuten Toxizitätsstudie in Ratten,
und subchronischen Toxizitätsstudien bei Ratten und Mäusen zusätzlich zu Gentoxizität,
Mutagenität, und karzinogenen screening tests, und es wurde in jahrelangen Studien mit
Krebspatienten auf hämatologische Effekte bewertet. Basierend auf dem Fehlen von
Negativenffekten war die acute oral LD50 von Avemar bei männlichen und weiblichen Mäusen und
Ratten >2,000 mg/kg, und der no-observable adverse effect level (NOAEL) des Extraktes wurde in
einer subakuten Studie mit Ratten auf die getestete Dosis von 2,000 mg/kg/Tag festgelegt. Der
NOAEL von Avemar wurde in einer subchronischen Studie mit Mäusen und Ratten auch festgelegt
auf die getestete Dosis von 3,000 mg/kg/Tag. Der Effekt von Langzeitgaben von Avemar auf den
hämatologischen Status von Krebspatienten wurde in zwei Krankenhauszentren in Ungarn
untersucht. Die hämatologischen Daten umfassten das Zählen der weißen und der roten Blutzellen,
Hämoglobinlevel, Hämatokrit, Anzahl der Blutplättchen, Erythrozyten- Senkungsrate, Anzahl der
Lymphozyten, Anzahl der neutrophilen Granulozyten, Monozyten, eosinophilen Granulozyten, und
das Prothrombinlevel. Nach ein, drei und fünf Jahren von Avemar-Behandlung blieben alle Werte
innerhalb der normalen Grenzen.
Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Vitamin C
In einem frühen Tierversuch wurden die Effekte von Avemar allein und Avemar plus Vitamin C auf
Tumorwachstum und Metastasenbildung bei Ratten und Mäusen untersucht.4 Genutzt wurden eine
aggressive Variante des Lewis Lungenkarzinoms (3LL-HH), B16 Melanom, ein
Rattennephroblastom (RWT-M) und ein menschliches Colon-Karzinom Xenograft (HCR25) an
immunsupprimierten Mäusen. Die Effekte auf Metastasen wurden beim intakten primären Tumor
und nach dessen operativer Entfernung untersucht. Vitamin C allein hatte einen signifikanten
Blockierungseffekt von Metastasen bei einigen dieser Tumormodelle, aber nicht in anderen.
Kombinierte Behandlung mit Avemar plus Vitamin C jedoch verhinderte wesentlich
Metastasenbildung bei allen Tumormodellen. Interessanterweise hatte die Behandlung mit Avemar
alleine bei einigen Tumormodellen einen grö¿eren Blockierungseffekt auf die Metastasenbildung
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als Avemar in Kombination mit Vitamin C. Es wurde deshalb empfohlen, dass Avemar bei Vitamin
C-Gabe mindestens 2 Stunden davor oder danach eingenommen werden sollte.
Zytostatika
Um festzulegen, ob Avemar-Gabe die Effizienz von verschiedenen Drogen beeinflusst, die
gewöhnlich bei der Krebsbehandlung genutzt werden, testeten die Forscher Avemar allein und in
Kombination mit diesen Medikamenten in malignen Zell-Linien und bei Tieren mit Krebs 5. In vitro
hat Avemar den Effekt weder verbessert noch verschlechtert bei MCF-7, HepG2 oder Vero Zellen,
die entstanden bei der Behandlung mit Dacarbazin (DTIC), 5-Fluorouracil (5-FU) oder
Doxorubicin. Bei Mäusen mit transplantierten 3LL-HH-Tumoren hat die Kombination von Avemar
mit Cyclophosphamiden, Vinorelbine und Doxorubicin die Blockierungsmöglichkeiten dieser
Drogen auf das Tumorwachstum nicht geschmälert. Avemar produzierte keine toxischen Effekte bei
den Mäusen, und sein Zusatz verbesserte nicht die Toxizität der Medikamente. Starke Synergismen
bei antimetastatischen Aktivitäten wurden erkannt bei der kombinierten Gabe von Avemar mit
Zytostatikas: DTIC plus Avemar bei B16 Maus- Melanom, Muskel/ Lungen- Metastasen -Modell
und 5-FU plus Avemar bei C38 Maus-Colorectal Karzinom, Milz/Leber-Metastasis-Modell ergab
statistisch eine komplette Auslöschung von Lungen- und Leber-Metastasen. 6 Diese Resultate
machen uns sicher, dass Avemar neben konventionellen Chemotherapiedrogen gegeben werden
kann mit wenig Risiko, dass die Zytostatika negativ beeinträchtigt, oder dass unerwünschte
Nebeneffekte auftreten werden könnten.
Zytokine
Avemar kann zusammen mit Zytokine-Präparaten in der klinischen Praxis sicher gegeben werden.
Die antineutropenische Effizienz der hematopoietischen Zytokine mit Avemar in Kombination ist
besser als diese Medikamente allein.3
Tamoxifen
Forscher am Nationalinstitut für chemische Sicherheit in Budapest führten eine in-vitro-Studie
durch, um die Effekte einer Kombination mit Tamoxifen plus Avemar auf Kulturen von MCF-7
(ER+) –Brust-Zelllinie als ein preklinisches Modell menschlichen Brustkrebses nachzuweisen. 7
MCF-7-Zellen wurden mit Tamoxifen und/ oder Avemar für 24, 48 und 72 Stunden behandelt.
Zelltoxizität wurde gemessen bei MTT-Analysen; der Durchschnitt von Mitose und Apoptose wurde
festgelegt durch Hämatoxylin- und Eosin-Färbung und durch Immunchemie. Die ÖstrogenRezeptor-Aktivierung wurde untersucht durch semiquantitative Festlegung der östrogenansprechenden pS2-Gene. Der Durchschnitt der apoptotischen und wuchernden Zellfraktion (SPhase) wurde durch Durchflusszytometrie festgelegt.Tamoxifen hatte keinen Effekt auf den
Durchschnitt der apoptotischen Zellfraktion, während es signifikant den Anteil von S-Phasen-Zellen
reduzierte. Nach einer Einwirkungszeit von 48 Stunden erhöhte Avemar die Apoptosis signifikant.
Tamoxifen + Avemar erhöhte die Apoptosis signifikant nach 24 Stunden, mit einem zu
vernachlässigenden Effekt auf Mitosis uns S-Phase. Die Östrogen-Rezeptor-Aktivität von MCF-7Zellen, die für 24, 48 und 72 Stunden behandelt wurden, wurde verbessert durch Avemar und
erniedrigt durch Tamoxifen und Tamoxifen + Avemar. Die Erhöhung der Apoptosis durch den
kombinierten Gebrauch von Tamoxifen + Avemar legt nahe, dass die Zugabe von Avemar zu
Tamoxifen die Wirksamkeit von Tamoxifen bei ER+Brustkrebs verbessern kann. Es gibt keinen
Widerspruch für die Kombination beider in der klinischen Praxis.
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Avemar und Immunität
Beweise für immunmodulatorische Effekte von Avemar wurden zuerst bei einer Studie über den
Effekt der Zusammensetzung der Immunfunktionen bei Mäusen erhalten. 8 Die Ergebnisse dieser
Studie zeigten, dass Avemar signifikant den Grad der blastischen Transformation von peripheralen
Blut-T-Lymphozyten, die durch Concanavalin A angeregt wurden, verbesserte. In anderen
Experimenten wurden C57B1 Mäusen Hauttransplantate von dem co-isogenischen Mäusestamm
B10LP gegeben, wobei man normal erwarten kann, dass sie 16 – 25 Tage bis zur Abstoßung
toleriert werden. Thymektomisierte unbehandelte Kontrollmäuse stießen das Transplant nach 52
(männlich) oder 41 (weiblich) Tagen ab. Thymektomisierte Mäuse, die mit Avemar behandelt
wurden, stießen die Transplantate durchschnittlich nach 29 (männlich) oder 33 (weiblich) Tagen ab.
Die unbehandelten Kontrollmäuse, die nicht thymektomisiert waren, stießen die Transplantate nach
21 oder 29 Tagen ab. Diese Ergebnisse, wobei Mäuse ernsthaft immungeschwächt wurden durch
Thymektomie und dann ihre Immunfunktion auf nahezu den Stand von unbehandelten Mäusen
zurückgeführt wurde, demonstriert die sehr auffälligen Immun-Wiederherstellungseffekte einer
Avemarbehandlung bei diesen Tieren.8 Ein anderes Experiment dieser Gruppe sollte nachweisen, ob
die immunstimulativen Effekte von Avemar von einem besonderen aktiven Molekül, dem 2,6Dimethoxy-p-Benzochinon, abhängen würden, zeigte, dass dem nicht so ist: Diese Substanz, allein
verabreicht, konnte die Transplantatabstoßungszeit nicht verkürzen.Aus einer therapeutischen Sicht
herauskönnen die immunmodulatorischen und Immunwiederherstellungseffekte von Avemar in
verschiedenen klinischen Manifestationen von gestörter Immunantwort ausgenutzt werden. Das
Potential von Avemarbehandlung auf Eigenschaften bei experimentellen systemischen lupus
erythematosus (SLE) von Mäusen, hervorgerufen durch idiotypische Manipulation, wurde ebenfalls
beobachtet.9 Wenn das Produkt in der Periode vor der Immunisation gegeben wurde, wurde eine
Herunterregulierung der Antibody-Produktion (anti-dsDNA, Maus 16/6 Id, und Antihistone) nach
Behandlung mit Avemar beobachtet (e.g., anti-dsDNA verringerte sich von 0,898 OD bei 405 nm
auf 0,519 nach Behandlung). Dieser Effekt wurde beibehalten für wenigstens 4 Wochen nach
Abbruch der Therapie. Die serologischen Manifestationen wurden in Verbindung gebracht mit einer
Verzögerung der Th2(Interleucin-4 und Interleucin-10) Antwort (e.g., IL-4 sank von 92 auf 60
ng/ml). Die Mäuse zeigten eine normale Erythrozyten Sedimentationsrate und WBC, und weniger
als 100mg/dl Protein im Urin, verglichen mit unbehandelten Mäusen (>300 mg/dl Protein ). Daraus
wurde geschlossen, dass orale Einnahme von Avemar die klinischen Manifestationen eines
experimentellen SLE verbessern könnte, dadurch dass der Einfluß des Th1/Th2-Netzwerk die Th2Antwort hemmt. Basierend auf diesen Resultaten wurde kürzlich eine klinische Doppelblind-Studie
mit Avemar bei Lupus-Patienten eingeleitet.10 Bei Mäusen erwies sich Avemar effektiv bei der
Wiederherstellung der Hemopoiesis von geschädigten Knochenmark, hervorgerufen durch
sublethale Bestrahlung und/ oder Zyklophosphamid-Therapie.11 Die Erhöhung der Plättchenzahl
begann am 7.Tag nach Bestrahlung, und das Level vor Behandlungsbeginn wurde am 21. Tag
erreicht. Zur gleichen Zeit wurde keine substanzielle Erhöhung bei den WBC-Teilchen
wargenommen. Hinsichtlich der Zyclophosphamid-Therapie konnte die Wiederherstellung sowohl
der Thrombopoiesis als auch der Erythropoiesis als ein Resultat der Avemar-Behandlung angesehen
werden. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit einer klinischen fünfjährigen Beobachtung,
dass Avemar keine hematotoxischen Nebenwirkungen hat. Eine Reduzierung von Episoden
fiebriger Neutropenie während intensiver Chemotherapie bei Avemar-behandelten pediatrischen
Krebs kann helfen, die klinische Relevanz von Knochenmarkschutz zu bestätigen, die man in den
Versuchseinstellungen herausgefunden hat.
Molekulare Ziele von Avemar
Obwohl das eine (oder mehrere) Molekül von fermentiertem Weizenkeimextrakt, das verantwortlich
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ist für eine breite Vielzahl biologischer Effekte, noch nicht identifiziert worden ist, sind molekulare
Ziele von Avemar, die die Effekte erklären können, (wenigstens teilweise) bekannt.
PARP
Vermehrung, Differenzierung und Zelltod sind in allen Säugetierzellen unter gleicher molekularer
Kontrolle. Krebszellen entwickeln massive Defekte in der Regulierung von Selbstregulation und
Zellwachstum, eingeschlossen einen Widerstand zum programmierten Zelltod. Avemar hemmte das
Wachstum von Leukämiezellen, abhängig von der jeweiligen Dosis. Laser scann Zytometrie und
Gel- Elektrophorese zeigten, dass der wachstumsabschwächende Effekt in Einklang stand mit einer
starken Induktion der Apoptosis, dadurch dass die caspase-3-katalysierte Zellteilung des Poly(ADPRibose)Polymerase(PARP)Enzyms aktiviert wurde.12 PARP ist ein Hauptspieler bei der DNAReparatur. Die Aktivität dieses Enzyms ist in Krebszellen extrem hoch. 13 Die Zellteilung von PARP
resultiert in Instabilität des Genoms, führt zu DNA-Fragmentation und damit zu Apoptosis in
Tumorzellen. Weil die Aktivität von PARP in Tumorzellen beschleunigt wird, können diese
Zellenselektiv sensibilisiert werden durch PARP-Hemmer (wie Avemar) zu Agentien (wie 5Fluorouracil FU oder DTIC), die Basenentfernungen oder Läsionen in der DNA hervorrufen. Es hat
sich auch gezeigt, dass der Mechanismus von Avemar, der Apoptosis induziert, gleichzeitig
Metastasenbildung abschwächt und sinkende Zellbeweglichkeit hervorruft. Weiterhin wurde
demonstriert, dass, obwohl Avemar Apoptosis in verschiedenen menschlichen Leukämiezellen
induziert, keinen programmierten Zelltod in gesunden, peripheren mononuklearen Blutzellen
auslöste.
MHC-1
Avemar-Behandlung führte zu einer Abnahme des MHC Klasse1 (MHC-1) Proteinlevels auf der
Oberfläche von Tumorzellen, und deshalb könnte es sie natürlicher Killer (NK)-Zellaktivität
aussetzen. Weil die Blockierung von Tyrosinphosphat-Aktivität ebenso zu erhöhter Herabsetzung
von MHC- Molekülen führte, war die Kontrolle der Phosphorylierung von Tyrosin angezeigt. Die
Beteiligung von Lymphozyt-spezifischen Signalmolekülen, wie den Nichtrezeptor Tyrosinkinase
p56Ick und der Rezeptor Tyrosinphosphatase CD45 in der Avemar-ausgelösten Zellantwort wurde
ausgeschaltet. Ein Weg für Tumors, in der Umgebung seines Wirtes zu überleben, ist, dem Wirt die
Abwehrkontrolle zu entziehen durch Nachahmung normaler Zellen. Natürliche Killerzellen, die
eine wichtige Rolle spielen bei der Anti-Tumor-Abwehr, werden wahrgenommen und blockiert
durch die Äußerung von MHC-1- Molekülen auf ihre Zielzellen. Tumorzellen entwickeln deshalb
eine wirksame Camouflage. Sie zeigen hohe Levels von MHC-1, um zu vermeiden, dass sie von
NK-Zellen erkannt werden. Das ist ein allgemeines Charakteristikum von Tumormetastasen, um
NK –Kontrolle zu vermeiden. Weil Avemar das MHC-1 Level menschlicher Tumorzellen reduziert,
kann es sie NK mehr aussetzen und damit ihre metastatischen Aktivitäten reduzieren.
ICAM-1
Endothelzellen des Gefäßsystems von menschlichen Tumoren sind bekannt dafür, dass sie eine
verminderte Bekundung von ICAM-1 haben, verglichen mit normalen Endothelgewebe. Dieses
Phenomen kann als Tumor-Flucht-Mechanismus angesehen werden, da die Entwicklung eines
wirksamen Leukozyten-Infiltrates des Tumors beeinträchtigt ist. 17 Es zeigte sich, dass Avemar die
Ausbildung des interzellularen Adhäsionsmoleküls-1 (ICAM-1) auf Tumor-abstammenden
Endothelzellen reguliert und auch einen ähnlichen Effekt bei der Primären Antikrebs-Zytokine, dem
Tumor-Nekrosis- Faktor-Alpha (TNF-Alpha) potenziert.18
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Pentosephosphat-Weg
Avemar reguliert die Tumorzell-Wucherung auch durch Änderung der Aufnahmerate von Glucose
und der Synthese von Nukleinsäureribose durch die nichtoxidativen Schritte des PentosephosphatWeges (PPP).19 Dieser Einfluß von Avemar ist am meisten wirksam in der ribosomalen RNAFraktion von Krebszellen. Da Ribose ein enger Metabolit von Glucose und die ribosomale RNA
notwendig ist für die de novo Enzym- Proteinsynthese und das Zellwachstum, ist es einleuchtend,
dass die Blockierung der Ribosebildung aus Glucose zu ausgebildeten ribosomalen Strukturen ein
wichtiger Mechanismus ist, mit dem Avemar das Tumorzellenwachstum reguliert. Avemar har auch
beeindruckende Effekte auf die Fettsynthese und die Oxidation des ersten Kohlenstoffes von
Glucose durch die oxidativen Schritte des PPP. Avemar verbessert die Glucoseoxidation durch PPP
in einer dosisabhängigen Weise und handelt deshalb als ein wichtiges Mittel zur Kontrolle von
oxidativem Stress und von Schädigung der Zellen. Die oxidativen Schritte des PPP spielen eine sehr
beschränkte Rolle bei der Synthese der Ribose zur Erzeugung von Nucleinsäuren in Tumorzellen.
Tumorzellen nutzen meist nichtoxidative Reaktionen, wohingegen normale Zellen von oxidativer
Synthese abhängen, um dann die Ribose durch nichtoxidative Schritte zu Glycose
zurückzuverwandeln. Die Selektivität von Avemar, Tumorzellwachstum zu blockieren, aber die
Ausbreitung normaler Immunzellen zu unterstützen, kann erklärt werden durch dessen selektive
Blockierungsaktion auf einzelne metabolische Stufen, die nur bei Krebs beobachtet wurde. Die
metabolischen Veränderungen, die in Avemar-behandelten Krebszellen beobachtet wurden, geben
eine Erklärung für die klinisch entdeckte Gewichtszunahme und die langsame
Krankheitsprogression von Avemar-behandelten Krebspatienten. Eine verstärkte PPP-Aktivität
(Glucose-Oxidation und Pentose- Recycling) verbessert de novo Fettsäuresynthese,
Kettenverlängerung und Desaturation. Es ist auch möglich, dass abnehmende oxidative
Ribosesynthese nicht in der Lage ist, metabolische Erfordernisse von Tumorzellen zu liefern, um
Äquivalente abzusenken, die intensiv gebraucht werden zur Reduktion von Ribonucleotiden zu
Desoxyribonucleotiden während der DNA-Replikation. Das gleichzeitige Nachlassen der
Nucleinsäure-Synthese von Glucose führt zu einem Absinken der Zellteilung, was die langsame
Krankheitsprogression und die erhöhte Überlebensrate der Patienten erklärt. Verminderte
Glucoseaufnahme des Tumors führt ebenfalls zu einer metabolischen Harmonie mit dem Wirt und
zu Gewichtszunahme sogar bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor. Avemar-behandelte
Patienten haben auch Toleranzen für Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung verbessert. Dieser
Effekt der Umverteilung der Glucose-Kohlenstoffe von der nichtoxidativen Nucleinsäure-RiboseSynthese zu direkter GlucoseOxidation und Fettsynthese ist ein neuartiger Mechanismus einer AntiTeilungs-Aktion, die nur beschrieben wurde in Verbindung mit Avemar-Behandlung. AvemarBehandlung ist assoziiert mit der Phosphorylation oder transkriptionellen Regulation von
metabolischen Enzymen, die beteiligt sind , um Glucosekohlenstoffe von zellwachstumsverwandten
Makromolekülen (RNA, DNA) zum direkten oxidativen Zerfall von Glucose zurückzubauen. Es
wurde demonstriert, dass Avemar-Behandlung ungefähr 50-mal weniger wirksam war bei
peripheren Blutlymphozyten, um den gleichen Effekt zu erzielen wie in Krebszellen, was ein
bequemes therapeutisches Fenster für Avemar liefert, um es als Zusatzbehandlung mit minimalen
oder gar keinen toxischen Nebeneffekten zu nutzen.
Ribonucleotide Reduktase
Ribonucleotide Reduktase (RR) ist verantwortlich für die Umwandlung von Ribonucleotiden zu
Desoxyribonucleosidtriphosphat, was eine Vorläuferverbindung für die DNA-Synthese ist. Es
wurde ermittelt, dass RR in Tumorzellen signifikant erhöht ist, um deren erhöhten Bedarf von
dNTPs für die DNA-Synthese zu decken. 21 Das Enzym wurde deshalb beschrieben als ein
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exzellentes Ziel für Krebschemotherapie, und verschiedene RR-Hemmer sind nun in klinischer
Praxis oder unter klinischer Entwicklung. Das Enzym besteht aus zwei Untereinheiten, der effektorbindenden und der Nichthäm- Eisen-Untereinheit. Die Hemmung der Nichthäm-Eisen-Untereinheit
kann z.B. ausgelöst werden durch Eisenchelation oder durch freie Radikale, die ein freies TyrosinRadikal plündern, das zur Eisenstabilisation gebraucht wird. Um festzulegen, ob Avemar´s Aktion
bei HAT-29 menschlichen Colonkarzinom-Zell-Linien solche RR-Hemmer einschließt, kam
zunächst eine in situ Probe zum Einsatz. Radioaktiv markiertes Cytidin musste durch RR reduziert
werden, damit es in die DNA eingeschlossen werden konnte. Die in situ RR-Aktivität der HAT-29Zellen wurden durch Avemar dosisabhängig gehemmt. Diese Ergebnisse wurden dann bestätigt
durch die Ermittlung der dNTP Pool-Größe nach der Inkubation von HAT-29-Zellen mit Avemar.
Das Präparat hemmte RR, das Schlüsselenzym der de novo DNA-Synthese, was auch die
Auswirkungen auf Tumorzellen erklären könnte, im Besonderen seine Antitumoreffekte bei
Patienten mit colorektalem Krebs.22
Cyclooxygenase
Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2 Enzyme) wurden mit einer ansteigenden Konzentration von
Avemar behandelt. Die Hemmung von COX-1 und COX-2 in Gegenwart von Avemar wurde dann
untersucht, und IC50-Werte (Avemarkonzentration, die zu 50%iger Hemmung führt) wurden
berechnet. Bei der COX-1-Aktivität war der IC50 100 Mikrogramm/ml, wobei eine Konzentration
von 300 Mikrogramm/ml die COX-2Aktivität 50% hemmte.22 Diese signifikanten Ergebnisse
demonstrieren die COX-hemmende Kapazität von Avemar. Es konnte keine Selektion in Richtung
eines der COX-Enzyme beobachtet werden.
Die nichtselektive Hemmung der COX-Enzyme durch Avemar kann teilweise dessen AntiEntzündungsaktivitäten bei adjuvanter Arthritis von Ratten und rheumatoider Arthritis bei
Menschen erklären. Die Ergebnisse davon werden demnächst veröffentlicht.
Weil die Hemmung von COX-Enzymen auch allgemein als Präventivmittel bei Colorektalem Krebs
angesehen wird, können diese Resultate auch Licht werfen auf den Mechanismus der
chemopräventiven Aktivität Avemars bei chemisch induzierten experimentellen Colonkrebs.Es
wurde untersucht, ob Avemar Colon Carcinogesis bei Säugetieren hemmen könnte. Als Modell
wurden F-344 Ratten verwendet.23 Einhundert 4 Wochen alte Ratten wurden in vier Gruppen geteilt.
Gruppe1: Unbehandelte Kontrollratten; Gruppe 2: Ratten, denen das Karzinogen Azoxymethan
(AOM) in einwöchigem Abstand dreimal subkutan injiziert wurde; Gruppe 3: Tiere, die Avemar
durch einen Gastroschlauch schon zwei Wochen vor der ersten Injektion von AOM erhielten, dann
täglich und kontinuierlich, bis alle Tiere 32 Wochen später getötet wurden; Gruppe 4: Tiere, die die
basisdiät und nur Avemar erhielten.. Bei der Autopsie wurden keine Tumore gefunden bei der
unbehandelten Kontrollgruppe und bei Gruppe 4 (nur Avemar). In Gruppe 2 (nur AOM)
entwickelten 83% Colontumor mit einem Durchschnitt von 2,3 Tumoren pro Tier; Bei Gruppe 3
(Avemar und AOM) entwickelten 44,8% (P<.001) Tumore mit 1,3 (P<.004) Tumor pro Tier. Alle
Tumore waren neoplastisch. Es gab 4,85 abberante versteckte Foci pro cm2 in Gruppe 2 (nur
AOM), verglichen mit 2,03 bei Gruppe 3 (AOM plus Avemar) (P<.0001). Diese Ergebnisse zeigen
einen starken antikarzinogenen Effekt von Avemar zur Krebsvorbeugung bei Tieren.
Avemar bei klinischen Studien
Mundhöhlenkrebs
In der Semmelweis Universitätsklinik für orale und Kieferchirurgie in Budapest wurde eine
klinische, nicht randomisierte, kontrollierte Phase-II- Studie durchgefÜhrt. Dreiundvierzig
Patienten mit einer definitiven Diagnose von weniger als 3 Monaten Lebenszeit mit entweder
Ann. N.Y. Acad. Sci. 1051:529-542 (2005).
fortgeschrittenem squamösem Mundhöhlenkarzinom (OCC) (UICC Stadium II-III) oder lokal
fortgeschrittenem Stadium IV (i.e., T4a NO- N1MO) wurden eingeschrieben. Einundzwanzig
aufeinanderfolgende Patienten erhielten SAT, bestehend aus radikaler Operation und postoperativer
Bestrahlung und/oder anschließender Chemotherapie, und zweiundzwanzig aufeinanderfolgende
Patienten erhielten SAT und 12 Monate Avemar-Behandlung. Das Ziel war, herauszufinden, ob
Avemar Einfluß hat auf das Ergebnis von lokal fortgeschrittenen OCC, wenn es gleichzeitig mit
SAT verabreicht wurde. Der Endpunkt war Krankheitsprogression. Was die Eigenschaften vor
Behandlungsbeginn betrifft (Alter, klinisches Stadium, Chemotherapie und die Lage des
Primärtumors) gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen, außer der
Nichtbehandlung der Avemargruppe mit Bestrahlungstherapie (3 von 22 in der Avemargruppe vs. 9
von 21 in der Kontrollgruppe) (P<,05). Am Endpunkt unterschieden sich Vorkommen von lokalen
Rezidiven und Krankheitsprogression zwischen den zwei Gruppen signifikant: 4,5% und 9,09% in
der SAT+Avemar, 57,1% und 61,9% in der Kontrollgruppe (SAT allein), resp. ((P <.001). Eine
Risikoanalyse offenbarte, dass die 12 Monate Avemar-Behandlung signifikant um 85% (MantelHaenszel Test, P <,001) das Risiko einer allgemeinen Progression reduzierte (Tode, neue lokale
Rezidive, neue entfernte Metastasen).24
Diese Ergebnisse und die Ergebnisse, die man erhielt in einer nicht vergleichbaren
Lebensqualitätstudie (QLQ) (QLQ-C30 Fragebogen der Europäischen Organisation für Forschung
und Behandlung von Krebs EORTC, Brüssel) mit 50 Patienten mit Kopf- und Nackenkrebs, die an
der Oto-Rhino-Laryngologie -Klinik der Semmelweis Universität behandelt wurden, wobei
Patienten substanzielle Verbesserungen in cachetischen Symptomen und langanhaltende
Verzögerung der Progression bei 5 von 6 fortgeschrittenen Stadien von Mundspeicheldrüsenkrebs
erfuhren, belegen, dass der unterstützende Gebrauch von Avemar die QOL verbessern und die
Antitumoreffizienz von SAT erhöhen kann.25
Kolorektales Karzinom
Zwischen 1998 und 1999 wurde eine kontrollierte klinische Phase II-Pilotstudie am Uzsoki Hospital
Budapest durchgeführt, um zu dokumentieren, ob Avemar-Behandlung irgendwelche Vorteile bei
der Behandlung von colorektalem Karzinom mit SAT bringt. 26 30 Patienten mit fortgeschrittenem
kolorektalem Karzinom (CRC) wurden für die Studie eingeschrieben. Alle Patienten hatten
Operationen. Die Kontrollgruppe (18 Patienten) erhielten SAT, wobei die Avemar-Gruppe (12
Patienten) SAT plus kontinuierliche ununterbrochene Gabe von Avemar erhielten. Der Endpunkt
war die Progression der Krankheit. Obwohl vor Behandlungsbeginn die Patienten der
Avemargruppe mehr fortgeschrittene Krankheitsstadien hatten, entwickelte sich in der
Avemargruppe nach 9 monatiger Beobachtung keine Krankheitsprogression, wobei in der
Kontrollgruppe drei Patienten starben und ein Patient Metastasen entwickelte. Entsprechend dieser
kleinen Gruppe hat diese Differenz keine statistische Signifikanz.
Zwischen 1998 und 2003 wurde eine gleichartige Studie im Betettyoujfalu Regional Hospital mit
34 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Rektums oder des Sigmas durchgeführt. 27
Nach Radikaloperation erhielten 17 Patienten SAT und 17 SAT plus Avemar. Der Endpunkt war
Gesamtüberleben. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungsperiode von 46 Monaten wurde eine
signifikant längere Überlebenszeit in der Avemar-Gruppe festgestellt. Eine weitere Studie, die 170
Patienten in drei Kliniken (Uzsoki Hospital Budapest, Universitätskliniken Szeged und Debrecen)
umschloß, verglich ebenfalls SAT vs. SAT + Avemartherapie. Gruppenzuordnung basierte auf dem
Wunsch des Patienten.28 66 Patienten erhielten Avemar als unterstützendes Mittel zusätzlich zu SAT
(Radikale OP plus Bestrahlung und/ oder Chemotherapie), wobei 104 Patienten in der
Kontrollgruppe ohne Avemar waren. Hauptkriterien waren: histologisch oder zytologisch bestätigtes
Adenokarzinom, curative OP (zur Zeit der Diagnose) mit kompletter Entfernung des Primärtumors
(begleitet mit Entfernung von Metastasen), Entfernung einer adäquaten Zahl von Lymphknoten,
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einem WHO-Performance-Status von 0 – 2 und einer Lebenserwartung von wenigstens 6 Monaten.
Als Selektionskriterien wurden klinikpathologische Stadien, Diagnosedaten, vorausgehende
Chemotherapie und Radiotherapie nicht bewertet. Der primäre Endpunkt für beide Gruppen war
progressionsfreies Überleben. Das mittlere Durchschnittsalter der Kontrollpatienten war höher, weil
die Verteilung entsprechend der klinischen Stadien in der Avemargruppe, die einen höheren
Prozentsatz von International Union Against Cancer (UICC) Stadium IV (Dukes D) Patienten
aufwies, ungünstiger war. Es gab einen erheblichen Unterschied zwischen den Kohorten, die in
durchschnittlicher Zeit zurückfielen von der Diagnose zum Anfang der Therapie (Rückfall zu der
Prognose der Avemar-Kohorte), während die Zeit von der Diagnose zur Evaluation gleichartig war.
Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen den zwei Gruppen bei der Anzahl der Patienten,
die vorhergehend mit Radiotherapie behandelt wurden (P <,001), die auch zur Avemargruppe
zurückgeworfen wurden. Also, abgesehen vom Durchschnittsalter allein, waren die prognostizierten
Variablen in der Avemar-Kohorte viel weniger günstig als in der Kontrollgruppe. Resultate:
Progressionsbezogene Ereignisse (neue Rezidive, neue Fernetastasen, Tod) erschien mit einer
signifikant höheren Frequenz in der Kontrollgruppe. Die kumulativen Möglichkeiten, sowohl
krankheitsfrei (DFS) als auch im Großen und Ganzen zu Überleben (OS), zeigten sich am
vorteilhaftesten in der Avemargruppe (DFS: P = ,0184, OS: P = ,0278). Eine gesteuerte
Regressionsanalyse identifizierte UICC staging (P = ,0004) und Avemar-Behandlung von > 6
Monaten (P = ,0045) als unabhängige Prädiktoren für Überleben. Nebeneffekte waren extrem
selten, mild und flüchtig: Diarrhöe 4, Schwindel/ Erbrechen 2, Flatulenz, Sättigungsgefühl, weicher
Stuhlgang und Verstopfung: ein Beispiel für jedes. Es zeigte sich kein ernsthaftes schädliches
Ereignis (SAE), in Verbindung oder nicht zum Testprodukt. Obwohl andere klinische
Beobachtungen hinsichtlich der Wirksamkeit einer unterstützenden Avemar- Therapie bei CRC
gemacht wurden, ist diese Studie im Moment die am meisten komplette Quelle von Daten,
ausreichend, um Schlüsse zu ziehen über die Rolle von Avemar bei dieser Krankheit. Obwohl es
keine optimale Homogenität bei vergangenen Behandlungskriterien unter den Patienten gab, scheint
es nach dieser Studie klar zu sein, dass Avemar ein großes Potential hat, die Effizienz der
adjuvanten Therapie (oder die Verlängerung des tumorfreien Intervalls nach radikaler OP) bei CRC
zu verbessern. Besonders kann Avemar die Möglichkeit des Wiederauftauchens von CRC
reduzieren; es kann das Erscheinen neuer Metastasen reduzieren, und es kann die Chancen des
Überlebens nach CRC- Diagnose erhöhen.
Malignes Melanom High Risk
Die meisten Patienten mit UICC Stadium III (high-risk) bösartigem Melanom der Haut, die mit
SATs behandelt wurden, werden schließlich eine progressive Krankheit entwickeln. Weil die
Verzögerung der Progression in diesen Konditionen von hoher klinischer Bedeutung ist, wurde eine
klinische Phase II Studie im Moskauer N.N.Blokhin Krebszentrum der Russischen Akademie der
Wissenschaften durchgeführt. Der mögliche Nutzen einer unterstützenden Therapie mit Avemar
sollte getestet werden.29 Diese Studie verglich in der nachoperativen Situation von Stadium III
Melanom der Haut, DTIC plus 1 Jahr kontinuierlicher Avemargabe (Avemargruppe, 22 Patienten)
mit einer Behandlung mit Dacarbazin allein (Kontrollgruppe, 24 Patienten). Diese Patienten hatten
ein hohes Risiko des Wiederauftauchens ihrer Krankheit oder daran zu sterben. Solche Patienten
bekommen manchmal eine Interferon-alpha- Behandlung, aber deren Wirksamkeit ist kontrovers.
Unerwünschte Nebeneffekte können extrem sein, so dass DTIC als Option verbleibt. Postoperative
Patienten wurden randomisiert aufgeteilt zur DTIC plus Avemar- Gruppe oder zur Kontrollgruppe
(DTIC allein). Zusätzlich zu Zytostatika-Monotherapie nahmen Patienten der Avemargruppe
Avemar ununterbrochen für 12 Monate. Alle Patienten wurden vor Behandlungsbeginn evaluiert,
ebenso am Ende jedes DTIC-Zyklus, und 1, 5, und 9 Monate nach Beendigung der Chemotherapie.
Der Endpunkt war progressionsfreies Überleben. Rezidive des primären Tumors und/ oder in
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Lymphknoten und neue lymphatische Krankheiten und/ oder entfernte Metastasen, die auftraten,
wurden als progressionsbezogene Ereignisse betrachtet. Es gab keine statistische Differenz der
Ausgangsparameter beider Gruppen. Auswahlkriterien waren: histologisch bestätigtes bösartiges
Melanom der Haut mit regionalen Lymphknotenmetastasen und ohne einen Beweis von entfernten
Metastasen (Stadium III Krankheit; pT1a-4bN1-3MO); WHO performance status:0, 1 oder2;
Lebenserwartung von > 12 Monate; Totaloperation mit vollständiger Entfernung des Primärtumors,
gefolgt von kompletter Lymphknoten-Resektion, also die Erreichung eines makroskopisch
krankheitsfreien Status. Bei der Analyse am Endpunkt gab es signifikant mehr Kontrollpatienten
mit progressiver Krankheit (Avemar: 36% vs Kontroll: 75%; P < ,01), Log-rank Analyse (KaplanMeier Schätzung) zeigte einen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zum Ausbruch (Mittel,
Tage) zugunsten der Avemargruppe (Avemar: 366 vs Kontroll: 231, P = ,0042). Kontinuierliche
Zugabe von Avemar bei Dacarbazinbehandlung ist nutzbringend für Stadium III (high-risk)
Melanom-Patienten in Hinblick auf progressionsfreies Überleben. Nebenwirkungen wurden in
beiden Gruppen mit der DTIC-Behandlung in Verbindung gebracht. Beachtet werden muß, dass
generell weniger toxische Nebenwirkungen bei Patienten mit kombinierter Behandlung auftraten als
bei denen mit DTIC allein.
Lebensqualität
Lungenkrebs
Der Rückgang der Lebensqualität (QOL) von Krebspatienten im fortgeschrittenem Stadium ist eine
signifikante klinische Angelegenheit, die potenziell sogar Einfluß hat auf die
Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten. Demzufolge hat eine Verbesserung der Lebensqualität
eine Große Bedeutung für diese Patienten. Eine Pilotstudie mit 16 Lungenkrebspatienten (8
männlich, 8 weiblich, 7 small-cell und 9 Adenokarzinomfälle) wurde am Koranyi Nationalinstitut
für Pulmonologie in Budapest durchgeführt.30 Die Patienten wurden mit Chemotherapie und/ oder
Strahlentherapie behandelt. Avemar wurde für 8 Monate verabreicht; der Fragebogen EORTC QLQC30 wurde selbst ausgefüllt und die resultierenden Daten genutzt, um die Änderung der
Lebensqualität einzuschätzen. Nach 12 Wochen Avemargabe wurde eine signifikante Verbesserung
im allgemeinen Gesundheitsstatus (P<,01) und bei Müdigkeit (P<,05) gemeldet. Diese
Verbesserung wurde durch die gesamte Beobachtungsperiode durchgehalten. Eine bescheidene
Verbesserung entwickelte sich bei Schmerzen, Appetitsverlust und Stimmungsparametern. Es
wurden keine schlimmen Nebeneffekte gemeldet. Die Verbesserung des Müdigkeitssyndroms ist
von besonderer Bedeutung.
Brustkrebs
Eine multizentrische klinische Studie mit Avemar bei Brustkrebs ist immer noch in Arbeit. Eine
Lebensqualitätsstudie bei Brustkrebs, in der Avemar genutzt wird, ist jedoch schon fertiggestellt. 31
55 Patienten wurden eingeschrieben in der Studie der Universitätsklinik von Szeged. Lebensqualität
und deren Veränderung wurden anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30 festgemacht. Die
durchschnittlichen Charakteristika vor Behandlungsbeginn enthielten: Durchschnittsalter: 55 Jahre;
UICC-Stadium:I: 8, II: 19, III: 15 und IV: 13; gleichzeitige Therapien: Chemoradiotherapie: 10,
Chemotherapie allein: 9; Radiotherapie allein; und keine Therapie in 34 Fällen. Die
durchschnittliche Beobachtungsperiode war 32 Monate. Verschiedene Komponenten von QOL
zeigten signifikante Verbesserungen durch unterstützende Therapie mit Avemar. Signifikante
Verbesserungen wurden erreicht bei Körperfunktionen (P< ,01), Müdigkeit (P<,01), Übelkeit,
Erbrechen (P< ,01), Schlafstörung (P<,01) und Verstopfung (P<,01). Diese Effekte manifestierten
sich nach 3 Monaten und blieben durch die gesamte Länge der Studie stabil.
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Febrile Neutropenie
Es gibt eine sehr attraktive klinische Beobachtung , die indirekten wohltuenden Effekte von Avemar
in bösartigen Tumoren betreffend, die in Verbindung steht mit immunstimulierenden und
knochenmarkschützenden Eigenschaften. Eine kontrollierte klinische Studie wurde in der 2.
pädiatrischen Klinik der Semmelweis-Universität in Budapest durchgeführt, bei der 22 Kinder (2 x
11) mit unterschiedlichen Typen von Krebs teilnahmen. 32 Die „passende Paar“ (matched pair)Situation basierte auf Diagnose, Histopathologie, klinischem Stadium, Geschlecht,
Behandlungsablauf und Alter. Avemarbehandlung wurde gleichzeitig mit der ZytostatikaBehandlung gestartet und über deren Beendigung hinaus beibehalten. Elf Kindern wurde Avemar
gegeben und elf dienten als Kontrollpatienten. Die Endpunkte der Studie waren die Anzahl und
Häufigkeit von febrilen Neutropenieepisoden, die die intensive Chemotherapie in den zwei Gruppen
begleiteten. In 121 Zyklen von Chemotherapie wurden 30 Episoden febriler Neutropenie (24,8%) in
der Avemargruppe beobachtet. In der Kontrollgruppe wurden 106 Zyklen ausgeführt, wobei man 46
Episoden febriler Neutropenie (43,3%) registrierte. Die Differenz ist signifikant zugunsten der
Avemargruppe (P<,01). Es sollte hervorgehoben werden, dass die Prinzipien in Prophylaxe und
Therapie der Febrilen Neutropenie in den beiden Gruppen identisch waren. Die Ergebnisse sind
Überzeugend für die erfolgreiche Kontrolle einer lebensbedrohlichen Komplikation; die Studie
kann als klinischer Beweis für den immunstimulierenden und knochenmarkschützenden Effekt von
Avemar angesehen werden.
Andere Krebsarten
Klinische Studien mit Avemar bei Krebs im Harntrakt und bei chronischer myelotischer Leukämie
werden gerade in Europa gemacht.33 In Israel ist gerade eine multizentrische, klinische doppelblinde
Studie mit Avemar bei metastatissiertem CRC in einer vorläufigen Analyse. Es gibt viele
Beobachtungsdaten über den hervorragenden Gebrauch von Avemar in verschiedenen anderen
menschlichen Malignomen, wie Ovarialkrebs, Magenkrebs, Schilddrüsenkrebs, non-Hodgkin
Lymphom und multiple Myelome. Es wurde ein Rückgang der Krankheit beobachtet bei Patienten
mit fortgeschrittenen Leberzellkrebs, die kontinuierlich Avemar einnahmen. Interessanterweise
wurde nach Avemargabe auch ein Rückgang von Skelettmetastasenherden bei last-stage Brust-,
Prostata- und non-small-cell-Lungenkrebspatienten gemeldet. Das therapeutische Spektrum
Avemars ist viel weiter, als man sich das noch vor einigen Jahren gedacht hatte.
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