Langzeitverlauf bei Patienten mit arrhythmogener
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Diplomarbeit Langzeitverlauf bei Patienten mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie und implantiertem Kardioverter-Defibrillator Retrospektive Datenanalyse eingereicht von Daniel Sebastian Stadler Geb. Dat.: 18.04.1989 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Innere Medizin Klinische Abteilung für Kardiologie unter der Anleitung von OA. Dr. Peter Lercher Univ. Prof. Dr. Burkert Pieske Graz, am 26.06.2014 i Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 26.06.2014 Daniel Stadler ii Danksagung Zuerst möchte ich mich bei meinem Betreuer OA Dr. Peter Lercher sehr herzlich für seine unermüdliche Unterstützung bei allen Belangen zu jeder Zeit bedanken. Mit viel Geduld und Wohlwollen hat er mich tatkräftig bei der Erstellung dieser Arbeit unterstützt. Auch will ich mich bei Univ. Prof. Dr. Burkert Pieske für die Möglichkeit, diese Arbeit an der von Ihm geführten Abteilung für Kardiologie erstellen zu dürfen bedanken. Ein besonderer Dank gebührt meiner Familie und Freunden für den Rückhalt und Unterstützung während meiner Studienzeit und lange davor. Besonders will ich meinem „Manager“ danken, ohne ihn ich nicht wäre wo ich heute bin. iii Zusammenfassung Einleitung: Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie ist ein Krankheitsbild, bei dem es zu einer progredienten Umwandlung, primär des rechtsventrikulären Myokards, in fettig-fibröses Ersatzsubstrat kommt. In 50% der Fälle ist eine Genmutation der desmosomalen Proteine nachweisbar. Die Prognose der Erkrankung wird hauptsächlich durch Kammertachykardien und das Auftreten eines plötzlichen Herztodes (SCD) bestimmt. Vorrangiges Behandlungsziel ist daher die Prävention des SCD. In Abhängigkeit des Risikoprofils ist die Therapie der Wahl die Implantation eines KardioverterDefibrillators (ICD). Durch die fortschreitenden myokardialen Umbauprozesse besteht jedoch die Gefahr einer unzureichenden Erkennung (Sensing) von Kammertachykardien bzw. Kammerflimmern im Langzeitverlauf mit folglich fehlender ICD Therapieabgabe. Das Ziel dieser retrospektiven Untersuchung war die Beurteilung der Stabilität rechtsventrikulärer elektrodenbezogener Messparameter im Langzeitverlauf. Methoden: Alle Patienten, denen ein ICD implantiert wurde und die in weiterer Folge an der Klinischen Abteilung für Kardiologie der Medizinischen Universitätsklinik Graz nachgesorgt wurden, wurden für dieses Studienprojekt evaluiert. Jene Patienten mit implantiertem ICD und gesicherter ARVC wurden anschließend hinsichtlich demographischer Daten, elektrodenbezogener Messwerte des ICD im Langzeitverlauf analysiert. Ergebnisse: Bei 21 Patienten (12 männlich) wurde aus sekundär- bzw. primärprophylaktischer Indikation ein ICD implantiert. Das Alter der Patienten betrug 45 ± 16 Jahre. 11 Patienten hatten im EKG ein inkomplettes oder komplettes Rechtsschenkelblockbild, die mittlere QRS Dauer betrug 117 ± 33 ms. Die postoperativen Messwerte waren: R-Welle 9,5 ± 5.5 mV, Impedanz 669 ± 0,6 Ω und die Reizschwelle 0.7 ± 0,6 V. In einem Nachbeobachtungszeitraum von 9,3 ± 5,3 Jahren (Spanne 1,5 – 22,5 Jahre) gab es keine signifikante Änderung der Impedanzwerte. Die Reizschwellenwerte zeigten einen nicht signifikanten Anstieg (p = 0.076), die R Welle reduzierte sich von 10,6 ± 6,0 mV 3 Monate nach der ICD Implantation auf 8,9 ± 6,8 mV im Langzeitverlauf (p = 0.01). Ventrikuläres Undersensing wurde in keiner der dokumentierten anhaltenden und nicht anhaltenden Kammertachykardien beobachtet. iv Diskussion und Schlussfolgerung: Im untersuchten Patientenkollektiv zeigte sich im Langzeitverlauf eine signifikante Abnahme des rechtsventrikulären Sensings, jedoch ohne klinische Relevanz. Fehlwahrnehmungen, bzw. ventrikulärer Arrhythmien wurden nicht beobachtet, eine Revision der rechtsventrikulären Sonde aufgrund ventrikulären Undersensings war bei keinem der 21 Patienten erforderlich. v Abstract Introduction: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC) respresents a pathological condition with a progredient transformation of the right ventricular myocardial tissue into fatty-fibrous tissue replacement. In 50 per cent of these patients a genetic mutation of desmosomal proteins can be found. The prognosis of this condition is mainly determined by ventricular arrhythmias and the occurrence of sudden cardiac death (SCD). The primary goal of any therapeutic treatment should be the prevention of SCD. In context of the individual risk profile, the implantation of an implantable cardioverter defibrillator (ICD) should be considered as the first line approach. However, the ongoing myocardial transformation poses the danger of an insufficient sensing of ventricular tachycardia or ventricular flutter on long term and consequently, a missing therapeutic impulse-delivery of the ICD . In other words, the ventricular tachycardia or ventricular flutter may not be detected and therefore, cannot be avoided by the ICD-device. The main goal of this retrospective study was to determine the stability of ICD-specific parameters over a long period of time. Methods: All patients of the department of cardiology at the Medical University of Graz who were fitted with an implantable cardioverter defibrillator and had regular check-ups were evaluated in this project. Those patients with an implanted ICD and a secure ARCV diagnosis were analysed with special focus on ICD-specific data, such as sensing, impedance and pacing threshold, which were evaluated long-term. Results: 21 Patients (12 male) were fitted with an ICD for primary or secondary prophylactic indications. The age of these patients was 45 ± 16. 11 patients showed a complete or an incomplete right-bundle-branch-block configuration, and the average QRSduration was 117 ± 33 ms. Postoperative parameters were: R-Wave 9.5 ± 5.5 mV, impedance 669 ± 0.6 Ω and pacing threshold 0.7 ± 0.6 . The average post-observation period was 9.3 ± 5.3 years (range 1.5 – 22.5 years). During this period, no significant changes in impedance data could be found. Pacing threshold data showed a non-significant increase (p=0.076). However, the R-wave reduced noticeably. After initial R-Waves of 10.6 ± 6.0 mV, they decreased down to 8.9 ± 6.8 mV, 3 months after the ICDvi implantation (p=0.01). Ventricular undersensing was not recognised in any of the sustained or non-sustained ventricular tachycardia. Discussion and conclusion: Among the underlying patient collective a significant reduction of right ventricular sensing capability was seen on a long-term basis. This is, however, of no clinical relevance. Misperceptions of the ICD-device or ventricular arrhythmias were not observed during the given period. Furthermore, it was not necessary in any of the 21 cases to retrieve an ICD-probe, due to ventricular undersensing vii Inhaltsverzeichnis Danksagung .......................................................................................................................... iii Zusammenfassung ................................................................................................................ iv Abstract ................................................................................................................................. vi Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................... viii Glossar und Abkürzungen ................................................................................................... xii Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... xiv Tabellenverzeichnis ............................................................................................................. xv 1 Einleitung und Grundlagen ............................................................................................ 1 1.1 Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ........................ 1 1.1.1 Definition ......................................................................................................... 1 1.2 Ätiologie und Epidemiologie .................................................................................. 2 1.3 Pathophysiologie ..................................................................................................... 3 1.4 Histologische Veränderung bei der ARVC ............................................................ 4 1.4.1 Molekulare Beschreibung der Ursachen und Veränderungen ......................... 5 1.4.2 Makroskopische Betrachtung .......................................................................... 6 1.5 Genetik .................................................................................................................... 9 1.6 Die Klinik der ARVC ........................................................................................... 12 1.6.1 Die vier Phasen der ARVC............................................................................ 13 1.6.2 Die ventrikulären Arrhythmien als größtes Problem der ARVC .................. 14 1.6.3 Die „Signs and Symptoms“ der ARVC ......................................................... 15 1.6.4 Der späte Verlauf der ARVC und die terminale Herzinsuffizienz ................ 16 1.6.5 Plötzlicher Herztod und ARVC ..................................................................... 17 1.6.6 Die Sportler als besondere Risikogruppe der ARVC .................................... 19 1.7 Diagnostik der ARVC ........................................................................................... 21 1.7.1 Task-Force-Kriterien zur Diagnose der ARVC ............................................. 21 1.7.2 Anamnese und klinische Untersuchung ........................................................ 24 1.7.3 EKG Veränderungen bei ARVC ................................................................... 24 1.7.4 Bildgebung .................................................................................................... 27 viii 1.7.5 RV Angiographie ........................................................................................... 30 1.7.6 Elektrophysiologische Untersuchung ............................................................ 30 1.7.7 Endomyokardiale Biopsie.............................................................................. 33 1.7.8 Genetische Untersuchung .............................................................................. 33 1.8 Therapie der ARVC .............................................................................................. 35 1.8.1 Medikamentöse Therapie .............................................................................. 35 1.8.2 Ablation ......................................................................................................... 36 1.8.3 ICD-Therapie ................................................................................................. 37 1.8.4 Chirurgische Therapieoptionen ..................................................................... 40 2 Studienziel ................................................................................................................... 41 3 Methoden ..................................................................................................................... 42 4 3.1 Patienten................................................................................................................ 42 3.2 Studiendesign ........................................................................................................ 42 3.3 Datenerhebung ...................................................................................................... 42 3.4 Statistik ................................................................................................................. 45 Ergebnisse – Resultate ................................................................................................. 46 4.1 Demographische Daten ......................................................................................... 46 4.2 ICD Indikation ...................................................................................................... 47 4.3 Symptome der ARVC ........................................................................................... 48 4.4 Risikofaktoren ....................................................................................................... 48 4.5 Beschwerdesymptomatik ...................................................................................... 49 4.6 Begleiterkrankungen ............................................................................................. 49 4.7 Kardiologische Abklärung .................................................................................... 50 4.7.1 EKG vor ICD-Implantation ........................................................................... 50 4.7.2 EKG Parameter bei der letzten Nachsorge Untersuchung............................. 53 4.7.3 Echokardiographie vor ICD-Implantation ..................................................... 54 4.7.4 Echokardiographie bei der letzten Nachsorge Untersuchung........................ 55 4.7.5 Ergometrische Untersuchung vor ICD Implantation ..................................... 55 4.8 Laborparameter ..................................................................................................... 56 ix 4.9 Medikation ............................................................................................................ 57 4.10 Elektroden Messwerte im Langzeitverlauf ........................................................... 58 4.10.1 Impedanz-Werte im Langzeitverlauf ............................................................. 58 4.10.2 RV Sensing im Langzeitverlauf .................................................................... 59 4.10.3 Reizschwellenwerte im Langzeitverlauf ....................................................... 60 4.11 ICD Wechsel und Sondenrevision ........................................................................ 60 5 Diskussion ................................................................................................................... 61 5.1 Demographie ......................................................................................................... 61 5.2 Indikationen für ICD-Therapie ............................................................................. 61 5.3 Kardiologische Untersuchung............................................................................... 62 5.3.1 5.4 6 12-Kanal EKG ............................................................................................... 62 ICD bezogene Verlaufsbeobachtung .................................................................... 62 5.4.1 Impedanz ....................................................................................................... 63 5.4.2 Sensing .......................................................................................................... 63 5.4.3 Reizschwelle .................................................................................................. 63 5.5 Vergleich mit anderen Studien ............................................................................. 64 5.6 Limitationen .......................................................................................................... 64 5.7 Fazit ...................................................................................................................... 65 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 66 x Gleichheitsgrundsatz: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit steht in der gesamten Arbeit bei personenbezogenen Begriffen die männliche Form stellvertretend für beide Geschlechter xi Glossar und Abkürzungen ACC American College of Cardiology AHA American Heart Association ARVC/D arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/Dysplasie CCT Cardiac Computertomography CMP Kardiomyopathie CR cardiac arrest DSC2 Desmoscollin 2 DSG 2 Desmoglein 2 DSP Desmoplakin EF Ejektionsfraktion, linksventrikuläre Auswurffraktion EKG Elektrokardiogramm ESC European Society of Cardiology FU Follow-up, Nachsorge HTX Herztransplantation ICD Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator JUP Junction Plakoglobin KHK koronare Herzkrankheit last FU letzte Follow-up Untersuchung LSB Linksschenkelblock Bild LV linker Ventrikel LVEDD linksventrikulärer enddiastolischer Diameter MRT Magnetresonanztomographie NYHA New York Heart Association PCI perkutane Katheterintervention PKP2 Plakophilin 2 RSB Rechtsschenkelblock Bild RV rechter Ventrikel RVEDD rechtsventrikulärer enddiastolischer Diameter RVESD rechtsventrikulärer endsystolischer Diameter RVOT rechtventrikulärer Ausflusstrakt RyR2 Ryanodin-Rezeptor 2 SCD plötzlicher Herztod; „sudden cardiac death“ xii SR Sinusrhythmus TGFβ-3 tissue growth factor β3 TRINS Trikuspidalinsuffizienz VT ventrikuläre Tachykardien WPW Wolff Parkinson White z.B. zum Beispiel xiii Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Triangle of Dysplasia, Eric L. Anderson, ARVD, American Family Physician ................................................................................................................................ 4 Abbildung 2: Molekularer Aufbau eines Desmosoms. Die rote Punkte kennzeichnen mögliche Lokalisationen für eine Mutation........................................................................... 6 Abbildung 3: Makroskopisches Bild eines an ARVC erkrankten Herzens ........................... 7 Abbildung 4: makroskopischen (A) und histologisches (B) Bild bei ARVC........................ 8 Abbildung 5: klinisches Bild der Naxos Erkrankung: A. wolliges Haar (engl.wolly hair) und B. und C.die palmoplantaren Keratodermien .............................................................. 11 Abbildung 6: Histologischer Schnitt bei einem Pemphigus vulgaris .................................. 11 Abbildung 7: Darstellung der "Signs and Symptoms" nach Anderson E. MD ................... 15 Abbildung 8: prozentuelle Darstellung der Symptome bei Erstmanifestation einer ARVC ............................................................................................................................................. 16 Abbildung 9: SCD Ursachen, Pathophysiologie und Risikofaktoren.................................. 18 Abbildung 10: Kombination der Major-und Minor Kriterien für eine sichere Diagnose einer ARVC ......................................................................................................................... 22 Abbildung 11: Revidierte Task- Force-Kriterien 2010 für die Diagnose der ARVC ......... 23 Abbildung 12: Oberflächen-EKG bei ARVC Patienten mit charakteristischen EKG Veränderungen..................................................................................................................... 25 Abbildung 13: Tachykardie-EKG bei 2 Patienten mit ARVC ............................................ 26 Abbildung 14: Cardiac MR Untersuchung eines Herzens bei ARVC (An: Aneurysma mit andeutungsweiser verstärkter Trabekulierung) ................................................................... 29 Abbildung 15: elektroanatomische Darstellung bei einer EPU, Lilafarbene Regionen stellen Myokardnarben dar, diese ist bedingt durch die fettig-fibröse Umwandlung des Herzmuskelgewebes, im Dysplasiedreieck im Rahmen der ARVC.................................... 31 Abbildung 16: Empfehlung der europäischen Gesellschaft für Kardiologie für das klinische Management von ARVC-Patienten ..................................................................................... 38 Abbildung 17: Demographische Daten ............................................................................... 46 Abbildung 18: prozentuelle Verteilung der Indikation für einen ICD bei Patienten mit ARVC .................................................................................................................................. 47 Abbildung 19: Akute Symptomatik bei ARVC-Patienten .................................................. 48 Abbildung 20: NYHA-Stadien ............................................................................................ 49 xiv Tabellenverzeichnis Tabelle 1: ARVC Subtypen, betroffene Genloci und kodierende Proteine ........................... 9 Tabelle 2: häufig betroffene Proteine im Rahmen der Desmosomeninstabilität ................. 10 Tabelle 3: EKG Rhythmus vor ICD-Implantation .............................................................. 51 Tabelle 4: EKG Parameter vor ICD-Implantation ............................................................... 51 Tabelle 5: Schenkelblockbild vor ICD-Implantation .......................................................... 52 Tabelle 6: EKG-Rhythmus im Langzeitverlauf .................................................................. 53 Tabelle 7: EKG-Parameter im Langzeitverlauf ................................................................... 53 Tabelle 8: Schenkelblockbild im Langzeitverlauf ............................................................... 54 Tabelle 9: Echokardiographische Daten vor ICD-Implantation .......................................... 54 Tabelle 10: Echokardiographische Daten im Langzeitverlauf ............................................ 55 Tabelle 11: Ergometrie vor ICD-Implantation .................................................................... 55 Tabelle 12: Laborwerte ........................................................................................................ 56 Tabelle 13: Medikation ........................................................................................................ 57 Tabelle 14: Impedanz-Werte im Langzeitverlauf ................................................................ 58 Tabelle 15: RV Sensing im Langzeitverlauf ....................................................................... 59 Tabelle 16: Reizschwellenwerte im Langzeitverlauf .......................................................... 60 xv 1 Einleitung und Grundlagen 1.1 Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) Die ARVC ist eine Erkrankung des Myokards mit charakteristischen fettig-fibrösen Veränderungen und dem Auftreten von ventrikulären Arrhythmien.(1, 2) Es handelt sich um ein vererbbares Krankheitsbild mit autosomal dominantem Erbgang. Sie zeigt eine familiäre Häufung in 30 bis 50% der Fälle. (2) Die Prävalenz beträgt 1/1000 bis 1/5000 in der Normalbevölkerung und 4/1000 in Gegenden wie Norditalien und Deutschland. Das männliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen. (3) Das Manifestationsalter liegt zwischen 15 und 40 Jahren. (3) Die jährliche Mortalität beträgt 2 bis 4%. (3) Die ARVC ist die häufige Ursache des plötzlichen Herztod im Rahmen leistungsorientierter sportlicher Betätigung bei Menschen unter 35 Jahren und soll auch bei der nicht sportlich aktiven Population für 20% der plötzliche Herztod („sudden cardiac death“, SCD) im nordamerikanischen und europäischen Raum verantwortlich sein. (4) Giovanni Maria Lancisi, ein römischer Anatom und Leibarzt des Papstes, veröffentlichte 1736 das erste Mal eine Abhandlung dieses Krankheitsbildes. (5) 1978 wurde die ARVC von Fontaine erstmalig als rechtsventrikuläre Dysplasie bezeichnet. (6) 1995 wurde sie als eigenständiges Krankheitsbild in die Gruppe der Kardiomyopathien in den ICD 10 der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen. (7) 1.1.1 Definition Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie oder Dysplasie, kurz ARVC oder ARVD, gehört neben der dilatativen, der hypertrophen und der restriktiven CMP ebenfalls in die Gruppe der Kardiomyopathien. Sie wird beschrieben als initial fokaler, später fortschreitender und diffuser Ersatz, vorwiegend des rechtsventrikulären Myokards durch fettig-fibröses Gewebesubstrat. (8) Ein Voranschreiten der Erkrankung auf den linken Ventrikel ist in vielen Fällen gegeben, jedoch kann dieser auch ausgespart bleiben. (8) Im Vordergrund stehen die ventrikulären Tachyarrhythmien und das Auftreten des plötzlichen Herztodes. 1 1.2 Ätiologie und Epidemiologie Die Ursache der ARVC/D ist nicht vollständig geklärt. Eine familiäre Vererbung ist nachweisbar. (9) 30 bis 50% der Familienmitglieder von ARVC-Patienten haben ebenfalls diese Erkrankung. (10) Die Prävalenz liegt bei 1/1000 in der Allgemeinbevölkerung. In bestimmten Gegenden wie Norditalien und auf der Insel Naxos liegt sie bei 4/1000. (1) Das männliche Geschlecht überwiegt im Verhältnis 3:1. (11) Die ARVC ist eine, von der genetischen Seite her gesehen, sehr heterogene Erkrankung, an der multiple Genmutationen beteiligt sind. Die Erstmanifestation findet meist im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter (15. bis 40. Lebensjahr) statt und präsentiert sich meist in Form von ventrikulären Tachyarrhythmien, Präsynkopen oder Synkopen sowie dem plötzlichen Herztod. (1) Eine erstmalige Manifestation im fortgeschrittenen Erwachsenenalter, also bei Patienten über 60 Jahren, ist sehr selten. (10) Jedoch gibt es einen Fallbericht aus Spanien, wo ein Patient auch noch mit 76 Jahren mit einer ARVC diagnostiziert wurde. Dieser wies, neben einer Vorgeschichte von benigner Prostatahyperplasie, keine kardialen Risikofaktoren auf. (12) Dieser Patient zeigte Symptome von retrosternalem Druckgefühl, Palpitation und Vertigo. (12) Deutlich häufiger beobachtet man dieses Krankheitsbild bei Sportlern, da es unter regelmäßiger, leistungsorientierter sportlicher Betätigung zu einer rascheren Krankheitsprogression kommt und die Häufigkeit von ventrikulären Tachykardien unter Belastung ansteigt. Ventrikuläre Tachykardien können durch die anfangs noch intakte gute linksventrikuläre Funktion ausreichend kompensiert werden und sind für die Patienten oftmals sogar oligosymptomatisch. (13) Auf diese Patientengruppe wird in einem eigenen Unterkapitel eingegangen. 2 1.3 Pathophysiologie Der primäre Prozess dieser pathologischen Entität besteht in der Umwandlung der rechtskardialen Muskulatur in fettig-fibröses Gewebe. Diese Degenerationen beginnen meist subepikardial und dehnen sich in weiterer Folge nach transmural aus. Die rechtskardiale Wand ist dann meist nur mehr von vereinzelten, teilweise atrophierten myokardialen Fasern durchzogen. (1) Diese Umwandlung des Myokards kann, früher oder später, auch auf den linken Ventrikel übergreifen, wobei man ein langsames, fleckförmiges Ausbreiten beobachtet. Deshalb wird die ARVC auch als „patchy disease“ bezeichnet. Diese Strukturveränderung führen zu fettigen Verdickungen, Ausdünnungen und Aneurysmabildungen der Herzwand. (14) Es kommt im Wesentlichen zu folgenden Veränderungen: Fettig-fibröse Umwandlung mit Ausdünnung des Myokards Entstehung von Tachyarrhythmien, meist ausgehend vom rechten Ventrikel Störung der Reizentstehung und der Reizleitung Diese fettig-fibrösen Umbildung des Gewebes verursacht eine Reihe von Veränderungen im elektrophysiologischen Verhalten des Herzens und kann im Elektrokardiogramm (EKG) eine verspätete rechtsventrikluäre Erregungsrückbildung und die sogenannte Epsilon Welle zeigen. (2) Neben den meist akut auftretenden elektrophysiologischen Phänomenen, wie den ventrikulären Arrhythmien mit zumeist typischer linksschenkelblockartiger Konfiguration des QRS Komplexes, stellt im fortgeschrittenen Stadium die Herzinsuffizienz, einhergehend mit Abnahme der mechanischen Funktion des Herzens und damit auch des Pumpvermögens, das größte Problem dar. Dieser Verlauf ist relativ selten und tritt meist erst in der Spätphase der Erkrankung auf. 3 Abbildung 1 zeigt die Prädilektionstellen, welche besonders häufig von aneurysmatischer Umformung betroffen sind. Diese werden als das sogenannte „Dysplasiedreieck“ oder „Triangle of Dysplasia“ bezeichnet und sind das anteriore Infundibulum, der inferiore oder diaphragmale Teil des rechten Ventrikels und der rechtskardialen Teil des Apex. (2) Abbildung 1: Triangle of Dysplasia, Eric L. Anderson, ARVD, American Family Physician(15) 1.4 Histologische Veränderung bei der ARVC Es kommt im Rahmen der ARVC zu verschiedensten histologischen Veränderungen auf molekularer, mikroskopischer und auch makroskopischer Ebene, wobei die grundlegenden Mechanismen eine Ausdünnung der rechtsventrikluären Herzwand und eine Umwandlung des gesunden Gewebes zu einer fettig-fibrösen Gewebesubstanz sind. 4 1.4.1 Molekulare Beschreibung der Ursachen und Veränderungen Die Ursache der Veränderungen in der Histologie des Herzmuskels ist multifaktoriell. Obwohl der gesamte Krankheitsmechanismus nicht vollständig geklärt ist, scheint die Veränderung in der Proteinstruktur der Desmosomen, welche für einen stabilen Zell-Zell Kontakt unabdingbar sind, von großer pathophysiologischer Bedeutung zu sein. Im Falle der ARVC ist dieser Zell-Zell Kontakt der Myozyten gestört. Im Allgemeinen sind Desmosomen für den interzellulären Zusammenhalt verantwortlich. Sie müssen den hohen mechanischen Belastungen standhalten. Desmosomen sind außerdem für die interzelluläre Zellsignaltransduktion bzw. elektromechanische Koppelung notwendig. Desmosomen sind kleine Kontaktstellen, sogenannte Haftkontakte, wobei die benachbarten Zellmembranen hier parallel aufgestellt und nur durch einen etwa 20 bis 40 nm breiten Spalt voneinander getrennt sind. In diesem Spalt zieht sich ein Strang aus feinfädigem Material, bestehend aus Glycoproteinen und Mucopolysacchariden, durch. An der Membraninnenseite liegt die sogenannte Plaque als besondere Verdichtungszone und in diesem Bereich sind Intermediärfilamente. Im Herzen sind dies die speziellen Desmin-Filamente, die durch Zuhilfenahme von Ankerproteinen (Adaptoren) verankert sind. (16) Molekular gesehen ist das Desmosom ein Gefüge aus verschiedenen Proteinen. Das zytoskeletale Desmin ist mit den transmembranösen Cadherinen, bestehend aus den beiden Proteinen Desmocollin und Desmoglein, über sogenannte Armadilloproteine, bestehend aus Desmoplakin, Plakoglobin und Plakophillin, verbunden. (1) Mutationen in den Genen von desmosomalen Proteinen sind in bis zu 50% der Fälle nachweisbar und demzufolge wird die ARVC auch als „disease of the desmosomes“ bezeichnet. (3) Abbildung 2 zeigt eine schematische Darstellung des molekularen Aufbaus eines Desmosoms mit farblicher Darstellung der beteiligten Proteine. Weiters sind die Lokalisationen der Genmutationen der einzelnen Proteine als rote Punkte gekennzeichnet. 5 Abbildung 2: Molekularer Aufbau eines Desmosoms. Die rote Punkte kennzeichnen mögliche Lokalisationen für eine Mutation (3) 1.4.2 Makroskopische Betrachtung Das pathognomonische und histologische Korelat für die ARVC schlechthin ist die fettigfibröse Umwandlung des rechtskardialen Gewebes. Es gibt 3 verschiedene Ansatzpunkte der Erklärung für dieses Phänomen. (1, 2) Zum einen ist es die Apoptose von Myozyten, die bei gestörten Zell-Zell Kontakten physiolgisch aktiviert wird. Hierdurch wäre die Atrophie bzw. Ausdünnung teilweise erklärbar. (1) Ein entzündliches Geschehen im Rahmen eines Autoimmunprozesses oder auch im Rahmen einer bakteriellen oder viralen Myokarditis ist eine weitere Möglichkeit der Erklärung. (1) Es werden in 2/3 der Fälle auch fleckförmige (engl. „patchy“) Areale mit Auftreten einer akuten Myokarditis und konsekutivem myokardialem Zelluntergang und einhergehendem Auftreten eines entzündlichen Infiltrates nachgewiesen.(1, 17) Als weiterer Mechanismus wird die Transdifferenzierung von Myozyten in Adipozyten und Fibroblasten diskutiert. (3) 6 Abbildung 3 zeigt das makroskopisches Bild eines an ARVC erkrankten Herzens mit einer ausgeprägten Hypertrabekulierung des rechten Ventrikels und pathognomonischer Verfettung des Myokards. In den Abbildungen 4 A und B sieht man ein mikroskopisches Schnittbild und ein makroskopisches Bild des selben Herzens. Auffällig ist hier die deutliche Zunahme der Fettschicht des rechten Ventrikels im Makrobild. Im histologischen Schnitt ist die signifikante Vermehrung von Adipozyten und nur mehr vereinzelt Myozytenareale abgebildet. Abbildung 3: Makroskopisches Bild eines an ARVC erkrankten Herzens (1) 7 Abbildung 4: makroskopischen (A) und histologisches (B) Bild bei ARVC (3) 8 1.5 Genetik Es handelt sich bei der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie um ein vererbbares Krankheitsbild mit autosomal dominantem Erbgang und variabler Penetranz. (9). In 40 bis 50% der Fälle können Mutationen von Genen nachgewiesen werden, die in der Pathogenese der ARVC eine entscheidende Rolle spielen. (11) In etwa 1/3 der Fälle ist eine positive Familienanamnese zu erheben. Es gibt derzeit nachweislich 12 verschiedene genetische Varianten der ARVC, die anhand identifizierter Mutationen unterschieden werden können. Je nachdem, welcher Genlocus mutiert ist und damit die Struktur der einzelnen Proteine verändert, unterscheidet man ARVC 1 bis ARVC 12. Auch die Naxos Krankheit, im Rahmen derer die ARVC vorkommt, wird in der Einteilung mit angeführt. In Tabelle 1 findet sich eine Auflistung der bisher identifizierten Subtypen der ARVC, die Lokalisation der Mutation und die betroffenen Proteine. ARVC Subtyp Genlocus Kodiertes Protein ARVC 1 14q23-q24 TGFβ-3 ARVC 2 1q42-q43 Ryanodin Rezeptor 2 ARVC 3 14q12-q22 - ARVC 4 2q32 Titin ARVC 5 3p23 Transmembran Protein 43 ARVC 6 10p12-p14 - ARVC 7 10q22 - ARVC 8 6p24 Desmoplakin(DSP) ARVC 9 12p11 Plakophilin-2(PKP2) ARVC 10 18q12 Desmoglein-2(DSG2) ARVC 11 18q12.1 Desmocollin-2(DSC2) ARVC 12 17q21 Plakoglobin(JUP) Naxos- Erkrankung 17q21 Plakoglobin(JUP) Tabelle 1: ARVC Subtypen, betroffene Genloci und kodierende Proteine (1) 9 In Tabelle 2 sind die häufigsten betroffenen Proteine, die mitverantwortlich für die ARVC sind, aufgelistet. (17) Plakophilin 2 25% Prävalenz Desmoplakin 10% Prävalenz Desmoglein-2 10% Prävalenz Desmocollin 3% Prävalenz Tabelle 2: häufig betroffene Proteine im Rahmen der Desmosomeninstabilität (17) Häufig findet man auch eine signifikant reduzierte Genexpression des Connexin-43, ein Protein, das relevant für die Stabilität der gap-junctions ist. Weitere Mutationen betreffen den humanen Ryanodin Rezeptor 2 und den transformierenden Growth Factor (TGF-β3). Der TGF-β3 ist wiederum für die Modulierung der desmosomalen Gene verantwortlich. Der humane Ryanodin Rezeptor 2 ist ein Protein, welches als Teil der Kalziumkanäle eine entscheidende Rolle in der der Kalziumversorgung des Myokard spielt. Der Rezeptordefekt ist ebenfalls am Auftreten der catecholaminergen polymorphen ventrikuläre Tachykardie (CPVT) mitverantwortlich. (13, 18) Die Naxos-Krankheit (Abbildung 5) hat einen autosomal-rezessiven Erbgang. Der Name kommt von der griechischen Insel Naxos, wo eine Familie gelebt hatte, anhand derer dieses Krankheitsbild das erste Mal beschrieben wurde. (19) Das klinische Bild der Naxos Erkrankung ist gekennzeichnet durch sehr wollige, dicke Haare, einer palmoplantaren Keratodermie und einer arrythmogenen rechtsventrikluären Kardiomyopathie. Letzteres findet man mit fast 100%-iger Penetranz. (19) Die zugrundeliegende Genmutation ist eine 2 Basenpaar Deletion im Plakoglobin am Chromosom 17q21. (19, 20) Auch andere Krankheitsbilder stehen im Zusammenhang mit einer fehlerhaften Desmosomenstruktur. Beim Pemphigus vulgaris (Abbildung 6) beispielsweise bilden sich Autoantikörper gegen das Desmoglein, das zum Ablösen der Epidermis führt. Bei diesem Krankheitsbild kommt es charakteristischerweise zu einer massiven Blasenbildung auf initial gesunder Haut. 10 Abbildung 5: klinisches Bild der Naxos Erkrankung: A. wolliges Haar (engl.wolly hair) und B. und C.die palmoplantaren Keratodermien (20) Abbildung 6: Histologischer Schnitt bei einem Pemphigus vulgaris (21) 11 1.6 Die Klinik der ARVC Die ARVC ist in seiner Präsentation und Ausprägung durch eine hohe Variabilität gekennzeichnet. In vielen Fällen verläuft sie lange Zeit ohne jegliche Symptomatik, sehr oft sind die Patienten sogar sportlich aktiv. Sportliche Ausdauerbetätigung kann jedoch ein akutes Voranschreiten der Krankheit fördern. (2). Man spricht in der Literatur von sogenannten „periodic bursts“. (2) Darunter versteht man periodische Verschlechterungen und das akute Voranschreiten der Erkrankung. Die genetisch bedingte Gewebeinstabilität, bedingt durch eine Desmosomendysfunktion, führt zur Gewebeinstabilität, Auseinanderdriften der Myozyten und folglich zu einer vermehrten Einlagerung von Fettzellen. (2) Zusätzlich werden auch entzündliche Prozesse angeregt, die wiederum mit einem erhöhten Zelluntergang einhergehen, mit konsekutiver weiterer Ausdünnung des Myokards. (2) Hauptsymptome der Patienten sind Palpitationen, Herzrasen sowie Synkopen. Bei einer Breitkomplextachykardie mit typischer linksschenkelblockartiger Konfiguration ist daher differentialdiagnostisch in erster Linie an eine ARVC zu denken. Oftmals kann der plötzliche Herztod Erstmanifestation dieser Erkrankung sein. (1, 22) 12 1.6.1 Die vier Phasen der ARVC Man kann die ARVC in 4 Krankheitsphasen einteilen: (2) 1. Subklinische Phase: Hier finden sich schon morphologische Veränderungen, welche auf eine ARVC hinweisen können, wie z.B. die Vermehrung der Fettschicht des Herzens. Diese Phase kann ohne jegliche Symptomatik durchlaufen werden, jedoch kann hier bereits als Erstmanifestation der plötzliche Herztod auftreten. 2. Arrhythmische Phase: Hier kommt es zu ersten klinisch relevanten ventrikulären Tachykardien. Diese haben ihren Ursprung vorwiegend im rechten Ventrikel. Diese ventrikulären Tachykardien zeigen meist das typische Bild einer Breitkomplextachykardie mit Linksschenkelblockbild Konfiguration im EKG. 3. Rechtsherzinsuffizienz: Die progressive fettig-fibröse Umwandlung, beginnend im Bereich des rechten Ventrikels und der damit einhergehenden Ausdünnung des myokardialen Gewebes führt zu einer Insuffizienz des rechten Herzens. 4. Globale Herzinsuffizienz: Durch den weiteren Fortschritt der Erkrankung kommt es in der späten Phase der ARVC zu einer Mitbeteiligung des linken Ventrikels mit daraus resultierender biventrikulärer Herzinsuffizienz. 13 1.6.2 Die ventrikulären Arrhythmien als größtes Problem der ARVC Die ventrikulären Arrhythmien finden ihren Ursprung meist im „Triangle of Dysplasia“ dem „Dysplasiedreieck“ im rechtventrikulären Bereich. Zumeist sind es monomorphe ventrikuläre Tachykardien. Im frühen Stadium der Erkrankung werden die Tachykardien, bedingt durch die anfangs noch intakte linksventrikuläre Funktion, noch relativ gut toleriert. Die Arrhythmien sind durch die Veränderung der Gewebestruktur verursacht. Es findet sich hier ein zunehmend inhomogenes Gewebesubstrat, bei dem teilweise nur mehr einzelne Muskelbündel als inselförmige Formationen identifizierbar sind und somit das elektromechanische Gefüge erheblich gestört wird. (10) Der fettig-fibröse Umbauprozess des Myokards führt zu einer Bildung größerer Myokardareale mit niedriger bis fehlender elektrischer Aktivität. (10) Die Entstehung kreisender Erregungen wird hierdurch begünstigt und diese stellen auch den Hauptmechanismus der ventrikulären Tachykardien dar. Zusätzlich spielt das autonome Nervensystem in der Arrhythmogenese der ARVC eine bedeutende Rolle. (10) Die Empfindlichkeit gegenüber Katecholaminen ist erhöht. Dies wird damit begründet, dass es während bzw. nach vermehrter körperlicher Betätigung häufiger zu akuten Symptomen der ARVC kommen kann. (2, 10) 14 1.6.3 Die „Signs and Symptoms“ der ARVC Patienten mit ARVC haben eine Vielzahl an Zeichen und Symptomen, welche teils atypisch sind. Eric L. Anderson, ein amerikanischer Militärarzt, hat hier eine sehr klinisch orientierte Einteilung in die sogenannten „Signs and Symptoms“ getroffen. Die folgende Abbildung zeigt eine graphische Darstellung nach Anderson M.D., welche sehr plakativ eine Vielzahl an teilweise relativ unspezifischen Zeichen und Symptome der ARVC zeigt. (15) Bauchschmerzen periphere Ödembildung supraventrikuläre Tachykardien Reduktion der phsysischen Ausdauer und leichte Ermüdung Symptome Zeichen akuter kardialer Arrest Palpitationen ventrikuläre Tachykardien Synkopen Vertigo plötzlicher Herztod (SCD) Dyspnoe Abbildung 7: Darstellung der "Signs and Symptoms" nach Anderson E. MD (15) Die statistisch häufigsten Anzeichen für eine ARVC sind die überwiegend monomorphen ventrikulären Tachykardien, die in 67 bis 92% der Fälle zu finden sind. (23) Diese gehen meist von der rechten Herzkammer aus und zeigen eine typische linksschenkblockartige EKG-Konfiguration. Auch supraventrikuläre Tachykardien kommen in 25% der Fälle vor, hier vor allem Vorhofflimmern, weiters fokale atriale Tachykardien und Vorhofflattern in absteigender prozentueller Gewichtung. (1) Palpitationen und Synkopen stellen mit 67% bzw. 32% die häufigsten Symptome dar. Aber auch relativ unspezifische Symptome, wie beispielsweise Bauchschmerzen können auftreten.(15) 15 Symptome der Erstmanifestation bei ARVC 6% 6% 27% 67% Palpitationen Synkope atypischer Thoraxschmerz 32% Rechtherzversagen asymptomatisch Abbildung 8: prozentuelle Darstellung der Symptome bei Erstmanifestation einer ARVC (24) 1.6.4 Der späte Verlauf der ARVC und die terminale Herzinsuffizienz Es handelt sich bei der ARVC um ein progressives Krankheitsbild. Speziell im Anfangsstadium verläuft die Erkrankung oft lange Zeit klinisch stumm und zeigt meist keinen einfachen kontinuierlichen Verlauf, sondern eine periodische Verschlechterung. (3) Nach initialen ventrikulären Tachykardien und dem möglichen Auftreten des plötzlichen Herztodes kommt es in weiterer Folge zu einer rechtsseitigen Herzinsuffizienz. Im weiteren Verlauf breiten sich die Myokardveränderungen auch auf den linken Ventrikel aus. In bis zu 76% der Fälle werden bei pathologischer Untersuchung von Herzen von ARVC-Patienten eine deutliche Progression auf den linken Ventrikel nachgewiesen. (25) Das Endstadium der ARVC ist gekennzeichnet durch die globale Herzinsuffizienz. Trotz optimierter medikamentöser Herzinsuffizienztherapie verbleibt im Endstadium oft nur die die Herztransplantation als letzte Therapiemöglichkeit.. 16 1.6.5 Plötzlicher Herztod und ARVC Der plötzliche Herztod wird definiert als ein natürlicher Tod kardialer Genese, einhergehend mit einem akuten Bewusstseinsverlust innerhalb einer Stunde nach Beginn der ersten Symptome. (26) Bis zu 300.000 Menschen sterben beispielsweise in den USA an einem plötzlichen Herztod. (23) In Europa sind die Zahlen ähnlich. In Deutschland sterben jährlich ca. 70.000 bis 100.000 Menschen plötzlich. (27) Laut Rotem Kreuz sterben in Österreich in etwa 15.000 bis 20.000 Menschen an einem SCD. (28, 29). Ursachen des plötzlichen Herztods sind wie folgt (30, 31) Koronare Herzkrankheit (bis zu 80%) Nicht-ischämische Kardiomyopathien wie hypertrophe und dilatativen Kardiomyopathien (10 bis15%) Ionenkanalerkrankungen, wie das Brugada Syndrom und das „Long QT Syndrom“ (< 5%) Die ARVC gehört in die Gruppe der „nicht-ischämischen“ Ursachen für eine SCD. Bis zu 25% der Herztodesfälle, während sportlicher Betätigung, sind auf eine ARVC zurückzuführen. (32) In Abbildung 9 ist sind die häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztodes, die verschiedenen Krankheitsmechanismen, die Auswirkungen auf die strukturelle und elektrische Funktion des Herzens und die klinischen Konsequenzen dargestellt. 17 Abbildung 9: SCD Ursachen, Pathophysiologie und Risikofaktoren (33) 18 1.6.6 Die Sportler als besondere Risikogruppe der ARVC Insbesondere Menschen, die eine Ausdauersportart betreiben und unwissentlich eine ARVC aufweisen, zeigen ein stark erhöhtes Risiko eines plötzlichen Herztodes. Etwa 25 % der Herztodesfälle während sportlicher Betätigung sind auf eine ARVC zurückzuführen. (32) Furlanello und Mitarbeiter publizierten im Jahre 1998 eine Studie mit 1642 italienischen Sportlern, die wegen akut auftretenden ventrikulären Arrhythmien untersucht wurden. Davon waren 1353 männliche und 289 weibliche Sportler, das mittlere Alter betrug 25,5 Jahre. 136 (113 männlich und 23 weiblich) waren Hochleistungssportler („top level athletes“, TLA), mit einem mittleren Alter von 23 Jahren. (34) Bei 101 der 1642 Patienten wurde eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie nach den geltenden WHO Kriterien diagnostiziert. Von diesen 101 Patienten hatten 6 Patienten einen kardialen Arrest (CA) mit erfolgreicher Reanimation und 4 Patienten verstarben am plötzlichen Herztod. (34) Eine regelmäßige sportmedizinische Untersuchung, besonders bei Ausdauersportlern, sollte daher stattfinden. Eine sorgfältige klinische Anamnese inklusive genauer familiärer Anamnese ist bei Sportlern sehr wichtig. Eine genaue Beurteilung des EKGs ist unabdingbar. Dieses ist einfach aufzuzeichnen, kostengünstig und stellt eine einfache Möglichkeit dar, schon frühzeitig etwaige Veränderungen in Form einer rechtspräkordialen T-Negativierung erkennen zu können. Speziell in den Ableitungen V2 und V3 kann eine T-Negativierung einen Hinweis auf eine beginnende ARVC liefern. (13, 35) Bedingt durch eine auffällige geographische Häufung von Fällen des plötzlichen Herztodes bei jungen Sportlern in der venezianischen Region reagierten die dortigen Gesundheitsbehörden mit sehr umfangreichen Maßnahmen. Es ist deshalb seit 1982 im italienischen Recht verankert, dass junge Leistungssportler zwischen 12 und 35 Jahren aus der Region Venezien sich bei Ausübung von Leistungssport regelmäßigen sportmedizinischen Tests unterziehen müssen. (36) Corrado und Mitarbeiter haben dieses „Preparticipation Screening“ eingehend untersucht. Zwischen 1979 und 2004 wurden alle Sportler aus der Region Venezien evaluiert. Im Rahmen dieser verpflichtenden jährlichen sportmedizinischen Vorsorgeuntersuchung 19 wurden umfangreiche kardiologische Untersuchungen durchgeführt. Ziel war es, mögliche Risikofaktoren eines plötzlichen Herztodes, beispielsweise das Bestehen einer hypertrophen Kardiomyopathie, festzustellen. Bei Feststellung einer signifikanten strukturellen Herzerkrankung im Verlauf dieser Untersuchungen, wurde dieser Sportler von einem kompetitiven Ausüben einer Sportart ausgeschlossen. Durch dieses Screening-Programm konnte die jährliche SCD Inzidenz in der Region Venezien bei Sportlern um 89% gesenkt werden. (36) Sportmedizinische Untersuchungen gibt es auch in Österreich. Hierzulande wird bei Ausüben von Leistungssport empfohlen, sich einer jährlichen sportmedizinischen Untersuchung zu unterziehen, um mögliche Auswirkungen einer leistungsorientierten sportlichen Betätigung erkennen zu können. Wenn eine ARVC bei einem Sportler diagnostiziert wird, sollte dies das Ende einer professionellen Sport- Kariere bedeuten. Häufige körperliche Betätigung, insbesondere im Leistungssport, ist im Rahmen der ARVC ein besonders negativer Faktor und kann zu einem akuten Voranschreiten der Erkrankung führen. (37) Eine Anpassung des Lebensstils stellt daher einen sehr wichtigen Teilaspekt im Management dieser Erkrankung dar. Trotz adäquater medikamentöser Therapie kann eine regelmäßige körperliche Ausdauerbetätigung zum Auftreten von Kammertachykardien oder Kammerflimmern führen. Daher wird bei ARVC Patienten vom Leistungssport dringend abgeraten. (13, 23, 34) 20 1.7 Diagnostik der ARVC In diesem Abschnitt werden die verschiedenen diagnostischen Möglichkeiten abgehandelt. Die Schwierigkeit besteht darin, die ventrikulären Tachykardien und insbesondere ventrikuläre Extrasystolen der ARVC schon frühzeitig zuordnen zu können. Dies kann besonders in den frühen Phasen der Krankheit sehr schwierig sein, da die typischen EKG Veränderungen fehlen. Ebenfalls lassen sich dyskinetischen Bereiche des rechten Ventrikels im Herzultraschall anfangs noch nicht nachweisen. Bei Verdacht auf eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: (2) Klinische und familiäre Anamnese Klinische Untersuchung 12 Kanal EKG sowie ein 24h EKG Ergometrie 2D-Echokardiographie Es ist ein Geflecht aus vielen Symptomen und Veränderungen, die zur Diagnose einer ARVC führen. Eine monokausale Diagnostik ist hier nicht möglich bzw. sinnvoll. 1.7.1 Task-Force-Kriterien zur Diagnose der ARVC 1994 wurde ein Kriterienkatalog für die Diagnostik der ARVC, die sogenannten „McKenna-Kriterien“ erstellt. Im Jahre 2010 wurden diese überarbeitet, teilweise revidiert und dann modifiziert. (38) Hier wurde eine Änderung in Bezug auf bildgebende Verfahren und eine deutliche Spezifizierung der quantitativen Parameter vorgenommen. Zusätzlich wurde die genetische Untersuchung aufgenommen. Der Nachweis einer Mutation, die mit der ARVC assoziiert ist, ist nunmehr ein Major-Kriterium. (38) 21 Diese Kriterien bestehen aus 6 Kategorien, die Major- und Minor-Kriterium beinhalten: (1, 38) Globale oder regionale Dysfunktion und strukturelle Veränderung Histologische Veränderungen Repolarisationsstörungen im 12 Kanal EKG Depolarisationstörungen im 12 Kanal EKG Arrhythmien Positive Familienanamnese Zur Sicherung der Diagnose einer arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie müssen folgende Kombinationen aus Haupt- und Nebenkriterien erfüllt sein:(1) 2 Major-Kriterien 1 Major- und 2 Minor-Kriterien 4 Minor-Kriterien Von einer „Borderline“-Diagnose einer ARVC spricht man bei: (1) 1 Major- und nur 1 Minor-Kriterium 3 Minor-Kriterien Wenn nur 1 Major-Kriterium oder 2 Minor-Kriterien erfüllt sind, ist eine ARVC möglich. Abbildung 10: Kombination der Major-und Minor Kriterien für eine sichere Diagnose einer ARVC (24) 22 Abbildung 11: Revidierte Task- Force-Kriterien 2010 für die Diagnose der ARVC (1, 38) 23 1.7.2 Anamnese und klinische Untersuchung Die klinische Untersuchung ist bei 50% der ARVC Patienten unauffällig. (3) Das Erheben einer familiären Anamnese ist beim Verdacht auf eine ARVC wichtig, da die ARVC ein genetisch vererbbares Krankheitsbild ist mit einer familiären Häufung in bis zu 50%. (10) Plötzliche und ungeklärte bzw. Todesfälle in jungen Jahren, können erste Hinweise in dieser Richtung liefern. Das Auftreten von Arrhythmien, insbesondere Kammertachykardie mit LSB-Konfiguration in der Adoleszenz bzw. ein plötzlicher Herztod in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter, im Besonderen bei männlichen Familienmitgliedern können auf eine ARVC hinweisen. (38) Andere differenzialdiagnostisch relevante Ursachen von ventrikulären Tachyarrhythmien im jungen Erwachsenenalter müssen ausgeschlossen werden wie beispielsweise primär elektrischen Erkrankung des Herzens (Brugada Syndrom, Long-QT Syndrom). Abhängig von der Krankheitsprogression können aufgrund einer bereits bestehenden Rechtsherzinsuffizienz ein gespaltener zweiter Herzton und ein Systolikum über der Trikuspidalklappe auskultierbar sein. (1, 3) 1.7.3 EKG Veränderungen bei ARVC 1.7.3.1 EKG Veränderung im 12 Kanal Ruhe EKG: T-Invertierungen in den Ableitungen V1-V3 QRS-Komplexverbreiterungen auf > 110ms Epsilon-Potentiale als Ausdruck der rechtsventrikulären Erregungsleitungsstörung in V1 und V2 RSB Die T-Invertierung in den Ableitungen V1 bis V3 ist in bis zu 54% der Patienten nachzuweisen. (39, 40) Auch eine Verlängerung der QRS-Dauer findet man bei 50% der Patienten. Die sogenannte Epsilon-Welle ist in 30% der ARVC Fälle im EKG sichtbar und gilt als ein Major-Kriterium in den Task-Force-Kriterien. (39) 24 Epsilon-Wellen sind elektrische Potenziale mit kleiner Amplitude, man spricht von „Postexzitationspotenzialen“. In bis zu 50% der Fälle findet sich im EKG ein Rechtsschenkelblock. (41) Das Rechtsschenkelblock im 12-Kanal Ruhe EKG zeigt sich jedoch eher bei Patienten mit fortgeschrittener ARVC. In Abbildung 12 sind drei unterschiedliche 12-Kanal EKG Ableitungen abgebildet, welche charakteristische Merkmale dieser Erkrankung zeigen: (13) A: T-Negativierung in den Ableitungen V1 bis V3 B: QRS-Komplexverbreiterung in rechtspräkordialen Ableitungen, S-Zacke verbreitert in rechtspräkordialen Ableitungen, Epsilon-Potentiale in Ableitungen V1 bis V3 C: Rechtsschenkelblockbild, Epsilon-Potentiale in V1 und V2 Abbildung 12: Oberflächen-EKG bei ARVC Patienten mit charakteristischen EKG Veränderungen (13) 25 1.7.3.2 Tachykardie-EKG im Rahmen der ARVC: Ventrikuläre Tachyarrhythmien stellen in vielen Fällen eine Erstmanifestation einer ARVC dar. Eine ARVC präsentiert sich meist als monomorphe schnelle ventrikuläre Tachykardien mit LSB-Konfiguration und einer superioren QRS-Achse. (40) In Abbildung 13 werden zwei unterschiedliche EKG Aufzeichnungen von Kammertachykardien bei ARVC Patienten dargestellt. (13) Es ist möglich, den Ursprung der ventrikulären Tachykardien anhand der Morphologie und QRS-Achse festzustellen. (13, 42) In der linken Ableitung hat die VT eine charakteristische LSB-Morphologie mit rechtstypischer oder steiltypischer elektrischer Herzachse, typisch für einen Ursprung im rechtsventrikulären Ausflusstrakt. In der rechten Ableitung zeigt die VT ebenfalls eine LSB-Morphologie mit superiorer Achse als Hinweis auf eine Ursprung im inferioren bzw. subtricuspidalen Anteils des rechten Ventrikels. (13, 42) Abbildung 13: Tachykardie-EKG bei 2 Patienten mit ARVC (13) Die erwähnten Kammertachykardien haben ihren Ursprung im sogenannten DysplasieDreieck. 26 1.7.4 Bildgebung Im Rahmen einer ARVC Diagnostik kommen Echokardiographie, die kardiale Magnetresonanztomographie („cardiac MRT“) und die rechtsventrikuläre Angiographie zum Einsatz. 1.7.4.1 Echokardiographische Untersuchung Die Echokardiographie gilt als First-Line Diagnostikum und kann erste Hinweise einer strukturellen Veränderung im Sinne einer Dilatation des rechten bzw. linken Ventrikels liefern, auch nach aneurysmatischen Veränderungen der rechtskardialen Wand sollte gesucht werden. (39) Eine Dilatation des RV, Aneurysmata oder eine rechtsventrikuläre Wanddyskinesie sind echokradiographische Befunde, die auf eine ARVC hinweisen. (43) Bei 80% der Patienten mit ARVC finden sich Auffälligkeiten in der rechtskardialen Wandbewegung. (44) Nach einer Untersuchungen von Yoerger et al. finden sich abnormale Trabekulierungen in 54% und eine Hyperreflektion des Moderator Bandes in 34% der der Patienten mit ARVC. (45) Im Rahmen der quantitativen Funktionserhebung des rechten Ventrikels ist es wichtig, mehrere Dimensionen des RV abzumessen, hierzu sollten folgende Parameter erhoben werden: (46) RV inflow tract RV body RV outflow tract Äußerst relevante Parameter für die rechtskardiale Funktionsfähigkeit sind die RVenddiastolischen (RVEDD) und endsystolischen Durchmesser (RVESD) sowie das Verhältnis von RVEDD und linksventrikulärem enddiastolischen Durchmesser (LVEDD). (46) Diese RVEDD- und LVEDD-Ratio hat sich als sehr wertvoller Parameter in der Diagnostik einer ARVC etabliert. Marcus FI und Fontaine G konnten in ihren Untersuchungen zeigen, dass eine RV/LV enddiastolische Ratio von > 0,5 eine Sensitivität 27 von 86%, eine Spezifität von 93% und einen positiv prädiktiven Wert von 86% für die Diagnose einer ARVC aufweist. (41) Auch ein negativer prädiktiver Wert mit 93% ist für den Ausschluss einer ARVC von großer Bedeutung. (41) Manyari et al. fanden bei ihrem gesamten Kollektiv eine RV/LV enddiastolische Ratio von über 1,8 und eine RV Ejektionsfraktion (EF) von unter 50%. (44) 1.7.4.2 kardiale Magnetresonanztomographie (cardiac-MR) Die kardiale Magnetresonanztomographie ist ebenfalls für die Diagnostik der ARVC unentbehrlich. Morphologische Veränderungen des rechten Ventrikels können einfach mit der MR Untersuchung des Herzens festgestellt werden und sind sowohl Major als auch Minor Kriterium in den modifizierten Task-Force Kriterien. (38) Sie kommt auch hier, wegen ihrer sehr guten Darstellungsfähigkeit was Weichteilgewebe angeht, zur Anwendung. Es ist im Rahmen der Diagnostik einer ARVC sehr wichtig, spezielle MR-Protokolle zu nutzen, die spezifisch auf den rechten Ventrikel abgestimmt sind, da in der Frühphase der Erkrankung etwaige Veränderungen sehr subtil sein können. (40) In den Task-Force Kriterien werden ein simultanes Auftreten einer regionalen RVFunktionsminderung sowie einer lokalisierten RV-Wandbewegungsstörung beschrieben. (38). Aneurysmatische Aussackungen des rechten Ventrikels sind speziell mit dem cardiac-MR sehr gut darstellbar. Midiri et al. beschreiben fünf strukturelle, morphologische sowie funktionelle Veränderungen, die für die Diagnosefindung einer ARVC im Rahmen einer cardiac-MRUntersuchung eine Rolle spielen: (39, 47, 48) High-signal Intensity Areale (umgewandeltes Fettgewebe) Veränderungen im rechtsventrikulären Ausflusstrakt (RVOT) Dyskinetische aneurysmatische Aussackungen, speziell der rechtsventrikulären Wand Dilatation des RV Vergrößerung des RA 28 Abbildung 14: Cardiac MR Untersuchung eines Herzens bei ARVC (An: Aneurysma mit andeutungsweiser verstärkter Trabekulierung) (49) Die Stärke der MR-Untersuchung besteht auch darin, dass ein cardiacMR besser zwischen Fettgewebe und Herzmuskel differenzieren kann. (50) Das Cine-MR ist eine Sonderform des MR. Hier werden kurze Videosequenzen der Herzbewegungen angefertigt. Die Aufnahme der Sequenzen sind EKG getriggert und somit lassen sich die dynamischen Prozesse mit etwaiger Dyskinesie oder Akinesie sehr detailliert darstellen. Die Unterscheidung zwischen Blut und myokardialer Wand ist mit dieser Methode sehr gut möglich und damit auch eine genaue Quantifizierung der funktionellen und morphologischen Gegebenheiten. (50) Jedoch hat die CMR-Untersuchung auch ihre Einschränkungen. Bei einer sehr dünnen und stark fettig-fibrös veränderten rechtsventrikulären Wand ist die Beurteilung eingeschränkt. Eine klare Abgrenzung der einzelnen Gewebestrukturen kann hier oftmals sehr schwierig sein. (25) Weitere Limitationen dieser Untersuchungsmethode sind Patienten mit irregulärem Herzrhythmus, klaustrophobischen Zuständen bzw. klinisch instabile Patienten und Patienten mit bereits implantiertem ICD. (40) 29 1.7.5 RV Angiographie Die rechtsventrikuläre Angiographie oder Kontrastangiographie ist eine sehr aufschlussreiche diagnostische Methode zur Beurteilung der RV-Funktion und galt lange Zeit als Goldstandard. (51) Zur guten Beurteilung der Morphologie des Herzens ist es auch hier sehr wichtig, dass die Untersuchung während dem Vorliegen eines Sinusrhythmus durchgeführt wird. Es können hier Wandaussackungen mit einem diastolischen „Buldging“ gesehen werden. (39) Diese treten im vornehmlich im infundibulären, apikalen und inferioren Bereich des rechten Ventrikels, dem sogenannten „Dysplasiedreieck“ oder „ Triangle of Dysplasia“ auf. Auch eine verstärkte Trabekulierung des rechten Ventrikels wird oftmals beobachtet. Im fortgeschrittenen Stadium mit manifester Rechtherzinsuffizienz kann ein Prolaps der Trikuspidalklappe auftreten. (39) Besonders sind es akinetischen und dyskinetischen Wandveränderungen, eine erhöhte Trabekulierung und eine reduzierte rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion, die typisch für das Vorliegen einer ARVC sind und weisen eine Spezifität bis zu 90% auf. (52) Aufgrund der Invasivität der RV-Angiographie und den möglichen Komplikationen wie Gefäßverletzung mit Blutung und Hämatombildung oder Kontrastmittelallergien schließt dieses Verfahren als First-Line Diagnostikum weitgehend aus. (49) 1.7.6 Elektrophysiologische Untersuchung Die elektrophysiologische Untersuchung ist eine Möglichkeit der Risikostratifizierung für das Auftreten von ventrikulären Arrhythmien bzw. des plötzlichen Herztod bei HochRisiko Patienten dar. Bei dieser Untersuchung erfolgt eine ventrikuläre Stimulation an mehreren Stellen des rechten Ventrikels, um Kammertachykardien auszulösen. Nach Herren T. et al. werden im Rahmen einer ARVC folgende Punkte bei der elektrophysiologischen Untersuchung erhoben: (3) Quantifizierung des Risikos für anhaltende Kammertachykardien oder Kammerflimmern bzw. die Fragestellung: Wie leicht lassen sich Kammertachykardien auslösen? 30 Evaluation einer schon bestehenden antiarrhythmischen Therapie in Bezug auf ihre Induzierbarkeit ventrikulärer Arrhythmien bzw. die Fragestellung: Wie gut wirkt die antiarrhythmische Therapie um ventrikuläre Tachykardien zu verhindern? Effektivität der ventrikulären Überstimulation induzierter Kammertachykardien bzw. die Fragestellung: Können ventrikuläre Tachykardien durch einen ICD effizient mittels Überstimulation (ATP Therapie) terminiert werden? Evaluierung einer möglichen Radiofrequenzablation eines arrhythmischen Substrates und Differenzierung des Arrhythmie Mechanismus (53) bzw. die Fragestellung: Ist ein rhythmogenes Substrat vorhanden, das abladiert werden könnte? Bei den meisten ARVCPatienten sind ventrikuläre Tachykardien induzierbar und zeigen oftmals mehrere Morphologien. (3) Auch die dreidimensionale Darstellung der elektrophysiologischen Verhältnisse mittels elektroanatomischen Mapping stellt ein wertvolles Diagnostikum im Rahmen der ARVC Abklärung dar. (54) Hier können Myokardnarben, bedingt durch die fettig-fibröse Umwandlung des Myokards, in Abbildung 15: elektroanatomische Darstellung bei einer EPU, Lilafarbene Regionen stellen Myokardnarben dar, diese ist bedingt durch die fettig-fibröse Umwandlung des Herzmuskelgewebes, im Dysplasiedreieck im Rahmen der ARVC (1) ihrer vollen Ausdehnung dargestellt werden. (54) Areale mit niedriger Amplitude werden als „low voltage“ Areale bezeichnet. Dies ist auf die schlechte elektrische Leitfähigkeit von Fettgewebe zurückzuführen. (55) Arrhythmogene Areale können hiermit lokalisiert werden und in derselben Sitzung auch mittels Radiofrequenzablation behandelt werden. 31 Diese Untersuchung gilt schon jetzt als wichtiges diagnostisches Tool und wird in vielen größeren kardiologischen Zentren im Rahmen der ARVC-Diagnostik eingesetzt. (55) Eine weitere Entwicklung und Verbesserung der Sensitivität der Elektroden kann in der Zukunft eine noch genauere Beurteilung der elektrophysiologischen Gegebenheiten ermöglichen, um bereits in der Frühphase der Erkrankung noch detailliertere Hinweise in diese Richtung liefern zu können. (55) 32 1.7.7 Endomyokardiale Biopsie Die Biopsie des rechten Ventrikels sichert histopathologisch die Diagnose einer ARVC. Einer der älteren Ansätze in der ARVC-Diagnostik war die Entnahme eines Biopsats aus der rechtsventrikulären septalen Wand. Dies wurde jedoch in den letzten Jahren weitgehend verlassen. (1) Bei der endomyokardialen Biopsie beträgt die Sensitivität 67% und die Spezifität 92%. (43) Somit ist es nicht möglich, eine ARVC trotz negativer Biopsie auszuschließen. Eine Biopsie wird meist aus dem Bereich des RV-Septums gewonnen. Dies ist insofern problematisch, da der Befall dieses Areals relativ selten ist. (56) Die fettig-fibrösen Veränderungen im Rahmen der ARVC zeigen sich viel häufiger im Bereich der rechtsventrikulären freien Wand. Diese ist jedoch schon physiologisch sehr dünn, kann krankheitsbedingt eine weitere Ausdünnung erfahren und birgt daher ein signifikant erhöhtes Risiko einer Perforation. (3) Um die Qualität und Sicherheit einer solchen Untersuchung zu steigern, ist es sinnvoll, eine endomyokardiale Biopsie mit einem elektroanatomisches Mapping zu kombinieren, um ARVC-verdächtige Areale zu identifizieren und gezielt zu biopsieren. (57) Zu den schweren Komplikationen einer Biopsie gehören die Perikardtamponade und ein totaler AV-Block. Diese treten sehr selten in < 0.2% auf. (56) 1.7.8 Genetische Untersuchung Es gibt keine spezifische genetische Untersuchung, die eindeutig die Diagnose einer ARVC bestätigt. Jedoch können bei 40 bis 50% der Patienten eine Reihe von Mutationen festgestellt werden, welche mit dem Auftreten einer ARVC in Verbindung gebracht werden. (11). Genetische Tests werden derzeit für das TGFβ-3, RyR2, das Transmembran-Protein 43 (TMP-43), DSP, PKP2, DSG2, DSC2 und JUP durchgeführt. (58, 59) Eine Mutation des PKP2 Gens ist in Nordamerika, Deutschland, Finnland, den Niederlanden, Frankreich und der Schweiz am häufigsten. (1) In Norditalien, speziell in Venetien, wo eine nachgewiesene Häufung von ARVC-Fällen vorliegt (19) , findet man oft eine Mutation des DSP- und des DSG 2-Gens. (1, 58) Eine genetische Untersuchung sollte nur bei hochgradigem Verdacht auf eine ARVC oder einer eindeutigen familiären Anamnese mit einer nachgewiesenen ARVC durchgeführt 33 werden. Eine vorangehende ausführliche Familienanamnese und Stammbaumanalyse ist von großer Wichtigkeit, weil hier die Unterscheidung zwischen einer familiär bereits bestehenden und einer völlig neu auftretenden ARVC getroffen werden kann. (1, 59) Der Nachweis eines, für die ARVC pathognomonischen Mutation, der zuvor beschriebenen Gene stellt ein Major-Kriterium im Rahmen der revidierten Task-Force Kriterien von 2010 dar. (38) Die genetische Untersuchung ist jedoch eher zur Erhärtung eines klinischen Verdachtes geeignet bzw. kann bei Vorliegen ungenügender Anzahl anderer Task-Force-Kriterien zur weiteren Diagnosesicherung herangezogen werden. (2, 58) Die genetische Untersuchung ist jedoch zum jetzigen Zeitpunkt nicht als First-Line Diagnostikum gedacht. (58) Im Falle eines positiven Befundes sollte eine ausführliche Aufklärung des Betroffenen erfolgen. (58) Eine Anpassungen des Lebensstils ist erforderlich, speziell, wenn leistungsmäßiger Sport betrieben wird. Von diesem ist dringend abzuraten. (2, 60) Das weitere Vorgehen sollte mit einem Spezialisten eingehend besprochen und weitere diagnostische Schritte gesetzt werden, um eine optimale therapeutische Strategie mit möglicher medikamentöser Therapie oder auch ICD-Implantation zu erarbeiten. Weiters ist es wichtig, auch erstgradige Verwandte in diese Richtung zu explorieren, jedoch müssen nicht alle Familienmitglieder zwangsweise eine oder mehrere ARVCrelevante Genmutationen haben. (60, 61) Abschließend sind einige Limitationen in Bezug auf die genetische Untersuchung bei der ARVC zu nennen. (60) Zum einen besteht in nur 40 bis 50% der ARVC-Fälle eine nachweisbare Gen Mutation. (11) Weiters stellen diese nur ca. 50% der Gesamtheit der pathologischen Mutationen dar. Eine negative genetische Untersuchung kann daher eine ARVC nicht sicher ausschließen. (60) 34 1.8 Therapie der ARVC Im Wesentlichen werden zwei Ziele bei der Behandlung einer ARVC verfolgt: Prävention des plötzlichen Herztodes bzw. Therapie der ventrikulären Tachykardien Therapie der Herzinsuffizienz 1.8.1 Medikamentöse Therapie Eine medikamentöse Therapie erfolgt in der Regel mit Betablockern, Sotalol und Amiodaron als Monotherapie oder als Kombination. Das Ziel einer medikamentösen Therapie ist die weitgehende Unterdrückung von lebensbedrohlichen ventrikulären Tachyarrhythmien. Die Mortalität wird durch Medikamente jedoch nicht beeinflusst. (1) Laut einer Studie von Wichter et al. an einem Patientenkollektiv von 81 Patienten weist Sotalol eine Effektivität von 68 bzw. 83% bei der Terminierung ventrikulärer Tachykardien auf. (62) Diese Studie kommt zum Schluss, dass bei Ineffektivität von Sotalol eine andere pharmakologische Herangehensweise wenig sinnvoll erscheint. Eine Therapie mit Beta-Blockern war bei Patienten mit nicht-induzierbaren ventrikulären Tachykardien in 28% der Fälle effektiv. Verapamil konnte bei 25% der Fälle ventrikuläre Tachykardien in Langzeitverlauf supprimieren. Kombinationen zwischen den einzelnen Präparaten erzielten keine Verbesserung des Effektes. (62) Die Progredienz der Krankheit mit Voranschreiten der fettig-fibrösen Umwandlung führt zu weiteren Veränderungen des elektrophysiolgischen Verhaltens des Herzens mit Entstehung weiterer arrhythmogener Areale. (3) Die regelmäßige klinische Untersuchung und Anamnese des Patienten bezüglich der Häufigkeit und Ausprägung der bestehenden Symptomatik bzw. die regelmäßigen ICD-Kontrollen liefern Informationen über eine etwaige Notwendigkeit der Anpassung des bestehenden medikamentösen Therapieregimes. Die Therapie der mit der Krankheitsprogression einhergehenden möglichen Herzinsuffizienz wird mittels ACE-Hemmern bzw. AT2-Antagonisten, Diuretika und Beta-Blockern behandelt. (3) Bei einer höhergradigen Dilatation des rechten Ventrikels wird in vereinzelten Fällen ebenfalls eine orale Antikoagulationstherapie zur Prävention einer Thrombenbildung notwendig werden. (63) 35 1.8.2 Ablation Im Rahmen einer ARVC kann es, bedingt durch die fleckförmige Umwandlung des Myokards in Fett- und Bindegewebe zum Auftreten von Arrhythmien kommen. (39) Eine Radiofrequenzablation kann bei Patienten durchgeführt werden, bei denen eine medikamentöse Therapie unwirksam ist oder auch eine Unverträglichkeit vorliegt. (39) Besonders bei Patienten mit häufigen tachykarden Episoden oder häufigen ICD-Therapien ist eine elektrophysiologische Untersuchung und Radiofrequenzablation sinnvoll. (3) Marchlinski et al. zeigten in ihrer Studie von 21 Patienten mit ARVC eine Effektivität der Ablationstherapie in 84% der Patienten im Langzeitverlauf von 27 Monaten. (64) Eine Studie von Satomi et al. zeigte, dass in einem Follow up Zeitraum von 26 Monaten 13 von ihren 17 Patienten keine weiteren ventrikulären Tachykardien nach durchgeführter Radiofrequenzablation mehr hatten. (65) Aufgrund der progressiven Natur des Krankheitsbildes kann es notwendig werden weitere Interventionen durchzuführen, um neu entstandene arrhythmogene Substrate zu abladieren. Eine Radiofrequenzablation ist jedoch kein Ersatz bzw. Alternative für eine ICDImplantation. (3) 36 1.8.3 ICD-Therapie Die Implantation eines ICD-Aggregates ist eine primär- bzw. sekundärprophylaktische Maßnahme, um einem plötzlichen Herztod vorzubeugen. Ventrikuläre Tachykardien können durch antitachykarde Stimulation schmerzlos beendet werden, Kammerflimmern durch interne Defibrillation terminiert und ist demzufolge mittlerweile Standardtherapie bei ARVC Patienten. Nach den geltenden Leitlinien von 2012 der American College of Cardiology Foundation (ACCF) / American Heart Association (AHA) / Task Force on Practice Guidelines wird bei anhaltenden ventrikulären Tachykardien oder Kammerflimmern trotz adäquater medikamentöser Therapie eine Klasse-I-Indikationsempfehlung für eine ICD-Implantation abgegeben. (66) Patienten mit gesicherter ARVC und zumindest einem Risikofaktor für den plötzlichen Herztod haben eine Klasse IIa Empfehlung für eine prophylaktische ICD Implantation. Dies bedeutet, dass verschiedene Evidenzen/Meinungen den Nutzen bzw. die Effektivität dieser Maßnahme insofern belegen, dass diese Maßnahme favorisiert wird und hier ein gemeinsamer Konsens von Experten herrscht. Es konnten im Rahmen mehrerer Studien einige Risikofaktoren für den SCD bei ARVCPatienten identifiziert werden, wo folglich eine ICD-Implantation sehr sinnvoll ist: (67) Synkope Junges Alter Sportliche Aktivität Positive Familienanamnese im Hinblick auf den plötzlichen Herztod QT und QRS Dispersion Höhergradige rechtsventrikuläre Dysfunktion linksventrikuläre Beteiligung Induzierbarkeit von ventrikulären Tachykardien in der elektrophysiologischen Untersuchung 37 In der folgenden Abbildung werden die verschiedenen Patientengruppen in Hochrisikopatienten, Patienten mit mittlerem Risiko, Patienten mit niedrigem Risiko und asymptomatische ARVC-Patienten eingeteilt. Diese Einteilung ist abhängig von der Anzahl an bestehenden Risikofaktoren. In einem weiteren Schritt wird eine Empfehlung zum weiteren Vorgehen im Hinblick auf regelmäßige Kontrolluntersuchungen, weiteren therapeutischen Möglichkeiten und auch eine Empfehlung hinsichtlich einer ICDImplantation abgegeben. (67) Abbildung 16: Empfehlung der europäischen Gesellschaft für Kardiologie für das klinische Management von ARVC-Patienten (67) Eine primärprophylaktische Implantation eines ICD-System bei asymptomatischen Patienten hingegen ist sehr umstritten. In einer Studie von Hodgkinson et al. an ARVC „High-Risk“ Patienten mit gesicherter ARVC bzw. die eine ARVC/5(3p25) Mutation aufwiesen, konnte durch die Implantation eines ICD-Gerätes aus primärprophylaktischer Indikation eine 28%ige Reduktion der Mortalität im Vergleich mit einer vergleichbaren Kontrollgruppe erzielt werden. (68) 38 Eine gleichzeitige medikamentöse Therapie ist in vielen Fällen notwendig, um die Häufigkeit adäquater und vor allem inadäquaten ICD-Therapie auf ein Minimum reduzieren zu können. Unter inadäquaten ICD-Therapien versteht man eine ICD Therapieabgabe beispielsweise bei supraventrikulären Tachykardien wie tachykardem Vorhofflimmern. Die fettig-fibröse Umwandlung des Myokards stellt das größte Problem im Zusammenhang mit der Funktionsfähigkeit und Effektivität der ICD Therapie dar. Die Sensingfunktion, hierunter versteht man die Fähigkeit des ICD-Gerätes die elektrische Aktivität des Herzens analysieren zu können, kann im Rahmen einer ARVC beeinträchtigt sein. Aufgrund der progredienten fettig-fibrösen Umwandlung, speziell, wenn dies im Bereich der rechtsventrikulären Sondenspitze auftritt, ist oftmals eine adäquate Wahrnehmung nicht mehr gegeben. Dadurch können Kammertachykardien bzw. Kammerflimmern nicht mehr richtig erkannt werden und folglich wird auch keine Therapie abgegeben. Wichter und Mitarbeiter beispielsweise berichten von Sensingproblemen bei 13% ihrer ARVC Patienten. (69) Bei einem Undersensing ist eine Sondenrevision bzw. Neupositionierung notwendig, um die vollständige Funktionstüchtigkeit des Systems zu gewährleisten. Dies birgt jedoch weitere Risiken. Im Zuge dieser fettig-fibrösen Gewebeumwandlung wird es zunehmend schwieriger, adäquate Areale mit ausreichender elektrischer Leitfähigkeit zu finden. Weiters finden die Sondenschrauben im resultierenden Gewebesubstrat nur sehr schlechten Halt und somit kann die ausreichende Fixierung der Sonden im Myokard oftmals schwierig werden. Das Risiko einer Wandperforation steigt mit der Krankheitsprogression und voranschreitender Ausdünnung der Herzwand. (3) Weitere sondenassoziierte Probleme sind ein Bruch der Sonde bzw. ein Defekt der Sondenisolation. Dies erfordert eine sofortige Sondenrevision bzw., wenn dies nicht möglich ist, ein umgehendes Platzieren einer neuen Sonde. Ein weiteres Problem stellt der mögliche Anstieg der Reizschwelle dar. Unter der Reizschwelle versteht man die Mindestmenge an Energie, die erforderlich ist, um eine Depolarisation und nachfolgende Kontraktion des Herzens auszulösen. Zusammenfassend ist der plötzliche Herztod nur durch eine ICD-Therapieabgabe zu verhindern. Eine medikamentöse Therapie und eine etwaige Radiofrequenzablation stellen hingegen nur additive Möglichkeiten zur ARVC-Therapie dar. 39 1.8.4 Chirurgische Therapieoptionen Die Herztransplantation wird bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz im Rahmen einer ARVC als Ultima Ratio angewendet. (70) Therapierefraktäre ventrikuläre Arrhythmien stellen eine weitere Indikation zur Herztransplantation (HTX) dar. Bei Patienten mit einer überwiegenden rechtskardialen Herzinsuffizienz kann die rechtsventrikuläre Kardiomyoplastie sinnvoll sein. Hier wird die rechtskardiale freie Wand mit einem Lappen des M. latissimus dorsi bedeckt und dadurch verstärkt. (71) Diese therapeutische Option ist zwar in der Literatur beschrieben, findet aber in der Praxis kaum Anwendung. 40 2 Studienziel Die Prognose der arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie wird hauptsächlich durch Kammertachykardien und das Auftreten eines plötzlichen Herztodes bestimmt. Das vorrangige Behandlungsziel ist die Therapie von ventrikulären Rhythmusstörungen bzw. die Prävention des plötzlichen Herztodes. In Abhängigkeit des Risikoprofils ist die Therapie der Wahl die Implantation eines Kardioverter-Defibrillators. (68) Problematisch sind bei diesen Patienten jedoch die fortschreitenden myokardialen Umbauprozesse. Dadurch kann es einerseits bereits bei der Implantation schwierig sein, eine geeignete Sondenposition zu finden bzw. es besteht andererseits die Gefahr einer unzureichenden Erkennung (Sensing) von Kammertachykardien bzw. Kammerflimmern im Langzeitverlauf mit folglich fehlender ICD Therapieabgabe. Das Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist die Analyse eines Patientenkollektivs von Patienten mit einer gesicherten arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie und implantiertem Kardioverter-Defibrillator im Hinblick auf die Stabilität der rechtsventrikulären elektrodenbezogenen Messwerte im Langzeitverlauf: Impedanz R-Welle Reizschwelle 41 3 Methoden 3.1 Patienten In der Studie wurden alle Patienten, die einen implantierbare Kardioverter-Defibrillator erhielten und in weiterer Folge an der Klinischen Abteilung für Kardiologie der Medizinischen Universitätsklinik Graz regelmäßig nachgesorgt wurden, eingeschlossen. Diejenigen Patienten mit implantiertem ICD und einer gesicherten ARVC wurden anschließend, hinsichtlich demographischer Daten, Medikation, und elektrodenbezogener Messwerte des ICD im Langzeitverlauf analysiert. Einschlusskriterien: Implantierter Kardioverter-Defibrillator (Primär- und Sekundärprophylaxe) Gesicherte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie nach den geltenden Task-Force-Kriterien 2010 zur Diagnose der ARVC/D 3.2 Studiendesign Es handelt sich bei dieser Arbeit um eine retrospektive Datenerhebung von Patienten mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie und implantiertem KardioverterDefibrillator aus primär- oder sekundärprophylaktischer Indikation. 3.3 Datenerhebung Die Daten für diese retrospektive Analyse wurden aus der digitalen Datenbank der KAGES, den archivierten Krankenakten der kardiologischen Ambulanz und den gespeicherten und ausgedruckten ICD-Abfrageergebnisse erhoben. Die demographischen Daten der Patienten wurden zum Zeitpunkt der ICD-Implantation erfasst. Die im Rahmen der routinemäßigen ambulanten Kontrolluntersuchungen erhobenen batterie-und elektrodenbezogenen Messwerte des ICD-Systems wurden für die weiterführende Analyse verwendet. 42 Im Rahmen dieser Arbeit wurden folgende Parameter erhoben: Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht NYHA Klasse stattgehabte Synkope anamnestischer Myokardinfarkt durchgeführte Herzkatheterintervention oder Herzoperation (Vitien, Bypass) Vorliegen einer koronare Herzkrankheit bestehendes Vorhofflimmern Begleiterkrankungen (Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie) Risikofaktoren (Rauchen, Hypercholesterinämie) Familienanamnese einer ARVC Medikamentenanamnese EKG Vorhandensein einer Epsilon-Wave elektrophysiologische Untersuchung Echokardiographie Ergometrie Laborwerte ICD-Indikation Daten zur ICD-Implantation (Aggregat, Messwerte der RV Sonde) Im Langzeitverlauf wurden folgende Daten erhoben: EKG Echokardiographie ICD-bezogene Messdaten im Langzeitverlauf (Messwerte der RV Sonde) Aggregatwechsel Sondenrevision Ableben 43 Im Rahmen der regelmäßigen ICD-Funktionsüberprüfungen wurde eine Reihe von ICDbezogenen Messwerten erhoben. Die folgenden Parameter sind in dieser Arbeit von zentraler Bedeutung und deswegen wird hier noch in Kürze ein Überblick über diese gegeben. Es wurden hier folgende Werte als Verlaufsparameter erhoben: Impedanz (Ω) Dies gibt Hinweise auf die Sondenintegrität (Isolationsdefekt, Sondenbruch) bzw. Konnexion der Sonde mit dem Gerät. Sensing bzw. R-Welle, hier rechtventrikulär (mV) Dieser Parameter liefert Informationen über die Fähigkeit des Aggregates die elektrische Aktivität des Herzens zu registrieren. Je besser diese ist, desto besser kann auch das Aggregat Arrhythmien erkennen und behandeln. Ein R-Wert von > 5 mV sollte intraoperativ bei ICD Patienten angestrebt werden. Reizschwelle (V) Hier ist die Mindestmenge an Energie gemeint, welche notwendig ist, um gerade noch eine Depolarisation zu bewirken. Bei der Implantation sollten Reizschwellen < 1 V angestrebt werden. Das Doppelte (Zweifachsicherheit) bis Dreifache (Dreifachsicherheit) des Reizschwellenwertes wird nachfolgend als Stimulationsenergie programmiert (z.B. Reizschwelle: 0,7 V folgt 1,4 V [Zweifachsicherheit] bzw. 2,1 V [Dreifachsicherheit]). 44 3.4 Statistik Kontinuierliche Daten wurden als Mittelwerte +/- Standardabweichung, kategoriale Daten als absolute und relative Häufigkeit (Zahl, Prozentsatz) angegeben. Unterschiede in den einzelnen Gruppen werden bei gegebener Normalverteilung mittels tTest analysiert. Bei fehlender Normalverteilung kommen nichtparametrische Tests zur Anwendung. Ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS Version19.0. 45 4 Ergebnisse – Resultate 4.1 Demographische Daten An der Klinischen Abteilung für Kardiologie Graz wurden bei insgesamt 21 Patienten mit nachgewiesener arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie ein ICD aus primär- oder sekundärprophylaktischer Indikation implantiert und in weiterer Folge regelmäßig nachgesorgt. In der folgenden Tabelle werden mit Hilfe der deskriptiven Statistik demographische Daten aller Patienten dargestellt. Männlich 12 57% Weiblich 9 43% Gewicht (kg) 77±14 kg 53-105 kg BMI 25±4 18,8-33,7 Größe (cm) 174±7 cm 162-187 cm Alter (Jahre) 45±16 Jahre 20-76 Jahre Abbildung 17: Demographische Daten Die geschlechtliche Verteilung zeigt hier, trotz des kleinen Patientenkollektivs, ein Überwiegen des männlichen Geschlechts. Weiters besteht eine große Altersvariabilität. Im Nachbeobachtungszeitraum verstarben insgesamt 4 Patienten, 3 altersbedingt (Alter 80, 84 und 88 Jahre) und 1 Patientin mit 48 Jahren an einer progredienten Herzinsuffizienz. 46 4.2 ICD Indikation 15 Patienten erhielten einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator aufgrund von anhaltenden ventrikulären Tachykardien (11 Patienten) oder Kammerflimmern (4 Patienten). In 5 Fällen wurde aufgrund induzierbarer anhaltender ventrikulärer Tachykardien im Rahmen einer elektrophysiologischen Untersuchung eine ICD Implantation durchgeführt. Bei einem Patienten wurde aufgrund von Synkopen und einer positiven familiären Anamnese (Vater und Bruder an SCD verstorben) ein ICD-Aggregat primärprophylaktisch implantiert. Abbildung 18 zeigt die prozentuelle Verteilung der Indikation für die Implantation eines ICD im vorliegenden Patientenkollektiv. Verteilung der Indikationen für einen ICD bei ARVCPatienten 5% 19% 24% 52% VF VT induzierbare VT in Elektrophysiolgie prophylaktisch Abbildung 18: prozentuelle Verteilung der Indikation für einen ICD bei Patienten mit ARVC 47 4.3 Symptome der ARVC 12 der 21 Patienten (57%) hatten eine Synkope in der Anamnese. Akute Symptome bei ARVC Patienten während Beobachtungszeitraum Kammerflimmern mit erfolgreicher Reanimation keine Synkope Synkope 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Abbildung 19: Akute Symptomatik bei ARVC-Patienten 4.4 Risikofaktoren Eine ARVC in der Familie hatten 6 Patienten (29%). Eine arterielle Hypertonie lag bei 5, eine Hypercholesterinämie lag bei 3 Patienten vor. 1 Patient hatte einen medikamentös eingestellten Diabetes mellitus, 4 Patienten hatten in der Vorgeschichte zumindest 1 Episode einer paroxysmalen Vorhofflimmerarrhythmie. 48 4.5 Beschwerdesymptomatik Die Einteilung einer bestehenden Herzinsuffizienz erfolgte nach der New York Heart Association in die Schweregrade I - IV. Im Durchschnitt wiesen die Patienten ein NYHA-Stadium 0,8±0,8 auf. NHYA-Klassifizerung der Patienten 45,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% NHYA 0 NYHA I NYHA II Abbildung 20: NYHA-Stadien 4.6 Begleiterkrankungen 1 Patient hatte eine COPD. Bei 3 Patienten bestand eine eingeschränkte Nierenfunktion. Eine Niereninsuffizienz lag bei 3 der 20 Patienten vor. Weitere anamnestisch erhobene Begleiterkrankungen waren Erkrankungen der Schilddrüse (2 Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis). 1 Patient hatte eine Aortenstenose und bei einem Patienten bestand eine koronare Herzerkrankung. 49 4.7 Kardiologische Abklärung Im folgenden Teil dieser Arbeit sollen die Daten der kardiologischen Untersuchungen vor ICD Implantation und jene der letzten Nachsorge Untersuchung (last FU) dargestellt werden. Folgende Parameter wurden hier erhoben: EKG: Rhythmus, Schenkelblockbild, Überleitungszeiten, Epsilon-Welle Echokardiographie Ergometrie nach WHO Kriterien vor der ICD-Implantation Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug 9,3 ± 5,3 Jahre. Dieser wurde ab ICDImplantation bis zur letzten Follow-up Untersuchung berechnet. Der längste Nachbeobachtungszeitraum betrug 22,5 Jahre und der kürzeste 1,5 Jahre. 4.7.1 EKG vor ICD-Implantation Hier wurde das EKG, kurz vor ICD-Implantation hinsichtlich Rhythmus, Überleitungszeiten, Schenkelblockbilder und dem Bestehen einer Epsilon-Welle untersucht. 50 4.7.1.1 Rhythmus Bei 20 der 21 Patienten lag ein Sinusrhythmus vor, bei einem Patienten eine Vorhofflimmerarrhythmie. EKG-Rhythmus Patienten (n=21) n % Sinusrhythmus 20 95 Vorhofflimmern 1 5 Tabelle 3: EKG Rhythmus vor ICD-Implantation 4.7.1.2 Überleitungszeiten 4 Patienten zeigten eine atrioventrikuläre Leitungsverzögerung mit einer gemessenen PQ Dauer über 200 msec (AV Block I Grades). 6 Patienten hatten eine intraventrikuläre Erregungsausbreitungsstörung (QRS Komplex ≥120ms) Die QT Dauer betrug im Mittel 416 ms. Min Max Durchschnitt ± Standardabweichung PQ Zeit (ms) 106 260 168±39 QRS Zeit (ms) 72 186 117±33 QT Zeit (ms) 350 506 416±42 Tabelle 4: EKG Parameter vor ICD-Implantation 51 4.7.1.3 Schenkelblockbild 11 der 20 Patienten hatten ein inkomplettes oder komplettes Rechtsschenkelblockbild. SBB Patienten (n=21) n % QRS ≤ 110 ms 10 48 RSB 11 52 Tabelle 5: Schenkelblockbild vor ICD-Implantation 4.7.1.4 Epsilon-Welle Die Epsilon-Welle konnte vor ICD-Implantation in nachweislich 3 Fällen beobachtet werden. 52 4.7.2 EKG Parameter bei der letzten Nachsorge Untersuchung Bei der letzten Nachsorge Untersuchung hatten weiterhin 20 der 21 Patienten einen Sinusrhythmus, nur bei einem Patienten lag eine chronische Vorhofflimmerarrhythmie vor. 4.7.2.1 Rhythmus EKG-Rhythmus Patienten (n=21) n % Sinusrhythmus 20 95 Vorhofflimmern 1 5 Tabelle 6: EKG-Rhythmus im Langzeitverlauf 4.7.2.2 Überleitungszeiten Min Max Durchschnitt ± Standardabweichung PQ Zeit (ms) 114 270 168±41 QRS Zeit (ms) 74 212 115±36 QT Zeit (ms) 350 535 429±56 Tabelle 7: EKG-Parameter im Langzeitverlauf 5 Patienten zeigten eine atrioventrikuläre Leitungsverzögerung, 6 eine Verlängerung der QRS Dauer auf ≥ 120ms. Die PQ Dauer bzw. QRS Breite zeigte keinen signifikanten Unterschied zum initialen EKG im Rahmen der ICD Implantation. Insbesondere die QRS Dauer (117 ± 33 ms versus 115 ± 36 ms; p = 0.5) war unverändert über einen langen Nachsorgezeitraum von 9,3 Jahren im Mittel. Auch die QT Dauer änderte sich im Langzeitverlauf nicht signifikant. Nur 2 Patienten hatten in der letzten Nachsorge eine QT Zeit von > 500 ms. 53 4.7.2.3 Schenkelblockbild 12 Patienten hatten in der letzten Nachsorge ein inkomplettes oder komplettes Rechtsschenkelblockbild (Spanne 110 – 212 ms). SBB Patienten (n=21) n % QRS ≤ 110 ms 9 43 RSB 12 57 Tabelle 8: Schenkelblockbild im Langzeitverlauf 4.7.2.4 Epsilon-Welle Die Epsilon-Welle wurde in bei der letzten Nachsorge Untersuchung in nachweislich 5 Fällen beobachtet. 4.7.3 Echokardiographie vor ICD-Implantation Die echokardiographischen Daten unmittelbar vor ICD-Implantation wurden mit jenen der letzten Follow up Untersuchung verglichen. In Tabelle 9 sind die echokardiographischen Werte vor ICD Implantation angeführt. Min Max Durchschnitt Einheit Ejektionsfraktion 45 79 66 % LVEDD 4,0 5,6 4,8 mm RVEDD 2,0 5,3 3,3 mm PAP 20 45 32 mmHg Tabelle 9: Echokardiographische Daten vor ICD-Implantation Die Patienten hatten eine Dilatation des rechten Ventrikels. Druckwerte im Lungen-Kreislauf konnten bei allen Pateinten erhoben werden. Der durchschnittliche pulmonal arterielle Druck lag bei 32 mmHg. 54 4.7.4 Echokardiographie bei der letzten Nachsorge Untersuchung In Tabelle 10 finden sich die echokardiographischen Daten, welche bei der letzten Nachsorge Untersuchung erhoben wurden. Min Max Durchschnitt Einheit Ejektionsfraktion (EF%) 20 78 56 % LVEDD 3,1 6,1 4,8 mm RVEDD 1,9 5,0 3,3 mm PAP 20 45 33 mmHg Tabelle 10: Echokardiographische Daten im Langzeitverlauf Die gemessenen Werte sind vergleichbar mit denen vor der ICD Implantation. Der rechtsventrikuläre Diameter änderte sich im Langzeitverlauf nicht (3,2 ± 0,8 versus 3,3 ± 0,8; p = 0,86). 4.7.5 Ergometrische Untersuchung vor ICD Implantation Bei 16 der 21 Patienten wurde vor der ICD Implantation eine Ergometrie nach WHOKriterien durchgeführt. Die mittlere Belastbarkeit betrug 153 Watt, dies entsprach 84,5% der vorgegebenen Sollleistung. Min Max Durchschnitt Einheit Ergometrie max Watt 59 225 153,4 Watt Ergometrie max % 46 116 84,5 % Tabelle 11: Ergometrie vor ICD-Implantation 55 4.8 Laborparameter In Tabelle 12 sind die Ergebnisse der laborchemischen Untersuchung dargestellt. Min Max Mittel Einheit Hb 12,4 17,0 14,5 g/dl Kreatinin 0,65 1,48 0,98 mg/dl Crea Cl 37,33 115,02 81,6 ml/min/ Harnstoff 18,0 64,0 34,5 mg/dl Na 137 145 140,6 mmol/l NT-pro-BNP 62 3147 421,5 pg/ml Tabelle 12: Laborwerte Der Kreatininwert betrug im Mittel 0,98 mg/dl; 2 Patienten hatten einen Wert > 1,2 mg/dl. Eine Patientin hatte einen signifikant erhöhten NT-pro-BNP Wert bereits bei der ICD Implantation. Sich hatte in der initialen Echokardiographie bereits eine gering reduzierte Linksventrikelfunktion. Nach einem Follow-up von 5.6 Jahren verstarb diese Patientin an einer akuten dekompensierten globalen Herzinsuffizienz mit 48 Jahren. 56 4.9 Medikation In Tabelle 13 finden sich eine Aufstellung der verordneten Medikamente und die Zahl der Patienten, denen diese in Kombination oder als Monotherapie verordnet worden ist. Medikament Patienten (n=21) n % Bisoprolol 7 33 Diuretikum 7 33 Sotalol 5 25 ACE-Hemmer 5 24 AT-2 Rezeptorantagonist 4 20 Statine 3 14 Thrombo ASS 3 14 Metoprolol 2 10 Orale Antikoagulation 2 10 Propafenon 1 5 Nebivolol 0 0 Flecainid 0 0 Amiodaron 1 5 Aldosteronantagonist 0 0 Tabelle 13: Medikation 11 der 21 Patienten (55%) hatten eine Kombinationstherapie. 2 Patienten (10%) erhielten eine Sotalol Monotherapie, 3 (15%) eine Bisoprolol Monotherapie. 4 Patienten (20%) hatten keine medikamentöse Therapie. 57 4.10 Elektroden Messwerte im Langzeitverlauf Im Rahmen der regelmäßigen ICD- Funktionsüberprüfungen wurden sämtliche batterieund elektrodenbezogene Messwerte erhoben. In dieser Studie wurden speziell Impedanz-, Sensing- und Reizschwellen-Werte der rechtsventrikulären Sonde im Langzeitverlauf untersucht. Diese Daten wurden zu folgenden Zeitpunkten erhoben: bei der Entlassung nach ICD Implantation (Entl) 3 Monate nach Entlassung (3M) bei der letzten ambulanten Nachkontrolle (last FU) Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug 9,3 ± 5,3 Jahre. Dieser wurde ab ICDImplantation bis zur letzten Follow-up Untersuchung berechnet. Der längste Nachbeobachtungszeitraum betrug 22,5 Jahre und der kürzeste 1,5 Jahre. 4.10.1 Impedanz-Werte im Langzeitverlauf In Tabelle 14 sind die Ergebnisse der drei ICD-Überprüfungen im Verlauf dargestellt. Zeitpunkt der Impedanz bei Impedanz 3 Impedanz bei Messung Entlassung (Ω) Monate nach letzter FU (Ω) Entlassung (Ω) Mittelwert (Ω)± 669±305 639±256 597±285 Standardabweichung (Ω) Tabelle 14: Impedanz-Werte im Langzeitverlauf Es zeigte sich im Langzeitverlauf eine tendenzielle, nicht signifikante Abnahme der Impedanz-Werte. 58 4.10.2 RV Sensing im Langzeitverlauf Die erhobenen RV Sensing-Werte sind in Tabelle 15 dargestellt. Zeitpunkt der Sensing bei Sensing 3 Monate Sensing bei letzter Messung Entlassung (mV) nach Entlassung FU (mV) (mV) Mittelwert ( mV)± 9,5±5,5 10,6±6,0 8,9±6,8 Standardabweichung (in mV) Tabelle 15: RV Sensing im Langzeitverlauf Hier zeigten sich initial gute Sensingwerte mit 9,5 mV. Nur 3 Patienten hatten bei der Entlassungskontrolle einen RV Sensing-Wert < 5 mV. Im Langzeitverlauf zeigte sich jedoch ein signifikanter Unterschied zwischen den Werten der 3 Monatskontrolle (stabile Werte nach der Einheilungsphase) und der letzten Nachsorge (10,6 ± 6,0 mV versus 8,9 ± 6,8 mV; p = 0.01). 6 Patienten hatten im Langzeitverlauf nunmehr einen RV Sensing-Wert < 5 mV. In den jeweiligen Nachsorgeuntersuchungen wurde bei keinem Patienten ein Undersensing in den dokumentierten anhaltenden und nicht anhaltenden Kammertachykardien beobachtet. Eine Revision der rechtsventrikulären Sonde aufgrund ventrikulären Undersensings war ebenfalls bei keinem der 21 Patienten erforderlich. 59 4.10.3 Reizschwellenwerte im Langzeitverlauf Die Resultate der Reizschwellentests werden in Tabelle 16 dargestellt. Zeitpunkt der Reizschwelle bei Reizschwelle 3 Reizschwelle bei Messung Entlassung (V) Monate nach letzter FU (V) Entlassung (V) Mittelwert (V)± 0,7±0,6 0,89±0,43 1,14±0,81 Standardabweichung (V) Tabelle 16: Reizschwellenwerte im Langzeitverlauf Die Reizschwellenwerte zeigten sowohl in der Einheilungsphase (0,7±0,6 versus 0,89 ± 0,43 V; p = 0.97) als auch im Langzeitverlauf (0,89 ± 0,43 V versus 1,14 ± 0,81 V; p = 0.076) einen nicht signifikanten Anstieg. Eine Sondenrevision diesbezüglich war aber bei keinem Patienten erforderlich. 4.11 ICD Wechsel und Sondenrevision Im Beobachtungszeitraum von 9,3 ± 5,3 Jahre, wurde bei 12 der 21 Patienten (57%) ein oder mehrere ICD Aggregatwechsel aufgrund einer Batterieerschöpfung durchgeführt. Eine Sondenrevision war bei 4 Patienten erforderlich. 3 Patienten hatten eine Sondendislokation und bei einem Patienten kam es zu einem Sondenbruch. Bei keinem der 21 untersuchten Patienten musste aufgrund signifikant reduzierter RV Sensing-Werte bzw. erhöhter RV-Reizschwellen-Werte eine Sondenrevision durchgeführt werden. 60 5 Diskussion Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Patienten mit einer durch die geltenden TaskForce-Kriterien von 2010 gesicherten arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC), die einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator erhielten. Studienziel war die Beurteilung der rechtsventrikulären elektrodenbezogenen Messwerte im Langzeitverlauf. 5.1 Demographie Das Überwiegen des männlichen Geschlechtes konnte, trotz des geringen Patientenkollektivs gezeigt werden. 57% der Patienten waren im vorliegenden Kollektiv männlich. Das mittlere Alter dieses Patientenkollektivs zum Zeitpunkt der ICD Implantation betrug 45 Jahre. 7 Patienten waren unter 35 Jahre und 4 Patienten waren über 60 Jahre (3 Patienten mit Kammertachykardie, 1 Patient nach erfolgreicher Reanimation bei Kammerflimmern). Das untersuchte Patientenkollektiv ist älter im Vergleich zur den publizierten Untersuchungen, in denen das Erstmanifestationsalter jeweils unter dem 40. Lebensjahr lag.(1, 3, 10) 5.2 Indikationen für ICD-Therapie Bei 15 der 21 Patienten wurde ein ICD nach überlebtem plötzlichen Herztod bzw. anhaltenden Kammertachykardien implantiert. Nur bei einem Patienten wurde ein ICD aufgrund eines entsprechenden Risikofaktorenprofils hinsichtlich des SCD (Synkope, junges Alter, positive Familienanamnese mit 2 Todesfällen in jungen Jahren) aus primärprophylaktischer Indikation implantiert. Dieses Vorgehen deckt sich auch mit den derzeitigen Empfehlungen zum therapeutischen Vorgehen bei ARVC.(66) 61 5.3 Kardiologische Untersuchung 5.3.1 12-Kanal EKG Die in der Literatur beschriebenen Veränderungen der QRS-Dauer im Vergleich zum Normalkollektiv konnten in dieser Arbeit auch bestätigt werden. (72, 73) Es ergab sich eine mittlere QRS-Dauer von 117 ± 33 ms vor Implantation des ICD-Gerätes und 115 ± 36 ms bei der letzten Nachsorge Untersuchung. Die Verlängerung der QRS-Zeit zeigt, dass es im Rahmen der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie zu einer Verzögerung der ventrikulären Überleitung, bedingt durch die fettig-fibröse Umwandlung, kommt. Jedoch ist diese in diesem Patientenkollektiv nicht sehr ausgeprägt. 48% der Patienten hatten zum Zeitpunkt der ICD Implantation eine QRS Breite ≤ 110 ms. Im Vergleich hatten in einer Studie von Peters et al. von den 374 untersuchten ARVCPatienten nur 18% ( 69 Patienten ) ein inkomplettes oder komplettes Rechtsschenkelblockbild. (74) Die von Gemayel et.al. in bis zu 30% der Fälle beschriebenen Epsilon-Welle, konnte im untersuchten Patientenkollektiv initial bei nur 14% der Patienten gesehen werden. (39) 5.4 ICD bezogene Verlaufsbeobachtung Eine klinisch relevante Reduktion des RV Sensings oder ein signifikanter Anstieg der Reizschwelle, die eine Sondenrevision erforderlich gemacht hätte, wurde in unserem Patientenkollektiv nicht beobachtet. Die gemessenen Impedanz-Werte zeigten in der Verlaufsbeobachtung ebenfalls keine signifikante Änderung. 62 5.4.1 Impedanz Es zeigten sich bei den 3 ICD Überprüfungen durchschnittliche Impedanzen von 669, 639 bzw. 597 Ω. Diese gemessenen Werte lagen jeweils im Normbereich. Eine krankheitsspezifische Änderung der Impedanz war auch nicht zu erwarten, da ein technischer Defekt der Sonde z.B. Isolationsdefekt oder Bruch der Sonde nichts mit dem Krankheitsbild per se zu tun hat. 5.4.2 Sensing Im Verlauf zeigte sich initial ein Anstieg des rechtsventrikulären Sensings von initial 9,5 mV bei Implantation auf 10,6 mV in der Kontrolle nach 3 Monaten. Im Langzeitverlauf wurde eine signifikante Reduktion der RV Sensing-Werte beobachtet. Eine Reduktion der R-Welle bzw. des Sensings ist in erster Linie durch die Krankheitsprogression bedingt. (75) Im Vergleich zu ICD Patienten mit Kardiomyopathien anderer Genese waren die die RV Sensing-Werte bei ARVC Patienten deutlich schlechter. (75) 5.4.3 Reizschwelle Die Reizschwellenwerte veränderten sich ebenfalls im Langzeitverlauf. Initial war die Reizschwelle bei 0,7 V. Diese stieg im Verlauf auf 0,89 V bzw. 1,14 V an, was auf eine gewisse Krankheitsprogression hindeuten könnte. Dies relativiert sich jedoch, wenn man den Beobachtungszeitraum von 9,3 ± 5,3 Jahre und die maximale Beobachtungsdauer von 22,5 Jahre beachtet. Der Anstieg der Reizschwelle ist einerseits durch die kardiale Grundkrankheit mit Veränderungen des myokardialen Gewebes mit der Zunahme von Fettgewebe in der Herzwand sowie der fleckförmigen Vernarbungen, andererseits durch die typischen Fibrosierungsprozesse im Langzeitverlauf von ICD Sonden zu erklären. 63 5.5 Vergleich mit anderen Studien Es gibt in der Literatur wenig Arbeiten, die sich spezifisch mit dem Verlauf ICDbezogener Parameter bei ARVC-Patienten beschäftigen. Vielmehr werden ICD-bezogene Parameter von Kardiomyopathien unterschiedlicher Genese verglichen. (75) In einer Arbeit von Watanabe wird die Abnahme der RV Sensings bei verschiedenen Kardiomyopathien untersucht. (76) Eine Reduktion des Sensings auf unter 5 mV wird bei 38% der ARVC-Patienten beschrieben. Beim vorliegenden Patientenkollektiv konnten im Vergleich deutlich bessere Sensingwerte, sowohl bei Implantation als auch bei der letzten Überprüfung, erzielt werden. In einer weiteren Untersuchung von Shan wird die Steigerung der Reizschwelle bei ARVC-Patienten als Nebenaspekt beschrieben. Genaue Werte werden hier leider nicht angeführt. (77) Veränderungen der Impedanz bei Patienten mit ARVC und implantierbarem KardioverterDefibrillator konnten in der Literatur nicht gefunden werden. Somit stellt diese Arbeit, auf diesen Aspekt bezogen, einen gewissen Neuwert dar und kann, trotz des sehr kleinen Patientenkollektivs, eine Antwort auf diese sehr spezielle Frage nach Impedanzveränderungen bei Patienten mit ARVC und ICD geben. 5.6 Limitationen Der erste limitierende Faktor diese Arbeit ist sicherlich das kleine Patientenkollektiv (n=21). In vergleichbaren Studien von Schuler (n=26), Lahtinen (n=37) oder Shan (n=34) zeigten sich vergleichbar kleine Fallzahlen, welche sich durch die Seltenheit dieser Krankheit erklären lässt. (78, 79) Ein weiterer Punkt ist das retrospektive Design dieser Untersuchung. Hier gestaltete sich die Erhebung der notwendigen Daten, wie bei vielen retrospektiven Datenerhebungen, teilweise schwierig. 64 5.7 Fazit Im untersuchten Patientenkollektiv konnte gezeigt werden, dass sich im Langzeitverlauf die RV Sensing-Werte zwar signifikant änderten, dies aber klinisch ohne Bedeutung war. In keinem der aufgezeichneten nicht anhaltenden bzw. anhaltenden Kammertachykardien waren Fehlwahrnehmungen nachweisbar. Bzw. wurde diesbezüglich eine erforderliche Therapie zurückgehalten. Auch ein steter, nicht signifikanter Reizschwellenanstieg der rechtsventrikulären Sonde blieb ohne klinische Konsequenz. Bei keinem der 21 untersuchten ARVC Patienten musste diesbezüglich eine Sondenrevision durchgeführt werden. Im Wissen, dass sich Reizschwellen- und RV Wahrnehmungs- Werte im Langzeitverlauf ändern, ist entscheidend, dass man bereits bei der Erstimplantation entsprechend gute elektrodenbezogene Messwerte erzielt, auch wenn durch ggf. mehrmalige Umpositionierung der RV Sonde die OP Dauer verlängert wird. Im Langzeitverlauf kann man sich dadurch möglicherweise komplikationsreiche Sondenrevisionen ersparen. 65 6 Literaturverzeichnis 1. Ardan M. Saguner CB, Firat Duru. Die arrythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie/Kardiomyopathie. Cardiovasular Medicine. 2011:303-14. 2. Basso C, Corrado D, Marcus FI, Nava A, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. The Lancet. 2009;373(9671):1289-300. 3. Herren T, Gerber PA, Duru F. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a not so rare "disease of the desmosome" with multiple clinical presentations. Clinical research in cardiology : official journal of the German Cardiac Society. 2009;98(3):141-58. 4. 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