Einfluss des Diabetes mellitus Typ 1 und der langfristigen
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Einfluss des Diabetes mellitus Typ 1 und der langfristigen Stoffwechselkontrolle auf Parameter des Knochenstoffwechsels und die Knochendichte im Vergleich zu Probanden ohne Diabetes mellitus Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena von Bettina Kästner geboren am 21.01.1986 Gutachter: 1. Prof. Dr. med. G. Hein, Jena 2. PD Dr. med. A. Roth, Jena 3. Prof. Dr. med. D. Felsenberg, Berlin Tag der öffentlichen Verteidigung: 04.05.2010 Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis a Jahr Abb. Abbildung ADA American Diabetes Association AGE Advanced Glycation Endproduct AP alkalische Phosphatase BMI body mass index [kg/m²] BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit bzw. Beziehungsweise ca. zirka CTX C-terminal telopeptide of type I collagen CML Nε-Carboxymethyl-Lysin CRP C-reaktives Protein d Tag DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft dFE diabetische Folgeerkrankung DM Diabetes mellitus DMT1 Diabetes mellitus Typ 1 DMT2 Diabetes mellitus Typ 2 DXA dual X-ray absorptiometrie = duale Photonenabsorptionmessung GFR glomeruläre Filtrationsrate GGT Gammaglutamyltransferase GK Ganzkörper HLA human leucocyte antigen HbA1c glykosyliertes Hämoglobin A1c ICA islet cell autoantibody = Inselzellautoantikörper KG Kontrollgruppe LJ Lebensjahr LWK Lendenwirbelkörper LWS Lendenwirbelsäule MDRD Modification of Diet in Renal Disease min Minute 1 Abkürzungsverzeichnis n Anzahl NDS Neuropathie Defizit Score NSS Neuropathie Symptom Score NTX N-terminal telopeptide of type I collagen o. g. oben genannt OK Osteokalzin OR Odds Ratio p Irrtumswahrscheinlichkeit pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit Pen Pentosidin PF proximaler Femur QUS Quantitative Ultraschallverfahren RANK Receptor Activator of NF-κB RANKL Receptor Activator of NF-κB Ligand RR Relatives Risiko SD standard deviation = Standardabweichung SH Schenkelhals SPA Single-Photon-Absorptiometry Tab. Tabelle TSH thyroideastimulierendes Hormon, syn. Thyreotropin u. a. unter anderem vs. versus vgl. vergleiche WHO World Healthy Organisation = Weltgesundheitsorganisation 2 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung........................................................................................................... 6 1. Einleitung.................................................................................................................... 8 1.1 Osteoporose................................................................................................................ 8 1.1.1 Physiologie des Knochenstoffwechsels....................................................... 8 1.1.2 Definition der Osteoporose.......................................................................... 9 1.1.3 Krankheitsbild der Osteoporose.................................................................. 10 1.1.4 Risikofaktoren............................................................................................. 11 1.1.5 Diagnostik.................................................................................................... 13 1.1.5.1 Anamnese und klinische Untersuchung....................................... 13 1.1.5.2 Osteodensitometrie...................................................................... 13 1.1.5.3 Basislabor.................................................................................... 14 1.1.5.4 Röntgenuntersuchung.................................................................. 15 1.1.6 Marker des Knochenstoffwechsels............................................................. 15 1.1.7 Therapie und Prophylaxe............................................................................ 16 1.2 Diabetes mellitus....................................................................................................... 17 1.2.1 Definition, Pathophysiologie und Therapie des Diabetes mellitus............. 17 1.2.2 Diabetische Folgeerkrankungen.................................................................. 18 1.3 Osteoporose bei Patienten mit Diabetes mellitus...................................................... 20 1.3.1 Epidemiologie............................................................................................. 20 1.3.2 Pathophysiologie......................................................................................... 21 1.4 Advanced Glycation Endproducts (AGEs)............................................................... 23 2. Problemstellung......................................................................................................... 26 3. Patienten und Methoden........................................................................................... 27 3.1 Studiendesign............................................................................................................ 27 3.2 Studienkollektiv........................................................................................................ 27 3.2.1 Gruppe der DMT1-Patienten...................................................................... 27 3.2.2 Kontrollgruppe........................................................................................... 28 3.3 Fragebogen und klinische Untersuchung.................................................................. 28 3.4 Osteodensitometrie.................................................................................................... 30 3 Inhaltsverzeichnis 3.5 Labormethoden.......................................................................................................... 30 3.5.1 Glykosyliertes Hämoglobin A1c.................................................................. 31 3.5.2 Osteokalzin................................................................................................. 31 3.5.3 Ostase.......................................................................................................... 31 3.5.4 C-terminal telopeptide of type I collagen.................................................... 31 3.5.5 Kreatinin...................................................................................................... 32 3.5.6 Pentosidin.................................................................................................... 32 3.5.7 Nε-Carboxymethyl-Lysin (CML)............................................................... 32 3.6 Berechnungen............................................................................................................ 32 3.7 Statistik...................................................................................................................... 33 3.7.1 Poweranalyse.............................................................................................. 33 3.7.2 Statistische Auswertung.............................................................................. 34 4. Ergebnisse.................................................................................................................. 35 4.1 Klinische Charakteristika........................................................................................... 35 4.2 Einflussfaktoren auf Knochendichte und Frakturen................................................. 36 4.3 Vergleich der DMT1-Patienten mit der Kontrollgruppe........................................... 37 4.3.1 Vergleich der Knochendichte zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe............................................................................................ 37 4.3.2 Vergleich der Knochenumbauparameter zwischen DMT1Patienten und Kontrollgruppe..................................................................... 38 4.3.3 Vergleich der Frakturrate zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe 39 4.4 Einfluss der langfristigen Stoffwechseleinstellung bei DMT1-Patienten.................. 40 4.4.1 Einfluss des Langzeit-HbA1c auf Knochendichte, Knochenumbauparameter und Frakturrate............................................................................ 40 4.4.2 Zusammenhang zwischen diabetischen Folgeerkrankungen und Knochendichte............................................................................................. 41 4.4.3 Zusammenhang zwischen diabetischen Folgeerkrankungen und Knochenumbauparametern.......................................................................... 42 4.4.4 Zusammenhang zwischen Frakturrate und diabetischen FolgeErkrankungen.............................................................................................. 43 4.4.5 Einfluss der Krankheitsdauer auf die Knochendichte................................. 44 4.5 Einfluss der AGEs...................................................................................................... 45 4.5.1 Vergleich der AGEs zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe......... 45 4 Inhaltsverzeichnis 4.5.2 AGEs und langfristige Stoffwechseleinstellung.......................................... 46 4.5.3 Zusammenhang zwischen AGEs und Knochendichte................................. 46 4.5.4 Zusammenhang zwischen AGEs und Frakturen.......................................... 47 5. Diskussion.................................................................................................................... 49 5.1 Studiendurchführung.................................................................................................. 49 5.1.1 Allgemeines................................................................................................. 49 5.1.2 Langfristige Stoffwechselkontrolle............................................................. 50 5.1.3 Frakturrate................................................................................................... 52 5.2 Vergleich der DMT1-Patienten mit der Kontrollgruppe............................................ 52 5.2.1 Knochendichte............................................................................................. 52 5.2.2 Knochenumbauparameter............................................................................ 54 5.2.3 Frakturrate................................................................................................... 54 5.3 Einfluss der langfristigen Stoffwechseleinstellung auf Knochendichte, Frakturrate und Knochenumbauparameter................................................................. 56 5.3.1 Knochendichte und langfristige Stoffwechsellage...................................... 56 5.3.2 Knochenumbauparameter und langfristige Stoffwechsellage..................... 57 5.3.3 Frakturrate und langfristige Stoffwechsellage............................................ 57 5.4 Einfluss der AGEs...................................................................................................... 59 6. Schlussfolgerungen.................................................................................................... 62 7. Literaturverzeichnis.................................................................................................. 64 Anhang............................................................................................................................ 79 Anhang 1 – Einverständniserklärung................................................................... 79 Anhang 2 – Fragebogen....................................................................................... 80 Anhang 3 – Neuropathie Symptom Score und Neuropathie Defizit Score......... 75 Danksagung.................................................................................................................... 86 Ehrenwörtliche Erklärung........................................................................................... 5 87 Zusammenfassung Zusammenfassung Problemstellung: Veränderungen im Knochenstoffwechsel sind eine häufige Begleiterscheinung des Diabetes mellitus Typ 1 (DMT1). Im Rahmen dieser Arbeit sollen Knochendichte und Knochenstoffwechselparameter von DMT1-Patienten untersucht werden. Es soll festgestellt werden, ob DMT1-Patienten häufiger Frakturen erleiden als stoffwechselgesunde Personen. Weiterhin soll überprüft werden, ob ein Zusammenhang mit der langfristigen Stoffwechselkontrolle besteht. Ferner soll eine mögliche Assoziation zu den Advanced Glycation Endproducts (AGEs) Pentosidin und Nε-Carboxymethyl-Lysin (CML) evaluiert werden. Methodik: Im Studiendesign einer monozentrischen Fall-Kontroll-Studie wurden 128 DMT1-Patienten (63 Männer, 65 Frauen) sowie eine stoffwechselgesunde alters- und BMIgematchte Kontrollgruppe (39 Männer, 38 Frauen) untersucht. Alle Studienteilnehmer füllten einen ausführlichen Fragebogen zu Lebensweise, Erkrankungen, Frakturen und aktueller medikamentöser Therapie aus. Die Knochendichte an Lendenwirbelsäule (LWS), linkem proximalen Femur, linkem Schenkelhals sowie gesamten Körper wurde durch das DualEnergy-X-Ray-(DXA)-Verfahren ermittelt. Zur Bestimmung von Osteokalzin, Ostase, Cterminal telopeptide of type I collagen (CTX), Kreatinin, Pentosidin, CML sowie HbA1c erfolgte eine Blutentnahme nach mindestens acht Stunden Nahrungskarenz. Die langfristige Stoffwechselkontrolle wurde anhand des Langzeit-HbA1c sowie der diabetischen Folgeerkrankungen Nephropathie, peripherer Neuropathie und Retinopathie evaluiert. Zur statistischen Auswertung kamen Mann-Whitney-U-Tests, Korrelationsanalysen, univariate Analysen sowie lineare und logistische Regressionsanalysen zum Einsatz. Die Daten wurden für Männer und Frauen getrennt analysiert. Ergebnisse: Frauen mit DMT1 hatten eine im Vergleich zur Kontrollgruppe verminderte Knochendichte am proximalen Femur, Schenkelhals und ganzen Körper, aber nicht an der LWS. Männer mit DMT1 hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant unterschiedliche Knochendichtewerte. Männer wie Frauen mit DMT1 hatten verminderte Serumspiegel an Osteokalzin. Bei den männlichen DMT1-Patienten war zusätzlich die Konzentration an CTX reduziert. Die Anzahl der Frakturen pro beobachtetes Jahr war bei den weiblichen DMT1-Patienten zweifach, bei den männlichen DMT1-Patienten dreifach im 6 Zusammenfassung Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht. Der Langzeit-HbA1c korrelierte nicht mit der Knochendichte und Knochenumbauparametern, zeigte aber einen positiven Zusammenhang mit der Frakturrate bei Frauen. Bei Männern mit DMT1 war die Präsenz von diabetischen Folgeerkrankungen allgemein mit reduzierter Knochendichte am linken proximalen Femur und am gesamten Körper assoziiert, während das Vorliegen von peripherer Neuropathie mit verminderter Knochendichte am linken proximalen Femur assoziiert war. Desweiteren waren diabetische Folgeerkrankungen bei Männern mit niedrigen Osteokalzinwerten assoziiert. Bei beiden Geschlechtern gingen Folgeerkrankungen, insbesondere die periphere Neuropathie, mit einer deutlich gesteigerten Anzahl der Frakturen pro beobachtetes Jahr einher. Hingegen hatten Patienten ohne diabetische Folgeerkrankungen im Vergleich zur stoffwechselgesunden Kontrollgruppe kein gesteigertes Frakturrisiko. Pentosidin und CML waren bei den DMT1-Patienten signifikant erhöht. Pentosidin korrelierte geschlechtsunabhängig mit niedriger Knochendichte am linken proximalen Femur und am ganzen Körper sowie mit erhöhter Frakturrate bei männlichen DMT1-Patienten und bei stoffwechselgesunden Frauen. CML zeigte keinen Zusammenhang mit Knochendichte oder Frakturrate. Schlussfolgerungen: Weibliche DMT1-Patienten haben eine verminderte Knochendichte, männliche DMT1-Patienten nicht. Trotzdem ist das Frakturrisiko für Männer wie Frauen mit DMT1 erhöht, woraus sich schlussfolgern lässt, dass die Knochenqualität bei DMT1Patienten beeinträchtigt ist. Mögliche Ursache hierfür sind die bei DMT1-Patienten deutlich erhöhten AGEs, insbesondere Pentosidin. Gute metabolische Kontrolle reduziert das Frakturrisiko. Vor allem bei Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen sowie bei erhöhtem Pentosidinspiegel sollten Stürze und andere Traumen vermieden werden. 7 Einleitung 1. Einleitung 1.1 Osteoporose Die Osteoporose ist ein ernstzunehmendes Gesundheitsproblem unserer Gesellschaft. Sie stellt eine der häufigsten Erkrankungen des höheren Lebensalters dar (Blunt et al. 1994, Arlot et al. 1997) und manifestiert sich meist durch Frakturen an Wirbelsäule, proximalem Femur und distalem Unterarm (Melton 1988). Immerhin 40 % der weißen Frauen und 13 % der weißen Männer im Alter von 50 oder mehr Jahren erleiden im Laufe ihres Lebens eine osteoporotische Fraktur (Melton et al. 1992). Mindestens 90 % aller Hüft- und Wirbelkörperfrakturen können auf das Vorhandensein einer Osteoporose zurückgeführt werden (Melton et al. 1997 [2]). Die möglichen Folgen osteoporosebedingter Frakturen, wie irreversibler Verlust an Lebensqualität, Behinderung und Immobilisation, sind nicht nur für die Patienten schwerwiegend, sondern verursachen in Deutschland jährlich bis zu 3 Milliarden Euro direkte und indirekte Kosten. Dies entspricht 1,2 % der Gesamtkosten aller Erkrankungen. In den kommenden Jahren soll aufgrund der demographischen Entwicklung die Anzahl osteoporotischer Frakturen noch bedeutend zunehmen (Gabriel et al. 2002). 1.1.1 Physiologie des Knochenstoffwechsels Das menschliche Skelett ist dynamischen Auf- und Abbauprozessen unterworfen. Bis zu 10 % der gesamten Knochenmasse werden jedes Jahr neu gebildet, wobei träbekulärer Knochen aufgrund der kontinuierlichen Anpassung an veränderte Belastungen schneller ersetzt wird als kortikaler Knochen (Parfitt 1979). Während Osteoklasten die Knochensubstanz resorbieren und dabei die sogenannten Howship-Lakunen bilden, sind die Osteoblasten für die Neusynthese des Osteoids zuständig, welches die Resorptionszone wieder auffüllt. Anschließend findet die Mineralisation der Knochenmatrix statt. Verschiedene Faktoren regulieren den Auf- und Abbau des Knochens. So wirken Östrogene und IGF-1 stimulierend auf die Knochenformation, während diverse Zytokine wie Interleukin-1 und Interleukin-6 stimulierend auf die Knochenresorption wirken. 8 Einleitung Eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Knochenumbaus spielen RANK, RANKL und Osteoprotegerin, welche Vertreter der Tumornekrosefaktoren sind. Der Receptor Activator of NF-κB Ligand (RANKL) wird von Osteoblasten und Knochenmarksstromazellen sezerniert und bewirkt durch Bindung an seinen Rezeptor (RANK) die Bildung von Osteoklasten aus monozytären Osteoklasten-Vorläuferzellen. Das ebenfalls von Osteoblasten synthetisierte Osteoprotegerin hemmt diesen Mechanismus durch Bindung an RANKL und hemmt somit die Proliferation und Differentiation der Osteoklasten (Vega et al. 2007). Eine wesentliche Rolle bei der Knochenmineralisation spielt Vitamin D3 (Cholekalziferol), welches mit der Nahrung aufgenommen wird oder vom Körper selbst in Haut, Leber und Niere synthetisiert werden kann. Es fördert die enterale Kalziumresorption sowie die Rückresorption von Kalzium und Phosphat aus den distalen Tubuli der Nieren. Zusätzlich bewirkt es den Einbau des Kalziums in die Knochen. Im Zusammenspiel mit Parathormon und Kalzitonin reguliert Vitamin D den Kalzium- und Phosphathaushalt im menschlichen Körper. Das in der Parathyroidea gebildete Parathormon bewirkt bei niedrigem PlasmaKalzium-Spiegel über eine Osteoklastenaktivierung die Mobilisierung von Kalzium und Phosphat aus dem Knochen. Weiterhin hemmt es die Phosphatresorption in den proximalen Tubuli und erhöht die Kalziumresorption in den distalen Tubuli der Nieren. Kalzitonin, welches in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet wird, hemmt den Knochenabbau durch die Osteoklasten und wirkt somit einer Demineralisation des Knochens entgegen (Holick 1999, Seibel 2005). Im Jugendalter nimmt die Knochenmasse kontinuierlich zu. Um das 30. Lebensjahr wird die Knochenspitzenmasse (Peak Bone Mass) erreicht, danach ist eine Abnahme der Knochenmasse um 5 % pro Lebensdekade physiologisch. Die Höhe der Peak Bone Mass ist zum Teil genetisch bedingt, kann aber durch externe Faktoren positiv oder negativ beeinflusst werden. Eine niedrige Peak Bone Mass prädisponiert für die Entwicklung einer Osteoporose im Alter (Becher 2001). 1.1.2 Definition der Osteoporose In den aktuellen Leitlinien des Dachverbands der deutschsprachigen wissenschaftlichen Gesellschaften für Osteologie (DVO) 2009 (Entwurf) wird Osteoporose definiert als „systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung des Knochengewebes charakterisiert ist, mit einem 9 Einleitung konsekutiven Anstieg der Knochenfragilität und der Neigung zu Frakturen.“ Eine manifeste Osteoporose liegt vor, wenn bereits eine oder mehrere Frakturen als Folge der Osteoporose aufgetreten sind (http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO- Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). Eine etwas ältere Definition der WHO basiert auf der Messung der Knochendichte: Weicht der Knochenmineralgehalt in der DXA-Knochendichtemessung an der Lendenwirbelsäule und/oder am proximalen Femur um mehr als -2,5 Standardabweichungen vom Mittelwert einer 30-jährigen Person gleichen Geschlechts (= T-Wert) ab, so liegt eine Osteoporose vor. Von einer Osteopenie spricht man bei -1 bis -2,5 Standardabweichungen vom T-Wert (WHO Study Group 1994). Die WHO-Definition der Osteoporose lässt die Knochenqualität unberücksichtigt. Neben einer verminderten Knochendichte ist aber auch eine schlechte Skelettarchitektur ein Risikofaktur für Frakturen, sodass bereits bei einigen Patienten, die lediglich osteopenische Werte in der Knochendichtemessung aufweisen, typische osteoporotische Frakturen auftreten (Siris et al. 2004). Ein weiteres Beispiel dafür, dass Knochendichte und Bruchfestigkeit nicht unmittelbar miteinander zusammenhängen, ist das Krankheitsbild der Osteopetrose. Die betroffenen Patienten haben eine erhöhte Frakturprävalenz, obwohl diese aufgrund einer fehlerhaften Knochenresorption eine deutlich erhöhte Knochenmasse aufweisen (Waguespack et al. 2007, http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie2009_Version-06-03-09.pdf). Die Diagnose Osteoporose sollte nie allein aufgrund verminderter Knochendichtewerte, sondern immer erst nach Ausschluss anderer Erkrankungen, die mit einer reduzierten Knochendichte einhergehen, gestellt werden. So fallen Mineralisationsstörungen des Knochens wie bei der Osteomalazie oder Störungen der Knochenmatrixzusammensetzung wie bei der Osteogenesis imperfecta nicht unter die Definition Osteoporose (WHO Study Group 1994, Kanis und Gluer 2000, http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen _DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). 1.1.3 Krankheitsbild der Osteoporose Die klinische Bedeutung der Osteoporose liegt im Auftreten von Frakturen und deren Folgen. Es gibt keine bekannten Symptome, die den Frakturen vorausgehen (http://www.dvosteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). 10 Einleitung Häufige Folge einer Osteoporose sind Sinterungsfrakturen der Wirbelsäule, die zu einer deutlichen Größenabnahme sowie zu akuten oder chronischen Rückenschmerzen führen können. Auffällig ist die durch die Sinterungsfrakturen entstehende Brustkyphose. Kompensatorisch entstehen eine Hyperlordose der Lendenwirbelsäule sowie eine deutliche Bauchdeckenvorwölbung. Charakteristisch ist auch das sogenannte Tannenbaumphänomen, das aufgrund der durch die Rumpfverkürzung sich bildenden Hautfalten am Rücken entsteht (Niethard und Pfeil 2005, Krämer und Grifka 2005, http://www.dv-osteologie.org/ uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). Weitere typische osteoporotische Frakturen sind Schenkelhals- und Unterarmfrakturen. Es konnte aber gezeigt werden, dass bei einer geringen Knochendichte das Risiko für alle Arten von Knochenbrüchen zunimmt und dass eine bereits vorhandene Fraktur das Bruchrisiko noch erhöht (Kanis et al. 2004 [3]). Frakturen am proximalen Femur sowie an der Wirbelsäule sind mit einem irreversiblen Verlust an Lebensqualität verbunden (Fechtenbaum et al. 2005, Borgstrom et al. 2006). Vor allem die proximalen Femurfrakturen führen im ersten Jahr zu deutlichen funktionellen Einschränkungen und Immobilität. Außerdem wurde in den ersten sechs Monaten nach der Fraktur eine deutliche Übersterblichkeit von 20-25 % beobachtet (Alegre-Lopez et al. 2005). Auch bei Wirbelkörperfrakturen wurde eine in der Folgezeit erhöhte Mortalität beschrieben. Der Übersterblichkeit liegen möglicherweise assoziierte Risikofaktoren wie die Folgen der Immobilisation zugrunde (Kado et al. 1999). Neuere Studien zeigen, dass Osteoporose für andere Erkrankungen prädisponiert. So gehen Sinterungsfrakturen der Wirbelsäule und die damit assoziierte LWS-Kyphose mit gastrointestinalen Refluxbeschwerden einher (Miyakoshi et al. 2009). Desweiteren sind niedrige Knochendichtewerte mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit und kardiovaskuläre Ereignisse verbunden (Marcovitz et al. 2005, Tanko et al. 2005). Unklar ist, ob es hierbei einen pathogenetischen Zusammenhang gibt oder ob es sich um eine rein assoziative Beziehung handelt (http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien/ Erlaeuterungen _DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). 1.1.4 Risikofaktoren Wesentliche weder vom Patienten noch therapeutisch beeinflussbare Risikofaktoren sind Alter, Geschlecht, prävalente Frakturen und genetische Disposition. 11 Einleitung Je höher das Lebensalter der Patienten, desto höher ist die Gefahr für die Manifestation einer Osteoporose. Mit jeder Dekade etwa verdoppelt sich das Frakturrisiko (Jones et al. 1996, Jackson et al. 2000, Bagger et al. 2006). Die EPOS-Studie zeigte, dass das durchschnittliche 10-Jahres-Frakturrisiko an den Wirbelkörpern für Frauen im Alter von 70 Jahren 12,2 % beträgt und sich alle 8,1 Jahre verdoppelt (EPOS 2002). Männer haben im Vergleich zu Frauen bei gleichem Alter und T-Wert in der Knochendichtemessung ein lediglich halb so großes Risiko osteoporotische Frakturen zu erleiden (Kanis et al. 2004 [2]). Das Risiko für neue niedrig traumatische Frakturen ist sowohl bei vertebralen (Roux et al. 2007) als auch bei nichtvertebralen Vorfrakturen (Delmas et al. 2003, Bagger et al. 2006, Nguyen et al. 2007) erhöht und steigt mit der Anzahl (Lunt et al. 2003) sowie mit dem Schweregrad der prävalenten Frakturen (Melton et al. 2006, Siris et al 2007). Entgegen früherer Annahmen zeigte eine neuere Studie, dass auch hochtraumatische Frakturen das Risiko für Folgefrakturen erhöhen (Mackey et al. 2007). Eine weitere Studie konnte nachweisen, dass auch multiple Stürze in der Vergangenheit das Frakturrisiko steigern (Nguyen et al. 2007). Bei Männern wie bei Frauen findet sich ein erhöhtes und von der Knochendichte unabhängiges Frakturrisiko, wenn bei den Eltern osteoporotische Frakturen, insbesondere proximale Femurfrakturen aufgetreten sind (Kanis et al. 2004 [1]). Auch die Rasse spielt eine Rolle: Bei Kaukasiern wurden höhere Frakturraten sowie niedrigere Knochendichtewerte beobachtet als bei Farbigen (Melton et al. 1997 [2]). Beeinflussbare Risikofaktoren für Osteoporose und Frakturen sind Kachexie (Colon-Emeric et al. 2002, Joakimsen et al. 1998), Kalzium- und/oder Vitamin-D-Mangel (Chapuy et al. 1992, Isaia et al. 2003, Diez-Perez et al. 2007), körperliche Inaktivität (Cummings et al. 2005) sowie übermäßiger Nikotin- (Kanis et al. 2005 [2]) und/oder Alkoholkonsum (Kanis et al. 2005 [1]). Bestimmte Medikamente wie Glukokortikoide (Lukert und Raisz 1990, Delany et al. 1994), Heparine (Bardin und Lequesnem 1989), Trizyklische Antidepressiva (Lewis et al. 2007) Glitazone (Kahn et al. 2006) sowie Aromataseinhibitoren bei postmenopausalen Frauen (Mincey et al. 2006, Coleman et al. 2007) gehen mit einer verminderten Knochendichte und/oder einem erhöhten Frakturrisiko einher. Sedativa und Orthostase auslösende Medikamente erhöhen das Sturzrisiko und prädisponieren somit für Frakturen (www.dvosteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). Thiazide (LaCroix et al. 2000) und östrogenhaltige Kontrazeptiva (Lunt et al. 1998) haben hingegen einen positiven Einfluss auf die Knochendichte. 12 Einleitung Ein erhöhtes Frakturrisiko liegt außerdem bei verschiedenen Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis (Baskan et al. 2007), Hyperthyreose (Jamal et al. 2005), Epilepsie (Vestergaard 2005), Depression (Lewis et al. 2007), Cushing-Syndrom (Chiodini et al. 2008), Hypogonadismus des Mannes (Fink et al. 2006) sowie bei Diabetes mellitus Typ 1 (Strotmeyer et al. 2006, Danielson et al. 2008, Vestergaard et al. 2008) vor. 1.1.5 Diagnostik 1.1.5.1 Anamnese und klinische Untersuchung Akute oder chronische Rückenschmerzen sind ein häufiges Symptom einer Wirbelkörpersinterung auf dem Boden einer Osteoporose (Pfeilschifter 2006). Jedoch sind nur bei 4 % der Patienten mit Rückenschmerzen Frakturen die Ursache für die Schmerzen (van den Bosch et al. 2004). In der Anamnese und klinischen Untersuchung sollen deshalb die Intensität und Lokalisation der Schmerzen sowie daraus resultierende Funktionseinschränkungen erfasst werden (Pfeilschifter 2006). Eine mögliche Abnahme der Körpergröße sollte erfragt werden, da diese auf das Vorhandensein von Wirbelkörperfrakturen hinweist (Gunnes et al. 1996, Pfeilschifter 2006). Desweiteren ist ein Rippen-Becken-Abstand von weniger als zwei Zentimetern mit Wirbelkörperfrakturen assoziiert (Green et al. 2004). Zur Einschätzung des Gesamtfrakturrisikos sollten die Risikofaktoren (s. 1.1.4) erfasst werden. Es sollte eine gründliche Nutzen-Risiko-Abwägung von sturz- und frakturfördernden Medikamenten sowie nach Möglichkeit eine Umstellung auf andere Medikamente durchgeführt werden. Um Mobilitätsstörung und Gangunsicherheit zu erkennen, sollten der Timed-up-and-go-Test sowie der Chair-rising-Test durchgeführt werden (http://www.dvosteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). 1.1.5.2 Osteodensitometrie Ziel der Osteodensitometrie ist die Überprüfung, ob eine reduzierte Knochendichte vorliegt, und die Erfassung des Ausmaßes der Knochendichteerniedrigung. Sie ist ausschlaggebend für die therapeutischen Maßnahmen (Pfeilschifter 2006). Zur Messung der Knochendichte stehen verschiedene Messverfahren wie die Dual-X-RayAbsorptiometrie (DXA), die Single-Photon-Absorptiometry (SPA) oder Quantitative Ultraschall-verfahren (QUS) zur Verfügung (Pfeilschifter 2006). Die DXA ist ein ZweiSpektren-Verfahren und kann Verfälschungen der Messung aufgrund unterschiedlicher 13 Einleitung Weichteildicken minimieren. Sie ist somit genauer als SPA oder QUS und wird deshalb von der WHO als Goldstandard der Knochendichtemessung bezeichnet. Das DXA-Messgerät besteht aus einer Röntgenröhre, die abwechselnd zwei verschiedene Energieimpulse aussendet, welche durch eine alternierende Röhrenspannung erzeugt werden. Gewebe mit höherer Materialdichte, also Knochen, bewirken eine stärkere Abschwächung der Impulse als Weichteile. Umliegendes Fettgewebe kann die Knochendichtewerte verfälschen. Aufgrund der unterschiedlichen Impulse und mit Hilfe alters- und geschlechtsbezogener Korrekturwerte kann auf die tatsächliche Knochendichte geschlossen werden (Tuchscherer 2007). Die Knochendichtemessungen können als Absolutwert (g/cm²) und als Standardabweichungen (SD) angegeben werden. Der T-Wert (SD) ist die Abweichung der Knochendichte von einer 30-jährigen Person gleichen Geschlechts. Der Z-Wert (SD) ist die Abweichung der Knochendichte von der entsprechenden Altersgruppe (Pfeilschifter 2006). Die Messung der Knochendichten am proximalen Femur und an LWK 1-4 hat klinisch die größte Relevanz, da Frakturen aufgrund dieser Messungen am besten vorhergesagt werden können (Cummings et al. 1993, van der Klift et al. 2002, Schuit et al. 2004, Pfeilschifter 2006). 1.1.5.3 Basislabor Die Laborparameter sind bei der primären Osteoporose in der Regel unauffällig, aber zur Differenzialdiagnostik von diversen sekundären Osteoporoseformen und Osteopathien notwendig. Zum Basislabor gehören Serum-Kalzium, Serum-Phosphat, alkalische Phosphatase (AP), Gamma-glutamyl-transferase (GGT), Serum-Kreatinin, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), C-reaktives Protein (CRP), Thyroidea stimulierendes Hormon (TSH) sowie die Serum-Eiweißelektrophorese. Erhöhtes Serum-Kalzium kann durch einen primären Hyperparathyroidismus oder durch eine Tumorhyperkalzämie verursacht werden. BSG, CRP sowie die Serum-Eiweißelektrophorese geben Hinweise auf ein entzündliches oder malignes Geschehen. Die AP ist bei Osteomalazie, aber auch bei Leberschädigung erhöht. Die GGT wird zur Differentialdiagnose des erhöhten AP-Spiegels benötigt. Veränderungen in Phosphat- und Kreatininspiegel weisen auf eine renale Osteopathie hin (Tannenbaum et al. 2002, Jamal et al. 2005, Pfeilschifter 2006). 14 Einleitung 1.1.5.4 Röntgenuntersuchung Die Röntgendiagnostik der Wirbelsäule wird bei Verdacht auf Wirbelkörperfrakturen empfohlen (Duboeuf et al. 2005, Pfeilschifter 2006). Charakteristische Wirbelverformungen, die auf eine Sinterungsfraktur hinweisen, sind Keil- und Plattwirbel (Pfeilschifter 2006). 1.1.6 Marker des Knochenstoffwechsels Marker des Knochenstoffwechsels zeigen den aktuellen Umbau des Knochens an und können auf eine mögliche Imbalance zwischen Formation und Resorption hinweisen. Als typische Marker der Formation gelten Osteokalzin, AP und Propeptide des Prokollagen Typ 1. Marker der Resorption sind Pyridinolin, Desoxypyridinolin und quervernetzte N- (NTX) und CTelopeptide (CTX) des Typ-1-Kollagens für die Knochenresorption (Seibel 2005). Osteokalzin ist ein 5,8 kDa großes Protein, welches ausschließlich von Osteoblasten, Odontoblasten und hypertrophen Chondrozyten synthetisiert wird. Es gilt als hochspezifischer Marker der Knochenformation. Während der Mineralisationsphase der Osteoblasten wird Osteokalzin in die extrazelluläre Matrix sezerniert, wo es etwa 15 % der nicht-kollagenen Proteinfraktion bildet. Ein kleiner Teil des Osteokalzin gelangt in den Blutkreislauf und wird dort inaktiviert. Die Osteokalzinkonzentration im Serum unterliegt dem zirkadianen Rhythmus mit hohen Werten am Morgen und tiefen Werten am Nachmittag. Die Schwankung beträgt bis zu 30 % (Seibel 2005). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kommt es zu einer Akkumulation der Osteokalzinfragmente (Nielsen 1994, Faßbender et al. 1995). Die genaue Funktion des Moleküls ist unbekannt (Woitge 2001, Seibel 2005). Die alkalische Phosphatase (AP) ist ein ubiquitär vorkommendes Enzym. Sie wird von verschiedenen Geweben produziert, zu 95 % aber in den Osteoblasten und Hepatozyten (Pfeilschifter und Kann 2002). Die knochenspezifische AP, auch bekannt unter dem Namen Ostase, wird ausschließlich von den Osteoblasten sezerniert und ist somit spezifischer für die Knochenformation (Watts et al. 2001). Bei gesunden Erwachsenen korreliert die Ostase aber stark positiv mit der AP (Seibel 2005). Ebenso wie Osteokalzin zeigt die AP einen zirkadianen Rhythmus (Pfeilschifter und Kann 2002). Propeptide des Typ 1 Prokollagens werden nach der Synthese der Prokollagenfasern Typ 1 abgespalten und gelangen somit in den Blutkreislauf. Es werden karboxyterminale (PICP) und N-terminale Propeptide (PINP) unterschieden. Obwohl auch andere Gewebe wie Haut, Zähne, Cornea, Gefäße und Sehnen Typ 1 Kollagen enthalten, tragen diese Gewebe nur wenig zur 15 Einleitung Propeptid-Konzentration im Serum bei. PICP und PINP gelten deshalb als spezifische Marker der Knochenformation. Auch diese Marker unterliegen tagesrhythmischen Schwankungen (Sgherzi et al. 1994, Seibel 2005). Die enzymatischen Kollagen-Crosslinks Pyridinolin und Desoxypyridinolin dienen der Quervernetzung der reifen Kollagenfibrillen. Sie werden bei deren Spaltung ins Blut abgegeben und liegen dort als freie Crosslinks oder an Peptide gebunden vor (Faßbender et al. 1995). Pyridinolin und Desoxypyridinolin sowie ihre peptidgebundenen Formen NTX und CTX (quervernetzte N- bzw. C-Telopeptide des Typ-1-Kollagens) repräsentieren spezifisch die Knochenresorption. Die Crosslinks sind im Serum und im Urin nachweisbar (Seibel und Raue 1996, Seibel 2005). 1.1.7 Therapie und Prophylaxe Zur Prophylaxe sowie als Basistherapie der Osteoporose sollten in erster Linie beeinflussbare Risikofaktoren wie Nikotin, Untergewicht sowie ungenügende Kalzium- und Vitamin-DZufuhr vermieden werden. Regelmäßige körperliche Aktivität ist empfehlenswert. Bei hohem Sturzrisiko sollten adaptierte Hilfsmittel eingesetzt werden. Medikamente, die Osteoporose oder Stürze begünstigen können, sollten, wenn möglich, durch andere ersetzt werden. Dies gilt insbesondere für Glukokortikoide (http://www.dv-osteologie.org/uploads/leitlinien/ Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). Wirksame Osteoporosemedikamente sind Bisphosphonate, Strontiumranelat, Raloxifen und Teriparatid (Pfeilschifter 2006). Bisphosphonate inhibieren die Knochenresorption, indem sie die Rekrutierung, Differenzierung und Adhäsion der Osteoklasten an den Knochen hemmen (Loewik et al. 1988). Vertreter der Bisphosphonate, für die eine fraktursenkende Wirkung belegt ist, sind Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronat (http://www.dvosteologie.org/uploads/leitlinien/Erlaeuterungen_DVO-Leitlinie-2009_Version-06-03-09.pdf). Raloxifen, ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM), hemmt durch Bindung an den Östrogenrezeptoren der Knochen bei Frauen den postmenopausalen Knochenabbau (Ettinger et al. 1999). Teriparatid ist ein Peptidfragment des körpereigenen Parathormons und führt zu einem vermehrten Knochenaufbau (Reeve et al. 1980). Der Wirkmechanismus von Strontiumranelat ist noch nicht vollständig geklärt (Pfeilschifter 2006). Es konnte aber gezeigt werden, dass die Substanz das Risiko vertebraler und peripherer Frakturen senkt (Reginster et al. 2005). 16 Einleitung Eine Neuentwicklung ist das Medikament Denosumab, ein humaner monoklonaler Antikörper, welcher mit hoher Affinität an RANKL bindet und somit dessen Interaktion mit RANK hemmt. Es konnte nachgewiesen werden, dass dieses Medikament das Risiko für Frakturen bei postmenopausalen Frauen senkt (Cummings et al. 2009). 1.2 Diabetes mellitus 1.2.1 Definition, Pathophysiologie und Therapie des Diabetes mellitus Diabetes mellitus (DM) ist definiert als Regulationsstörung des Stoffwechsels, die durch chronische Hyperglykämie charakterisiert ist. Bei Diabetes mellitus Typ 1 (DMT1) kommt es zu einer zunehmenden Zerstörung der B-Zellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas, wodurch das Blutzucker senkende Hormon Insulin vermindert sezerniert wird. Die typischen Symptome sind Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose und Gewichtsverlust (Kerner et al. 2004). Bei der immunologisch vermittelten Form des DMT1 (Typ 1A) spielen eine Vielzahl von Autoantikörpern, darunter Inselzellantikörper (ICAs), Insulinautoantikörper, Autoantikörper gegen die Glutamatdekarboxylase sowie Autoantikörper gegen die Tyrosinphosphatase eine wesentliche Rolle zur Manifestation der Erkrankung (Winter et al. 2002, Kerner et al. 2004). Bei Erkrankungsbeginn sind mindestens 70 % der Patienten kaukasischer Rasse ICA-positiv (Neufeld et al. 1980), nach zehn Jahren Diabetesdauer sind aber nur noch bei 5 bis 10 % der Patienten ICAs nachweisbar (Winter et al. 2002). Die genauen pathogenetischen Mechanismen für die Ausbildung der Erkrankung sind bisher unbekannt. Diskutiert werden Umwelteinflüsse, wie virale Infektionen (Yoon et al. 1979), Nitrosamine in gebratenem Fleisch (Dahlquist 1994) und frühe Ernährung mit Kuhmilch (Kostraba et al. 1993), sowie genetische Komponenten. Ungefähr 10 % der Typ-1A-Patienten haben eine positive Familienanamnese (Kerner et al. 2004). Während die HLA-Gene HLA-DR2 und DQB1*0602 protektive Faktoren gegen die Entwicklung eines DMT1 darstellen, sind die HLA-Gene DR3DQB1*0201 und DR4-DQB1*0302 mit der Bildung von ICAs assoziiert (Huang et al. 1996, Winter et al. 2002). Neben dem immunologisch vermittelten DMT1 gibt es eine idiopathische Form (Typ 1B), deren Ursachen nicht bekannt sind. Im Gegensatz zum Typ 1A sind hier keine serologischen Marker zum Nachweis eines Autoimmunprozesses feststellbar. Die idiopathische Form 17 Einleitung kommt in Deutschland nur sehr selten vor (Kerner et al. 2004). Eine lebenslange Insulinersatztherapie ist für den DMT1-Patienten lebensrettend und somit unerlässlich. Der Insulinbedarf ist dabei individuell verschieden und abhängig von der vorherrschenden Insulinempfindlichkeit, der eventuell noch vorhandenen Insulinrestsekretion, der Nahrungszufuhr sowie der körperlichen Betätigung des Patienten. Ziel der Therapie ist die Senkung der Blutglukosewerte auf ein Niveau, welches das Risiko für diabetische Folgeerkrankungen minimiert, ohne lebensbedrohliche Hypoglykämien auftreten zu lassen. Nach Angaben der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) sollten Werte zwischen 5,1 – 6,7 mmol/l (91 - 120 mg/dl) vor den Mahlzeiten und zwischen 6,1 – 7,5 mmol/l (110 – 135 mg/dl) vor dem Schlafengehen erreicht werden. Das Erreichen des Therapiezieles kann durch vierteljährliche Messung des glykosylierten Hämoglobin A1c (HbA1c) überprüft werden. Idealerweise sollte der HbA1c-Wert unter 7,0 % liegen (Martin et al. 2007). Abhängig von der Lernfähigkeit und Compliance des Patienten kommen die konventionelle Therapie oder intensivierte Therapieformen zum Einsatz, wobei eine intensivierte Therapie aufgrund der besseren metabolischen Kontrolle und dem folglich geringeren Risiko von mikrovaskulären Komplikationen vorzuziehen ist (DCCT 1993). Häufiger als der DMT1 tritt der Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2) auf, welcher als Volkskrankheit zählt. Ursache hierfür ist eine gestörte Insulinsekretion und/oder eine Insulinresistenz bei intakter Funktion der B-Zellen des Pankreas. Ausschlaggebende Faktoren zur Entwicklung des DMT2 sind Übergewicht, falsche Ernährung, geringe körperliche Aktivität, höheres Lebensalter sowie eine genetische Disposition (Kerner et al. 2004). Neben diätetischen Maßnahmen stehen zur Therapie des DMT2 verschiedene orale Antidiabetika zur Verfügung. Dazu gehören Metformin, α-Glukosidasehemmer, Glitazone, Sulfonylharnstoffe und Sulfonyharnstoffanaloga sowie Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren. Bei Therapieversagen der oralen Antidiabetika oder Kontraindikationen gegen diese ist eine Insulintherapie erforderlich (Matthaei et al. 2008). 1.2.2 Diabetische Folgeerkrankungen Diabetes mellitus ist mit einer Reihe von Folgeerkrankungen assoziiert, die in erster Linie in der chronischen Hyperglykämie ihre Ursache haben. Langfristig erhöhte Blutglukosewerte führen zu multiplen Gefäßveränderungen, Ergebnis ist eine diabetische Mikroangiopathie. Diese kann sich an verschiedenen Körperregionen manifestieren. 18 Einleitung Zu den häufigsten diabetischen Komplikationen zählen Schäden an der Retina. In der Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) konnte gezeigt werden, dass mehr als zwei Drittel der DMT1-Patienten innerhalb der ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung eine Retinopathie entwickeln (Malone et al. 2001, Hammes et al. 2004). Bei über 15 % der Patienten tritt nach einer Diabetesdauer von mehr als 15 Jahren eine diabetische Makulopathie auf (Klein et al. 1995, Hammes et al. 2004). Sowohl Retinopathie als auch Makulopathie gehen mit Visusverlust einher und können zur Erblindung führen (Hammes et al. 2004). Eine weitere klinisch sehr bedeutsame Folgeerkrankung ist die diabetische Nephropathie. Nach Angaben der American Diabetes Association (ADA) tritt sie bei 20 bis 30 % aller Diabetiker auf (American Diabetes Association 2000). Erstes Anzeichen einer Nephropathie ist eine Mikroalbuminurie, welche in eine Makroalbuminurie (> 300 mg Albumin im 24Stunden-Urin) übergehen kann. Schwerwiegende Folge ist die terminale Niereninsuffizienz, die nur durch Dialyse oder Nierentransplantation therapiert werden kann (Hasslacher et al. 2000). Charakteristische Folgeerkrankung ist die diabetische Neuropathie, eine Erkrankung des peripheren Nervensystems, welche sich als sensomotorische oder als autonome Neuropathie manifestieren kann (Haslbeck et al. 2004). Die Prävalenz der sensomotorischen Neuropathie beträgt bei DMT1-Patienten ca. 30 % (Young et al. 1993). Während bei der sensomotorischen Neuropathie Taubheitsgefühl, Krämpfe, Schmerzen und Parästhesien vor allem an Unterschenkel und Fuß im Vordergrund stehen, kann sich die autonome Neuropathie in verschiedenen inneren Organen manifestieren (Haslbeck et al. 2004). Eine kardiale autonome Neuropathie kann mit Tachykardie, Belastungsintoleranz und QTc-Verlängerung einhergehen und das Mortalitätsrisiko erhöhen (Gerritsen et al. 2001). Es werden verschiedene Pathomechanismen als mögliche Ursachen für die Neuropathien diskutiert, u. a. Zytokine, nichtenzymatische Glykierung mit erhöhter Anzahl glykierten Blutproteinen und Anheftung von Glykierungsendprodukten (AGEs) an Proteine von Nerven und Gefäßwand oder reduzierte Expression von neurotrophen Faktoren wie Nerve Growth Factor (NGF) und Insulin-like Growth Factor (IGF) (Neundörfer 1996, Ziegler 1998, Haslbeck et al. 2004). Das Vorliegen einer sensomotorischen Neuropathie erhöht nachweislich das Risiko für die Entwicklung eines diabetischen Fußsyndroms, da Traumata, die u. a. von schlechtem Schuhwerk herrühren können, nicht richtig wahrgenommen werden. Die Folge sind Fußulzerationen an Stellen dauerhaft erhöhten Drucks (McNeely et al. 1995). Sonderform des diabetischen Fußsyndroms ist der Charcot-Fuß, der als progressive und destruktive Arthropathie von einzelnen oder mehreren Gelenken oder Knochen definiert werden kann und 19 Einleitung auf dem Boden einer Neuropathie und langer Diabetesdauer entsteht (Frykberg und Mendeszoon 2000, Morbach et al. 2008). Auch eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist ein wesentlicher Risikofaktor für das Entstehen von Fußkomplikationen und beeinflusst maßgeblich die Abheilung bzw. den Behandlungserfolg (Larsson et al. 1993, Morbach et al. 2008). Erhöhte Blutglukosewerte prädisponieren zusätzlich für makroangiopathische Komplikationen, wie koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, pAVK und zerebrale Insulte (DCCT 2005, Tschöpe et al. 2006). Bei Vorliegen weiterer gesundheitsschädigender Faktoren, insbesondere Hypertonie und Nikotinabusus, wird die Gefahr für mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen exponentiell verstärkt (Hasslacher et al. 2000, Hammes et al. 2004, Haslbeck et al. 2004, Tschöpe et al. 2006). 1.3 Osteoporose bei Patienten mit Diabetes mellitus 1.3.1 Epidemiologie Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Patienten mit DMT1 eine niedrigere Knochendichte aufweisen als stoffwechselgesunde Probanden. Diese Tatsache ist vor allem für Frauen verschiedener Altersgruppen sehr gut belegt, sowohl postmenopausal (Tuominen et al. 1999, Rachon et al. 2003) als auch prämenopausal (Strotmeyer et al. 2006, Danielson et al. 2008). Eine Studie zeigte, dass bereits junge Frauen im Alter von 20 bis 37 Jahren eine geringere Knochendichte haben als vergleichbare stoffwechselgesunde Frauen (Liu et al. 2003). Auch bei männlichen Typ-1-Diabetikern eine Reduktion der Knochendichte festgestellt (Tuominen et al. 1999, Hadjidakis et al. 2006, Hamilton et al. 2008). In einer dänischen Studie mit DMT1-Patienten mittleren Lebensalters zeigte sich, dass 67 % der Männer und 57 % der Frauen osteopenische T-Werte in Schenkelhals oder Lendenwirbelsäule aufweisen. Zusätzlich wurden bei 14 % der Männer aber bei keiner Frau osteoporotische T-Werte gemessen (Kemink et al. 2000). In einer finnischen Studie mit Patienten zwischen 60 und 70 Jahren war die Knochendichte am Schenkelhals bei den Frauen um 6,8 % und bei den Männern um 7,6 % niedriger als in der gesunden Kontrollgruppe (Tuominen et al. 1999). Auch bei Kindern und Jugendlichen mit DMT1 wurde in einigen Studien eine reduzierte Knochendichte festgestellt (De Schepper et al. 1998, Gunczler et al. 1998, Léger et al. 2006), 20 Einleitung in anderen hingegen nicht (Valerio et al. 2002, Liu et al. 2003, Brandao et al. 2007). Bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei Typ-1-Diabetikern im Erwachsenenalter konnte in einer Studie eine im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe verminderte Knochendichte gemessen werden (Lopez-Ibarra et al. 2001). Im Gegensatz dazu konnten andere Studien keinen Unterschied in der Knochendichte von DMT1-Patienten und Stoffwechselgesunden nachweisen, weder bei Frauen, noch bei Männern (Clausen et al. 1997, Lunt et al. 1998, Ingberg et al. 2004). Bemerkenswert ist, dass Patienten mit DMT2 eine im Vergleich zu Stoffwechselgesunden höhere Knochendichte an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals (De Liefde II et al. 2005, Hofbauer et al. 2007), und Hüfte (Strotmeyer et al. 2004, Hofbauer et al. 2007) aufweisen. Trotzdem haben sowohl DMT1-Patienten als auch DMT2-Patienten ein erhöhtes Frakturrisiko. Bei DMT1-Patienten ist ein 7 bis 12-fach erhöhtes Risiko für Hüftfrakturen (Forsen et al. 1999, Nicodemus und Folsom 2001, Miao et al. 2005) sowie ein erhöhtes Risiko für Frakturen jeder Art (Danielson et al. 2008) nachweisbar. Die Iowa Womens Health Study und die Rotterdam Study zeigen, dass auch bei DMT2-Patienten ein, wenn auch nur 1,7-fach, erhöhtes Frakturrisiko besteht (Nicodemus und Folsom 2001, De Liefde II et al. 2005, Hofbauer et al. 2007). Eine groß angelegte dänische Studie mit 124.655 Frakturpatienten und 373.655 Kontrollpersonen bestätigt, dass Patienten mit Diabetes mellitus häufiger Frakturen erleiden als Stoffwechselgesunde, und dass DMT1-Patienten ein im Vergleich zu DMT2Patienten erhöhtes Frakturrisiko haben (Vestergaard et al. 2008). 1.3.2 Pathophysiologie Die genauen Pathomechanismen, die der erniedrigten Knochendichte bei DMT1-Patienten zugrunde liegen, sind bisher ungeklärt, doch geht man davon aus, dass es eher zu einem vermindertem Knochenaufbau kommt, während der Knochenabbau unverändert oder sogar reduziert ist (McCabe 2007). Für diese These spricht die bei DMT1-Patienten verminderte Serumkonzentration an Osteokalzin, einem Marker für die Osteoblastenaktivität (Bouillon et al. 1995, Kemink et al. 2000, Danielson et al. 2008). Eine erhöhte Osteoklastenaktivität im Sinne einer erhöhten Serumkonzentration des Knochenabbaumarkers CTX bzw. NTX ist hingegen nicht feststellbar (Gunczler et al. 1998, Alexopoulou et al. 2006, Danielson et al. 2008). In einer Studie an männlichen Typ-1-Diabetikern wird berichtet, dass die Serumkonzentration an CTX bei Patienten und Kontrollgruppe vergleichbar ist, obwohl sie 21 Einleitung positiv mit der Diabetesdauer korreliert (Alexopoulou et al. 2006). Ein weiteres Argument für den verminderten Knochenaufbau ist, dass Osteoporose bei DMT1 mit niedrigeren Serumkonzentrationen an 25-Hydroxycholekalziferol (Vitamin D3) assoziiert ist, wie eine Studie an prämenopausalen Frauen mit DMT1 berichtet (Hampson et al. 1998). Vitamin D3 bewirkt eine gesteigerte Bildung von Hydroxylapatitkristallen im Knochen und ist ein potenter Stimulator der Osteoblasten. Die Tatsache, dass auch bei jungen Patienten (De Schepper et al. 1998, Gunczler et al. 1998) und sogar kurz nach der Diabetesmanifestation (Lopez-Ibarra et al. 2001) bereits reduzierte Knochendichtewerte gemessen wurden, führte zu der Vermutung, dass Insulin eine osteoanabole Wirkung hat und dass der zu Krankheitsbeginn auftretende Insulinmangel eine wesentliche Ursache für die verminderte Knochenformation darstellt (Thrailkill et al. 2005). Es ist unklar, ob die Dauer des DMT1 einen Einfluss auf den Knochen hat. Einige Studien stellten eine inverse Korrelation zwischen Knochendichte und Erkrankungsdauer fest (Krakauer et al. 1995, Campos Pastor et al. 2000, Rachon et al. 2003), andere nicht (Liu et al. 2003, Léger et al. 2006, Strotmeyer et al. 2006). In den meisten Studien an DMT1-Patienten konnte kein negativer Effekt von schlechter metabolischer Kontrolle, detektiert als hoher HbA1c, auf die Knochendichte nachgewiesen werden (Gunczler et al. 1998, Kemink et al. 2000, Lopez-Ibarra et al. 2001, Liu et al. 2003). Im Gegensatz dazu berichtet eine Studie an Jugendlichen mit DMT1 von einer negativen Korrelation zwischen Knochendichte und Langzeit-HbA1c (entspricht dem Mittelwert aller gemessenen HbA1c-Werte von Krankheitsbeginn bis Studienbeginn) sowie zwischen Knochendichte und Diabetes-Impact-Index (berechnet durch die Formel: Langzeit-HbA1c x Krankheitsdauer in Monaten) (Valerio et al. 2002). Eine andere Studie zeigt, dass schlechte metabolische Kontrolle, beurteilt durch den Mittelwert der glykosylierten Gesamthämoglobinkonzentration der letzten zehn Jahre, mit niedriger Knochendichte assoziiert ist (Danielson et al. 2008). Des Weiteren konnte in einer prospektiven Studie nachgewiesen werden, dass der Wechsel von konventioneller auf intensivierte Insulintherapie, welcher mit einer signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes verbunden war, die Knochendichte stabilisiert (Campos Pastor et al. 2000). Ein besserer Indikator als der HbA1c-Wert für langfristig schlechte metabolische Kontrolle ist das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen. In diversen Studien konnte gezeigt werden, dass das Vorhandensein von Retinopathie (Campos Pastor et al. 2000), Nephropathie (Munoz-Torres et al. 1996, Clausen et al. 1997), peripherer Neuropathie (Rix et al. 1999) sowie fehlende Tastbarkeit der Arteria dorsalis pedis als Ausdruck einer vaskulären 22 Einleitung Schädigung (Lunt et al 1998) mit niedriger Knochendichte assoziiert sind (Hofbauer et al. 2007). Miao et al. 2005 wies nach, dass bei DMT1 das Vorhandensein von diabetischen Folgeerkrankungen mit einem erhöhten Risiko für Hüftfrakturen einhergeht. Vestergaard et al. 2008 zeigte, dass das Risiko für Frakturen jeder Art durch die Präsenz einer Nierenschädigung bei DMT1-Patienten oder das Vorhandensein mehrerer diabetischer Folgeschäden bei DMT1und DMT2-Patienten erhöht ist. Bisher sind die Mechanismen, die bei DMT2 trotz höherer Knochendichte zu einer erhöhten Frakturrate führen, nicht verstanden. Eine mögliche Erklärung ist, dass Diabetiker häufiger von Stürzen berichten als stoffwechselgesunde Kontrollpersonen, vor allem dann, wenn sie mit Insulin behandelt werden. Ursache hierfür könnten hypoglykämische Episoden sowie die mit dem Diabetes mellitus assoziierten Folgeerkrankungen (Retinopathie, periphere Neuropathie) sein (Schwartz et al. 2002, Hofbauer et al. 2007). Diskutiert werden außerdem der Einfluss von Advanced Glycation Endproducts (AGEs), welche für eine verminderte Bruchfestigkeit des Knochens verantwortlich sein sollen (Saito et al. 2006), Vitamin-DMangel (Scragg et al. 1995), sowie der Einfluss von Leptin, einem Mediator aus dem Fettgewebe, welcher die Osteoblastenproliferation hemmt (Ducy et al. 2000, Fu et al. 2005). 1.4 Advanced Glycation Endproducts (AGEs) Advanced Glycation Endproducts (AGEs) sind vorwiegend Proteine, aber auch Phospholipide oder Nukleinsäuren, die nach Reaktion mit einem Zucker veränderte biologische Eigenschaften aufweisen. Die Reaktionskette, an deren Ende AGEs entstehen, ist bekannt als Maillard- oder Bräunungsreaktion und läuft ohne Beteiligung von Enzymen ab. Durch Interaktion mit verschiedenen Rezeptoren, z. B. dem Rezeptor für AGE (RAGE) verursachen AGEs über eine Signalkaskade oxidativen Stress in der Zelle. Sie aktivieren langanhaltend den Transkriptionsfaktor NFкB, was zu einer gesteigerten Expression proinflammatorischer Gene wie verschiedene Zytokine, Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren für Gerinnungsfaktoren und Endothelin-1 führt. Diese Gene spielen eine wichtige Rolle bei chronischen Erkrankungen (Nawroth et al. 1999). Durch Akkumulation von AGEs wird die Expression von RAGE verstärkt. Auch andere proinflammatorische Moleküle wie HMBG 1 können über diesen Rezeptor oxidativen Stress verursachen (Gu et al. 2006, Charoonpatrapong et al. 2006, Hein 2006). 23 Einleitung AGEs können auch rezeptorunabhängig wirken. Vor allem langlebige Proteine der extrazellulären Matrix, wie Kollagen und Elastin, sind für AGE-Modifizierungen empfänglich. Es resultieren strukturelle Veränderungen, wie intra- und intermolekulare Quervernetzungen, welche die Funktion der Proteine beeinträchtigen können (Goh und Cooper 2008). AGEs können außerdem die Bildung und Funktion von multipotenten Stammzellen beeinträchtigen (Kume et al. 2005, Hein 2006). AGEs werden renal ausgeschieden und reichern sich bei Niereninsuffizienz im Körper an (Wisotzky et al 1996). Im Alter akkumulieren die AGEs in verschiedenen Geweben (Sell und Monnier 1989, Baynes 2001). AGEs sind mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert. Das AGE Nε-Carboxymethyllysin (CML) wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sowie Osteoarthritis in der Synovia vermehrt nachgewiesen (Drinda et al. 2002). Das AGE Pentosidin ist bei Patienten mit Fibromyalgie im Serum in höherer Konzentration vorhanden als bei gesunden Kontrollen (Hein und Franke 2002). AGEs sind mit einer Reihe von Gefäßkomplikationen wie Myokardinfarkt, Apoplex und peripherer arterieller Verschlusskrankheit assoziiert (Hori et al. 1996, Basta et al. 2002). Desweiteren finden sich AGEs auch vermehrt bei neurodegenerativen Erkrankungen wie vaskulärer Demenz und Morbus Alzheimer im Liquor (Bar et al. 2003). AGEs spielen auch bei Diabetes mellitus eine Rolle. Erhöhte AGE-Konzentrationen konnten bei DMT1-Patienten bereits im Kindes- und Jugendalter nachgewiesen werden (Berg et al. 1998, Misselwitz et al. 2002, Galler et al 2003). Faktoren wie Hyperglykämie, oxidativer Stress und eine reduzierte Nierenfunktion können zur Akkumulation von AGEs bei DMT1 beitragen (Goh und Cooper 2008). AGEs scheinen bei DM-Patienten bei der Genese verschiedener Folgeerkrankungen beteiligt zu sein (Wisotzky et al. 1996, Singh et al. 2001); sie sind bei Vorliegen von Neuropathie (Sugimoto et al. 2008), diabetischer Nephropathie (Makita et al. 1991, Makino et al. 1996, Miura et al. 2003) und Retinopathie (Miura et al. 2003) deutlich erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass die Konzentration der AGEs mit Hyperglykämie assoziiert ist (Dyer et al. 1993, Sugiyama et al. 1998). Bei DMT1-Patienten korreliert Pentosidin mit dem Blutdruck (Schram et al. 2005). Der Einfluss der AGEs auf die Stabilität des Knochens, die Knochendichte, den Knochenumbau sowie die Frakturrate ist Gegenstand der aktuellen Forschung. Die Kollagenmoleküle der extrazellulären Matrix sind besonders langlebig und deshalb empfänglich für AGE-Modifikationen. 24 Einleitung Eine Studie an L3-Wirbelkörpern zeigt, dass das AGE Pentosidin die biomechanischen Eigenschaften des Knochens beeinträchtigt (Viguet-Carrin et al. 2006). Eine japanische Studie konstatiert, dass eine hohe Pentosidinkonzentration im Urin mit einem hohen Risiko für Wirbelfrakturen einhergeht (Shiraki et al. 2008). Desweiteren konnte nachgewiesen werden, dass AGE-modifizierter Knochen über eine Osteoklastenaktivierung die Resorption fördert (Miyata et al. 1996 [1], Miyata et al. 1997). Die Knochenformation wird durch AGEs hingegen negativ beeinflusst, wie in zwei Studien gezeigt werden konnte (Katayama et al. 1996, Hein et al. 2006). In einer Studie an Osteoporosepatienten zeigte sich, dass die Serumkonzentrationen der AGEs Pentosidin und CML bei Osteoporosepatienten deutlich höher sind als bei gesunden Kontrollpersonen. Es konnte nachgewiesen werden, dass Pentosidin die Osteoklasten aktiviert und somit die Knochenresorption steigert. CML hingegen hemmt vermutlich die Osteoklastenaktivität, da es negativ mit einem histomorphologischen Abbaumarker korreliert (Hein et al. 2003). Auch der Einfluss der AGEs auf den Knochen von DM-Patienten wird derzeit intensiv erforscht. Möglicherweise ist die Akkumulation von AGEs bei DM für die gesteigerte Frakturrate verantwortlich. An diabetischen Ratten wurde nachgewiesen, dass eine hohe Pentosidinkonzentration mit einer verminderten Knochenqualität einhergeht, obwohl die Knochendichte nicht reduziert war (Saito et al. 2006). Bei älteren DMT2-Patienten wurde in zwei Studien gezeigt, dass ein hoher Pentosidinspiegel ein potenter Risikofaktor für Frakturen allgemein (Schwartz et al. 2009) sowie für Wirbelkörperfrakturen ist (Yamamoto et al. 2007, Schwartz et al. 2009). 25 Problemstellung 2. Problemstellung Osteoporose ist eine ernstzunehmende Begleiterkrankung des DMT1, die mit einem bis zu 12-fach erhöhten Risiko für Hüftfrakturen einhergeht (Nicodemus und Folsom 2001). Frauen und Männer mit DMT1 sind von der reduzierten Knochendichte (Tuominen et al. 1999, Rachon et al. 2003, Strotmeyer et al. 2006, Danielson et al. 2008, Hadjidakis et al. 2006, Hamilton et al. 2008) sowie der erhöhten Frakturrate betroffen (Forsen et al. 1999, Nicodemus und Folsom 2001). Dennoch sind die Pathomechanismen, die der verminderten Knochendichte zugrunde liegen, nicht gut verstanden (McCabe 2007). Diese Arbeit soll dazu beitragen, Faktoren aufzudecken, die mit der verminderten Knochendichte und der erhöhten Frakturrate bei DMT1 assoziiert sind und dafür verantwortlich sein könnten. Gegenstand der Studie sind prämenopausale Frauen und Männer mittleren Lebensalters mit DMT1. Im Rahmen dieser Arbeit soll zunächst beurteilt werden, ob Männer und Frauen mit DMT1 eine im Vergleich zur stoffwechselgesunden alters-, geschlechts- und BMI-gematchten Kontrollgruppe verminderte Knochendichte aufweisen. Die Messorte für die Knochendichte sind LWS, linker proximaler Femur, linker Schenkelhals und gesamter Körper. Parameter des Knochenstoffwechsels sollen zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe verglichen werden. Als Marker für die Knochenformation stehen Ostase und Osteokalzin zur Verfügung, als Marker der Knochenresorption gilt CTX. Desweiteren soll festgestellt werden, ob bei DMT1-Patienten eine erhöhte Frakturrate vorliegt. Frakturen aller Art, die nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1-Manifestation stattfanden, werden retrospektiv erfragt. Es soll geklärt werden, ob die langfristige Stoffwechselkontrolle bei DMT1 Knochendichte, Knochenumbauparameter sowie Frakturrate beeinflussen. Als Indikator für die langfristige Stoffwechselkontrolle gelten der Median aller vorhandenen HbA1c-Werte (= Langzeit-HbA1c) sowie das Vorliegen der diabetischen Folgeerkrankungen periphere Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie. Desweiteren soll geprüft werden, sich die Serumkonzentrationen der AGEs Pentosidin und CML zwischen Patientengruppe und Kontrollgruppe unterscheiden und ob bei den DMT1Patienten ein Zusammenhang zwischen den AGEs und der langfristigen Stoffwechselkontrolle besteht. Ferner soll die Frage geklärt werden, ob hohe Konzentrationen an AGEs mit veränderter Knochendichte und/oder Frakturrate einhergehen. 26 Patienten und Methoden 3. Patienten und Methoden 3.1 Studiendesign Im Studiendesign einer monozentrischen Fall-Kontroll-Studie mit dem Zentrum Jena wurden im Zeitraum von Oktober 2006 bis August 2007 128 Typ-1-Diabetiker und 77 stoffwechselgesunde Kontrollpersonen untersucht. Die Studie umfasste eine umfangreiche Befragung in Form eines Fragebogens, eine klinische Untersuchung durch einen Internisten, eine Entnahme von venösem Nüchternblut sowie eine Osteodensitometrie. Pro Studienteilnehmer wurden ca. 90 Minuten veranschlagt. Das positive Votum der Ethikkommission der Friedrich-Schiller-Universität Jena lag zu Beginn der Studie vor. 3.2 Studienkollektiv 3.2.1 Gruppe der DMT1-Patienten Im Zeitraum von Januar 2006 bis April 2007 wurden 130 Patienten mit DMT1 rekrutiert. Alle DMT1-Patienten, die in der Tagesklinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen des Klinikums der Friedrich-Schiller-Universität registriert waren, galten als potentielle Studienteilnehmer. Ausschlusskriterien waren Lebensalter jünger als 20 Jahre, Lebensalter älter als 70 Jahre, eine Diabetesdauer von weniger als drei Jahren, schwere Allgemeinerkrankungen, chronische Erkrankungen, Nierenerkrankungen mit erheblich eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate (GFR < 30 ml/min), aktuelle oder zurückliegende Steroidtherapie, Schwangerschaft, Menopause oder Ausbleiben der Menstruation während der letzten drei Monate, Malnutrition sowie schwere, chronische Allgemeinerkrankungen. Insgesamt 441 Patienten erfüllten die Ein- und Ausschlusskriterien und wurden schriftlich um ihre Teilnahme gebeten. Viele der angeschriebenen Patienten antworteten nicht oder entschieden sich nach einer ausführlichen Beschreibung des Studienablaufs per Telefon gegen eine Teilnahme, sodass nur insgesamt 130 Patienten in die Studie eingeschlossen werden 27 Patienten und Methoden konnten. Zwei Patienten mussten nachträglich aus der Studie ausgeschlossen werden, da sich herausstellte, dass sie die Ein- und Ausschlusskriterien nicht erfüllten. Somit ergab sich für die Patientengruppe eine Stärke von insgesamt 128 Patienten (63 Männer, 65 Frauen). 3.2.2 Kontrollgruppe Die DMT1-Patienten wurden nach Beendigung der Datenerhebung entsprechend ihrem Geschlecht, Alter (Blöcke von fünf Jahren) und BMI (Blöcke von 5 kg/m²) gruppiert. Die Kontrollgruppe wurde gematcht nach Geschlecht, Alter und BMI. Das Matchverhältnis von DMT1-Patienten zu Kontrollpersonen wurde nach vorheriger Poweranalyse mit 2:1 festgelegt. Bei ungerader Anzahl einer Patientenuntergruppe wurde die Anzahl der entsprechenden Kontrollen aufgerundet, sodass insgesamt 82 Kontrollpersonen gesucht wurden. Im Zeitraum von April 2007 bis August 2007 wurden 82 stoffwechselgesunde Kontrollpersonen rekrutiert; etwa die Hälfte bestand aus Mitarbeitern des Universitätsklinikums Jena, die anderen Studienteilnehmer wurden über Aushänge auf Stationen des Klinikums, in der Cafeteria, im Wohn- und Seniorenzentrum Käthe Kollwitz gGmbH sowie in Arztpraxen gefunden. Ausschlusskriterien für die Kontrollgruppe waren dieselben wie in der Patientengruppe sowie das Vorliegen eines DM. Nachträglich mussten fünf Kontrollpersonen ausgeschlossen werden, da sie eines oder mehrere der Ausschlusskriterien erfüllten oder die Studie nicht beendeten. Insgesamt blieben noch 77 stoffwechselgesunde Probanden (39 Männer, 38 Frauen) zur Auswertung, sodass ein Patienten-Kontrollen-Verhältnis von 1,6:1 erreicht wurde. 3.3 Fragebogen und klinische Untersuchung Alle Studienteilnehmer wurden mündlich und schriftlich über den Ablauf der Studie aufgeklärt. Voraussetzung für den Einschluss in die Studie war eine schriftliche Zustimmung in die Einverständniserklärung (siehe Anhang 1). Alle Studienteilnehmer füllten einen Fragebogen (siehe Anhang 2) zur Lebensweise und zu Vorerkrankungen aus. Der Fragebogen umfasste u. a. folgende Themen: 28 Patienten und Methoden Alter und Geschlecht, Nikotinkonsum (ja/nein), Alkoholzufuhr > 16 g/d (ja/nein), sportliche Betätigung (Freizeitsport < 3 Stunden/Woche und/oder körperlich schwere Arbeit, ja/nein), akademischer Abschluss (ja/nein), Erkrankungen (hormonell, kardiovaskulär, pulmonal, gastrointestinal, urogenital, muskuloskeletal, neurologisch, psychisch sowie sonstige akute oder chronische Erkrankungen), aktuelle Einnahme von Medikamenten, Hormonpräparaten, Kalziumpräparaten, Vitamin-D-Präparaten, aktuelle oder zurückliegende Steroidtherapie, Osteoporose bei Mutter oder Großmutter, Anzahl und Art der stattgefundenen Knochenbrüche nach dem 20. Lebensjahr, Situation. Frauen wurden zusätzlich folgende gynäkologische Fragen gestellt: Menopause (ja/nein), gynäkologische Operationen (welche), aktuelle oder zurückliegende Einnahme von Kontrazeptiva, Dauer der Einnahme. Der Patientengruppe wurden zusätzlich folgende Fragen gestellt: Jahr der Manifestation, Behandlungsform, Insulindosis (IE/d), diabetische Folgeerkrankungen (Retinopathie, Nephropathie, periphere Neuropathie), evtl. dokumentierte HbA1c-Werte. Bei allen Studienteilnehmern wurden Körpergröße und Körpergewicht gemessen. Bei den DMT1-Patienten wurde mit Hilfe des Neuropathie Symptom Score (NSS, siehe Anhang 3) sowie des Neuropathie Defizit Score (NDS, siehe Anhang 3) auf periphere diabetische Neuropathie getestet. Die Testung des Vibrationsempfindens erfolgte am 29 Patienten und Methoden Großzehengrundgelenk mit einer 128-Hz-Stimmgabel nach Rydel-Seiffer. Die Messung der Schmerzwahrnehmung erfolgte am Fußrücken mit Hilfe eines gespitzten Bleistifts. Das Temperaturempfinden wurde am Fußrücken mit einer kalten Stimmgabel und einem angewärmten Reflexhammer getestet. Das Vorhandensein von Achilles- und Patellarsehnenreflex wurde mit dem Reflexhammer überprüft. Alle Tests wurden beidseitig durchgeführt (Haslbeck et al. 2004). Bei allen Studienteilnehmern erfolgte eine körperliche Untersuchung durch einen Internisten (siehe Anhang 2). Dabei wurden Auffälligkeiten am kardiovaskulären, pulmonalen, gastrointestinalen, urogenitalen, muskuloskeletalen und neurologischen System sowie an der Haut erfasst und dokumentiert. 3.4 Osteodensitometrie Die Knochenmineraldichte wurde durch das DXA-Verfahren ermittelt. Als Messgerät diente das Prodigy Advance Densitometer der Firma General Electric Medical Systems Lunar, Europe, Belgium. Die Knochendichte wurde in der anterior-posterior-Projektion an der Lendenwirbelsäule (L1-L4), am linken proximalen Femur, am linken Schenkelhals sowie am gesamten Körper gemessen und in exakten Messwerten [g/cm²], als T-Wert [Standardabweichung, SD] oder als Z-Wert [SD] ausgedrückt. Der T-Wert ist ein Maß für die Abweichung der Knochendichte von einer gesunden 30-jährigen Person gleichen Geschlechts. Der Z-Wert bezieht sich auf die Knochendichte von gesunden Personen des gleichen Alters und Geschlechts. 3.5 Labormethoden Die Entnahme von venösem Nüchternblut erfolgte am sitzenden Patienten stets morgens zwischen 8.00 Uhr und 10.00 Uhr nach einer mindestens achtstündigen Fastenperiode. Die Analysen von HbA1c, Osteokalzin, Ostase und Kreatinin fanden im Institut für Klinische Chemie des Universitätsklinikums Jena statt. Die Serumspiegel von AGEs und CTX wurden im rheumatologischen Forschungslabor gemessen. 30 Patienten und Methoden 3.5.1 Glykosyliertes Hämoglobin A1c Der HbA1c-Wert wurde aus dem Vollblut durch den TOSO-Glykohämoglobin-Analyzer-HLC723-GHbV A1c 2.2 (Eurogenetics, Tessenderlo, Belgien) unter Anwendung einer High Performance Liquid Chromatographie (HPLC) ermittelt. Der Referenzbereich dieser Methode lag bei 3,8 - 5,5 % (Mittelwert 4,7 %; SD ± 0,33). 3.5.2 Osteokalzin Osteokalzin wurde aus dem Serum durch das KRYPTOR® Analysensystem (B.R.A.H.M.S Diagnostica GmbH, Lumineszenzimmunoassays Henningsdorf, Berlin) unter Anwendung eines bestimmt. Für Frauen bis zum 50. Lebensjahr gilt ein Referenzbereich von 6,8 - 18,3 ng/ml und von 9,7 - 30,2 ng/ml zwischen dem 50. - 59. Lebensjahr. Männer bis 60 Lebensjahren haben einen Referenzbereich von 9,9 - 27,0 ng/ml. 3.5.3 Ostase Die Bestimmung der Ostase erfolgte aus dem Serum durch einen enzymatischen Immunoassay (ELISA) mit dem ACCESS® Immunoassay System der Firma Beckmann Coulter GmbH, Krefeld. Für Männer liegt der Referenzbereich bei 8 - 16,6 µg/l. Für Frauen liegt der Referenzbereich prämenopausal bei 5,8 - 11,6 µg/l und postmenopausal bei 8,5 17,9 µg/l. 3.5.4 C-terminal telopeptide of type I collagen CTX wurde aus dem Serum durch einen enzymatischen Immunoassay (ELISA) der Firma Nordic Bioscience, Herlev, Dänemark bestimmt. Die CTX-Konzentration wurde in ng/ml angegeben. 31 Patienten und Methoden 3.5.6 Kreatinin Kreatinin wurde aus dem Plasma im Rahmen des Basislabors durch das Gerät ARCHITEKT (Abbot GmbH, Ludwigshafen/Wiesbaden) ermittelt. Die Bestimmung erfolgte durch ein kinetisches Verfahren basierend auf der Jaffe-Methode. Die Referenzbereiche liegen für Männer bis 50 Jahre bei 74 – 110 µmol/l, für Männer über 50 Jahre bei 72 – 127 µmol/l, für Frauen bis 50 Jahre bei 59 – 96 µmol/l, für Frauen über 50 Jahre bei 58 – 96 µmol/l. 3.5.7 Pentosidin Pentosidin wurde aus dem Serum durch eine High-Pressure Liquid Chromatographie (HPLC) bestimmt, wie sie von Miyata et al. 1996 [2] beschrieben wurde. Die Intra- und Interassaykoeffizienten waren < 3 und < 6 %. Die Pentosidinkonzentration wurde in pmol/ml angegeben. 3.5.8 Nε-Carboxymethyl-Lysin (CML) CML wurde aus dem Serum durch einen enzymatischen Immunoassay der Firma Roche Diagnostics GmbH, Penzberg, Deutschland bestimmt. Die Intra- und Interassaykoeffizienten waren < 5 und < 7 %. Die Angabe der CML-Konzentration erfolgte wie bei Pentosidin in pmol/ml. 3.6 Berechnungen Für alle Studienteilnehmer wurde der body mass index (BMI) anhand der Formel BMI = Körpergewicht / Körpergröße² [kg/m²] errechnet. Um den Grad einer möglichen renalen Schädigung einzuschätzen, wurde die GFR anhand der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel berechnet (Levey et al. 1999). Die MDRD-Formel lautet für Europäer: GFR = 186 x Serum-Kreatinin-1,154 x Alter-0,203 x [0,742 (wenn weiblich)]. 32 Patienten und Methoden Sie ist gültig für eine GFR unter 90 ml/min x 1,73 m². Die Berechnung der GFR durch die MDRD-Formel ermöglicht eine Einteilung der Nierenfunktion der Studienteilnehmer in gesund (> 90 ml/min/1,73 m²), leicht vermindert (60 – 89 ml/min/1,73 m²), und krank (< 60 ml/min/1,73m²). Für die DMT1-Patienten wurde aus allen vorhandenen HbA1c-Werten sowie dem aktuell gemessenen HbA1c der Median gebildet, dieser wird nachfolgend als Langzeit-HbA1c bezeichnet. Der Langzeit-HbA1c wurde nur berechnet, wenn aus jedem der vergangenen 3 Jahre mindestens ein HbA1c-Wert verfügbar war. Sofern nicht wenigstens ein HbA1c-Wert pro Jahr in der Tagesklinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen des Klinikums der Friedrich-Schiller-Universität dokumentiert war, wurden bei den Patienten sowie telefonisch bei ihren behandelnden Hausärzten oder Diabetologen zusätzliche HbA1c-Werte eingeholt. Um die Frakturrate zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe vergleichen zu können, musste zunächst ein geeigneter Beobachtungszeitraum definiert werden. Es wurden Frakturen aller Art gezählt. Zur Einschätzung des Frakturrisikos sind die Frakturen von Bedeutung, welche nach dem 20. Lebensjahr stattfanden (Wu et al. 2002). Deshalb galten in der Kontrollgruppe alle Jahre nach dem 20. Lebensjahr als beobachtete Jahre. Bei den DMT1Patienten galten alle Jahre nach dem 20. Lebensjahr als beobachtete Jahre, wenn sich zu diesem Zeitpunkt bereits der Diabetes mellitus manifestiert hatte. Andernfalls galten alle Jahre vom Zeitpunkt der Diabetesmanifestation bis zum Zeitpunkt der Studie als beobachtete Jahre. Für DMT1-Patienten und Kontrollgruppe wurden, nach Geschlecht getrennt, folgende Werte berechnet: die Summen der beobachteten Jahre, die Summen der in den beobachteten Jahren stattgefundenen Frakturen, die Anzahl der Frakturen pro beobachtetes Jahr. Das relative Frakturrisiko (RR) für DMT1-Patienten ergab sich aus der Formel: RRDMT1 = n(FrakturenDMT1)/beobachtetes Jahr / n(FrakturenKG)/beobachtetes Jahr. 3.7 Statistik 3.7.1 Poweranalyse Vor Studienbeginn wurde eine Poweranalyse zur Bestimmung der Teststärke durchgeführt. Den Empfehlungen der statistischen Literatur folgend (vgl. Cohen 1969) wurde innerhalb der Studie die Teststärke (Power) mit (1 - β) = 0,8 festgelegt. Zur Bestimmung der hierzu 33 Patienten und Methoden erforderlichen Stichprobengröße war es notwendig, Annahmen über die unbekannten µµStandardabweichungen bei beiden Knochendichtemessungen, ζ DMT1 – ζ KG, sowie deren wahre Differenz µDMT1 - µKG zu treffen. Für die Schätzung dieser Größen konnte auf eine vorangegangene Studie verwiesen werden (Strotmeyer et al. 2006), sodass als Standardabweichungen ζ DMT1 = 0,114 und ζ KG = 0,122 und als Mittelwertdifferenz µDMT1 µKG = -0,057 angenommen wurde. Unter diesen Prämissen wurde ein Stichprobenumfang von n = 136 berechnet, sodass in der Studie nDMT1 = 68 und nKG = 68 Probanden für die beiden Messungen als ausreichend befunden wurden. 3.7.2 Statistische Auswertung Die statistische Auswertung erfolgte computergestützt durch das Programm SPSS® 15.0 (SPSS Inc., Chicago, II) für Windows. Die Daten wurden für Frauen und Männer getrennt analysiert. Normalverteilte Werte wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Differenzen zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe wurden durch den Mann-Whitney-U-Test überprüft. Zur Beurteilung der Stärke des Zusammenhangs zweier Variablen wurden Korrelationsanalysen nach Pearson und nach Spearman durchgeführt. Der Vergleich von metrischen Merkmalen in den Untergruppen der DMT1-Patienten erfolgte Alters- und BMIadjustiert durch das allgemeine lineare Modell/univariate Analyse. Zur Testung des Einflusses von verschiedenen Merkmalen auf die metrischen Variablen Knochendichte an LWS, proximalen Femur, Schenkelhals und Gesamtkörper kam die lineare Regression mit der Methode Rückwärts zum Einsatz. Die logistische Regression mit der Methode Rückwärts:Wald wurde verwendet, um den Einfluss von Merkmalen auf die dichotome Variable Vorliegen von Frakturen zu prüfen. Häufigkeitsunterschiede der zwei nominalen Merkmale Vorliegen von Frakturen und Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen wurden durch Chi-Quadrat-Tests untersucht. Die zweiseitige Irrtumswahrscheinlichkeit p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angenommen. Fehlerbalken in den Diagrammen stellen die Standardabweichungen dar. 34 Ergebnisse 4. Ergebnisse 4.1 Klinische Charakteristika Aufgrund der Angleichung in Geschlecht, Alter und BMI waren das mittlere Alter (41 Jahre bei Frauen, 45 Jahre bei Männern) sowie der mittlere BMI (26 kg/m² bei Frauen und 27 kg/m² bei Männern) in Patientengruppe und Kontrollgruppe ähnlich (Tab. 1). Anzahl Alter (a) BMI (kg/m²) Raucher (%) Alkoholzufuhr > 16g/d (%) Osteoporose in der Familie (%) Einnahme von Kontrazeptiva (%) Einnahme von Kalzium (%) Einnahme von Vitamin D (%) Einnahme von Thiaziden (%) geringe körperliche Aktivität (%) akademischer Abschluss (%) HbA1c (%) Alter bei DMT1-Manifestation (a) Diabetesdauer (Jahre) Insulindosis (IE/d) periphere Neuropathie (%) Retinopathie (%) Nephropathie (%) Männer DMT1 KG 63 39 45,2 ± 9,7 44,9 ± 11,2 27,4 ± 4,4 27,4 ± 4,9 28,6 15,4 46,0 48,7 22,2 12,8 7,9 0 0 0 15,9** 0 61,9** 35,9 34,9** 61,5 7,8 ± 1,3** 5,3 ± 0,4 22,8 ± 10,4 22,4 ± 9,5 56,2 ± 20,3 22,2 42,9 4,8 - Frauen DMT1 KG 65 38 41,5 ± 7,5 41,1 ± 8,1 26,2 ± 5,1 26,3 ± 6,3 23,1* 42,1 10,8 5,3 23,1 21,1 76,9 73,7 9,2 5,3 6,2 2,6 6,2 0 66,2 63,2 23,1 28,9 7,5 ± 1,4** 5,2 ± 1,0 21,5 ± 11,6 20,1 ± 11,1 43,0 ± 20,4 16,9 36,9 7,7 - Tab. 1: Klinische Charakteristika der DMT1-Patienten und der Kontrollgruppe (KG), *p < 0,05, **p < 0,01 für DMT1-Patienten vs. Kontrollgruppe Unter den weiblichen DMT1-Patienten befanden sich im Vergleich zu den weiblichen Kontrollpersonen signifikant weniger Raucher (23,1 % vs. 42,1 %, p < 0,05). Bei den männlichen DMT1-Patienten gab es im Vergleich zur männlichen Kontrollgruppe signifikant mehr Personen, die Thiazide einnahmen (15,9 % vs. 0 %, p < 0,01) sowie signifikant mehr Personen, die sich kaum sportlich betätigten (63,5 % vs. 35,9 %, p < 0,01). Außerdem gab es im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant weniger Männer mit akademischem Abschluss (34,9 % vs. 61,5 %, p < 0,01). 35 Ergebnisse Die Männer mit DMT1 waren im Vergleich zu den Männern der Kontrollgruppe tendenziell, jedoch nicht signifikant, häufiger an Osteoporose familiär vorbelastet (22,2 % vs. 12,8 %). Alle weiteren erfragten Einflussfaktoren auf den Knochenstoffwechsel, wie Alkoholkonsum, Einnahme von oralen Kontrazeptiva bei Frauen, Thiaziden sowie Kalzium- und/oder VitaminD-Präparaten waren in beiden Gruppen ähnlich. 4.2 Einflussfaktoren auf Knochendichte und Frakturen Um den Einfluss der Merkmale, in denen sich die DMT1-Patienten von der Kontrollgruppe unterschieden, auf die metrischen Merkmale Knochendichte an LWS, proximalen Femur, Schenkelhals und Ganzkörper zu evaluieren, kam die lineare Regressionsanalyse mit der Methode Rückwärts zum Einsatz. Alle DMT1-Patienten und Kontrollpersonen wurden in die Analyse eingeschlossen. Folgende Einflussvariablen wurden verwendet: Gruppe (DMT1Patienten/Kontrollgruppe), Geschlecht, Alter, BMI, Gebrauch von Thiaziden (ja/nein), Nikotinkonsum (ja/nein), geringe sportliche Aktivität (ja/nein), Osteoporose bei Mutter oder Großmutter (ja/nein). Die größten Einflussfaktoren auf die Knochendichtemessorte waren BMI, Gruppe, Geschlecht und Alter. Die anderen Variablen zeigten auf die Knochendichte keinen Einfluss und wurden aus den finalen Modellen ausgeschlossen (Tab. 2). LWS Gruppe Geschlecht BMI Alter β 0,190 0,215 - p 0,006 0,002 - β -0,149 0,459 - PF p 0,017 0,000 - β 0,443 -3,060 SH p 0,000 0,003 GK β -0,145 -0,209 0,482 - p 0,013 0,000 0,000 - Tab. 2: Lineare Regression für LWS, proximalen Femur (PF), Schenkelhals (SH) und Ganzkörper (GK). Nicht dargestellte Variablen (Gebrauch von Thiaziden, Nikotinkonsum, geringe sportliche Aktivität, Osteoporose bei Mutter oder Großmutter) zeigten keinen Einfluss auf die Knochendichte. Gruppe wurde kodiert mit 1 = DMT1-Patienten, 0 = Kontrollgruppe, Geschlecht wurde kodiert mit 1 = weiblich, 0 = männlich. Die logistische Regression mit der Methode Rückwärts:Wald wurde verwendet, um den Einfluss der o. g. Variablen auf das binäre Merkmal Frakturen nach dem 20. LJ und nach DMT1-Manifestation (bei DMT1-Patienten) zu prüfen. Keine der Variablen zeigte einen signifikanten Einfluss. 36 Ergebnisse 4.3 Vergleich der DMT1-Patienten mit der Kontrollgruppe 4.3.1 Vergleich der Knochendichte zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe Unter den männlichen DMT1-Patienten hatten 10,7 % (n = 6) eine Osteoporose in LWS, Schenkelhals oder proximalen Femur, unter den männlichen Kontrollpersonen hatten sogar 18,75 % (n = 6) eine Osteoporose. Unter den weiblichen Probanden hatten hingegen nur 4,8 % (n = 3) der DMT1-Patienten und 2,7 % (n = 1) der Kontrollpersonen eine Osteoporose. Frauen mit DMT1 zeigten in der Studie eine signifikant niedrigere Knochendichte im Schenkelhals (0,999 g/cm² vs. 1,051 g/cm², p < 0,05), im proximalen Femur (0,945 g/cm² vs. 0,999 g/cm², p < 0,01) und im gesamten Körper (1,154 g/cm² vs. 1,191 g/cm², p < 0,05) im Vergleich zu den stoffwechselgesunden Frauen. Die Messung an der LWS zeigte keine signifikanten Unterschiede. Für die männlichen DMT1-Patienten konnte keine reduzierte Knochendichte nachgewiesen werden. Die Prüfung auf signifikante Unterschiede erfolgte durch den Mann-Whitney-U-Test sowie alters- und BMI-adjustiert durch das allgemeine lineare Modell, um die kleinen Unterschiede in Alter und BMI, die trotz Matching der beiden Gruppen auftraten, zu minimieren. Beide Tests zeigten ähnliche Resultate (Tab. 3, Tab. 4, Abb.1). LWS (g/cm²) PF (g/cm²) SH (g/cm²) GK (g/cm²) Männer DMT1 KG 1,103 ± 0,119 1,122 ± 0,147 1,055 ± 0,158 1,066 ± 0,138 0,958 ± 0,148 0,962 ± 0,144 1,206 ± 0,090 1,219 ± 0,081 Frauen DMT1 KG 1,144 ± 0,126 1,185 ± 0,137 0,999 ± 0,139** 1,051 ± 0,196 0,945 ± 0,129* 0,999 ± 0,114 1,154 ± 0,074* 1,191 ± 0,069 Tab. 3: Mittlere Knochendichte in g/cm² von LWS, proximalen Femur (PF), Schenkelhals (SH) und ganzem Körper (GK) bei DMT1-Patienten und stoffwechselgesunder Kontrollgruppe (KG), *p < 0,05, **p < 0,01 für DMT1-Patienten vs. Kontrollgruppe. Männer LWS (g/cm²) PF (g/cm²) SH (g/cm²) GK (g/cm²) DMT1 1,104 ± 0,016 1,055 ± 0,018 0,958 ± 0,017 1,207 ± 0,010 KG 1,122 ± 0,020 1,065 ± 0,022 0,961 ± 0,021 1,219 ± 0,012 Frauen DMT1 1,143 ± 0,016 0,999 ± 0,014** 0,945 ± 0,014* 1,154 ± 0,007** KG 1,185 ± 0,021 1,076 ± 0,018 0.998 ± 0,018 1,191 ± 0,010 Tab. 4: Nach Alter und BMI adjustierte mittlere Knochendichte in g/cm² von LWS, proximalen Femur (PF), Schenkelhals (SH) und ganzem Körper (GK) bei DMT1-Patienten und stoffwechselgesunder Kontrollgruppe (KG), *p < 0,05, **p < 0,01 für DMT1-Patienten vs. Kontrollgruppe. 37 Ergebnisse Männer KG DMT1 Knochendichte [g/cm²] 1,2 1,2 1,1 1,1 1,0 1,0 0,9 0,8 Frauen KG DMT1 1,3 Knochendichte [g/cm²] 1,3 0,9 LWS SH PF 0,8 GK LWS SH PF GK Abb. 1: Mittlere Knochendichte in g/cm² von LWS, proximalen Femur (PF), Schenkelhals (SH) und ganzem Körper (GK) bei DMT1-Patienten und stoffwechselgesunder Kontrollgruppe, Diagramme wurden nach Geschlecht getrennt. 4.3.2 Vergleich der Knochenumbauparameter zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe Männer wie Frauen mit DMT1 zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedrigere Werte an dem Osteoblastenmarker Osteokalzin (16,30 ng/ml vs. 22,17 ng/ml, p < 0,01 bei Männern, 15,17 ng/ml vs. 17,17 ng/ml, p < 0,05 bei Frauen). Die Konzentration von Ostase, einem weiteren Osteoblastenmarker, war bei DMT1-Patienten und Kontrollgruppe nicht signifikant verschieden. Der Abbaumarker CTX war bei den Männern mit DMT1 im Vergleich zu den Männern der Kontrollgruppe signifikant erniedrigt (0,38 ng/ml vs. 0,53 ng/ml, p < 0,01), bei den Frauen wurden keine Unterschiede in der CTX-Konzentration gemessen (Tab. 5). Männer OK (ng/ml) Ostase (µg/l) CTX (ng/ml) DMT1 16,30 ± 6,41** 11,80 ± 3,27 0,38 ± 0,19** KG 22,17 ± 9,93 14,14 ± 6,47 0,53 ± 0,28 Frauen DMT1 15,17 ± 8,18* 10,43 ± 3,06 0,35 ± 0,24 KG 17,17 ± 6,4 9,84 ± 2,87 0,30 ± 0,21 Tab. 5: Laborwerte der DMT1-Patienten und der Kontrollgruppe (KG), OK = Osteokalzin, *p < 0,05, **p < 0,01 für DMT1-Patienten vs. Kontrollgruppe 38 Ergebnisse 4.3.3 Vergleich der Frakturrate zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe Unter den DMT1-Patienten erlitten 20,6 % (n = 13) der Männer und 20,0 % (n = 13) der Frauen eine oder mehrere Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und nach Diabetesmanifestation. In der Kontrollgruppe erlitten 12,8 % (n = 5) der Männer und 10,5 % (n = 4) der Frauen eine oder mehrere Frakturen nach dem 20. Lebensjahr. Bei den Frauen mit DMT1 wurden in 1033 beobachteten Patientenjahren insgesamt 16 Frakturen gezählt, bei den Frauen der Kontrollgruppe gab es sechs Frakturen in 803 beobachteten Jahren. Die Frauen mit DMT1 hatten also 0,015 Frakturen pro beobachtetes Patientenjahr im Vergleich zu 0,007 Frakturen pro beobachtetes Jahr in der Kontrollgruppe. Das Frakturrisiko war folglich bei den weiblichen DMT1-Patienten im Vergleich zu den stoffwechselgesunden Frauen um den Faktor 2 erhöht (Tab. 6). Bei den männlichen DMT1-Patienten wurden in 1227 beobachteten Patientenjahren insgesamt 19 Frakturen gezählt, bei den Männern der Kontrollgruppe gab es fünf Frakturen in 969 beobachteten Jahren. Die Männer mit DMT1 hatten also 0,015 Frakturen pro beobachtetes Patientenjahr im Vergleich zu 0,005 Frakturen pro beobachtetes Jahr in der Kontrollgruppe. Das Frakturrisiko war bei den Männern mit DMT1 sogar dreimal so hoch wie in der männlichen Kontrollgruppe (Tab. 6). Die Anzahl der Frakturen pro beobachtetes Patientenjahr waren bei Männern und Frauen mit DMT1 gleich. Personen mit Frakturen gezählte Frakturen Beobachtete Jahre Frakturen/beobachtete Jahre Beobachtete Jahre/Fraktur Relatives Risiko bei DMT1 Männer DMT1 KG 13 5 19 5 1227 969 0,015 0,005 64,588 193,818 3,00 Frauen DMT1 KG 13 4 16 6 1033 803 0,015 0,007 64,588 133,878 2,07 Tab. 6: Vergleich des Frakturrisikos zwischen DMT1-Patienten und der stoffwechselgesunden Kontrollgruppe (KG). Die weiblichen DMT1-Patienten mit mindestens einer Fraktur nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1-Manifestation hatten signifikant niedrigere Knochendichtewerte im proximalen Femur als weibliche DMT1-Patienten ohne entsprechende Fraktur (0,934 g/cm² vs. 1,015 g/cm², p < 0,05). Bei den Männern mit DMT1 konnte ein solcher Unterschied nicht festgestellt werden. 39 Ergebnisse In der Kontrollgruppe hatten Männer mit mindestens einer Fraktur nach dem 20. Lebensjahr signifikant niedrigere Knochendichtewerte in LWS (0,977 g/cm² vs. 1,143 g/cm², p < 0,05) und Gesamtkörper (1,148 g/cm² vs. 1,230 g/cm², p < 0,05) als Männer ohne Frakturen. Kein Zusammenhang bestand bei den Frauen der Kontrollgruppe zwischen Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und Knochendichte. Die Unterschiede wurden alters- und BMI-adjustiert durch das allgemeine lineare Modell ermittelt. 4.4 Einfluss der langfristigen Stoffwechseleinstellung bei DMT1-Patienten 4.4.1 Einfluss des Langzeit-HbA1c auf Knochendichte, Knochenumbauparameter und Frakturrate Der mittlere Langzeit-HbA1c aller weiblichen DMT1-Patienten (n = 56) betrug 7,4 ± 1,2 %, der aller männlichen Patienten (n = 59) betrug 7,9 ± 1,3 %. In dieser Studie konnte ein möglicher positiver Einfluss eines langfristig niedrigen HbA1c auf die Knochendichte nicht nachgewiesen werden. Durch Korrelation nach Pearson und nach Spearman ergab sich weder bei den Frauen noch bei den Männern mit DMT1 ein signifikanter Zusammenhang zwischen Langzeit-HbA1c und Knochendichtewerten. Auch durch einen alters- und BMI-adjustierten Vergleich durch das allgemeine lineare Modell zwischen den 25 % der Patienten mit dem niedrigsten Langzeit-HbA1c und den 25 % der Patienten mit dem höchsten Langzeit-HbA1c konnte kein Zusammenhang zwischen Langzeit-HbA1c und Knochendichte festgestellt werden. Der Langzeit-HbA1c hat wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Knochenumbauparameter. Durch Korrelation der Langzeit-HbA1c-Werte mit Osteokalzin, Ostase und CTX nach Pearson und Spearman konnte kein signifikanter Zusammenhang festgestellt werden, weder bei den männlichen noch bei den weiblichen DMT1-Patienten. Dennoch scheint ein niedriger Langzeit-HbA1c einen positiven Effekt auf die Frakturrate zu haben. Bei den Frauen mit DMT1 zeigte sich, dass Patienten, die nach dem 20. Lebensjahr und nach Manifestation des DMT1 mindestens eine Fraktur erlitten haben, einen signifikant höheren Langzeit-HbA1c (8,3 % vs. 7,3 %, p < 0,01) haben als Patienten ohne entsprechende Fraktur (Abb. 2). Der Vergleich erfolgte alters- und BMI-adjustiert durch das allgemeine lineare Modell. Bei den männlichen DMT1-Patienten konnte ein Zusammenhang zwischen 40 Ergebnisse Langzeit-HbA1c und Frakturrate nicht nachgewiesen werden. Langzeit-HbA1c [%] 10,0 männlich weiblich 8,0 6,0 Abb. 2: Zusammenhang zwischen Langzeit-HbA1c und Frakturen nach dem 20. LJ und nach DMT1Manifestation: Weibliche DMT1-Patienten mit entsprechenden Frakturen haben einen signifikant höheren Langzeit-HbA1c. 4,0 2,0 0,0 keine Frakturen Frakturen nach dem 20. LJ und nach DMT1-Manifestation 4.4.2 Zusammenhang zwischen diabetischen Folgeerkrankungen und Knochendichte Diabetische Folgeerkrankungen sind in der Regel die Folge von langfristig schlechter metabolischer Kontrolle und hohen HbA1c-Werten (American Diabetes Association 2000, Hasslacher et al. 2000). Bei 41,5 % (n = 27) der weiblichen und 50,8 % (n = 32) der männlichen Studienpatienten lagen eine oder mehrere diabetische Folgeerkrankungen (Nephropathie, periphere Neuropathie, Retinopathie) vor. Nach Adjustierung von Alter und BMI durch das allgemeine lineare Modell zeigte sich bei Männern mit mindestens einer diabetischen Folgeerkrankung eine signifikant niedrigere Knochendichte im proximalen Femur (1,016 g/cm² vs. 1,094 g/cm², p < 0,05) sowie im ganzen Körper (1,184 g/cm² vs. 1,229 g/cm², p < 0,05) im Vergleich zu den männlichen DMT1-Patienten ohne Folgeerkrankungen. Bei den weiblichen DMT1-Patienten konnte kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Folgeerkrankungen und Knochendichtewerten festgestellt werden (Tab. 7). Anzahl LWS (g/cm²) PF (g/cm²) SH (g/cm²) GK (g/cm²) Männer mit dFE ohne dFE 32 31 1,092 ± 0,022 1,115 ± 0,022 1,016 ± 0,026* 1,094 ± 0,026 0,929 ± 0,024 0,986 ± 0,024 1,184 ± 0,014* 1,229 ± 0,014 Frauen mit dFE ohne dFE 27 38 1,156 ± 0,024 1,134 ± 0,021 0,999 ± 0,023 0,998 ± 0,020 0,961 ± 0,023 0,933 ± 0,023 1,158 ± 0,012 1,151 ± 0,010 Tab. 7: Nach Alter und BMI adjustierte mittlere Knochendichte in g/cm² von LWS, proximalen Femur (PF), Schenkelhals (SH) und ganzem Körper (GK) von DMT1-Patienten mit und ohne diabetische Folgeerkrankungen (dFE), *p < 0,05 für Patienten mit vs. ohne Folgeerkrankungen. 41 Ergebnisse Es folgt eine separate Betrachtung der diabetischen Folgeerkrankungen. Die GFR war bei den weiblichen DMT1-Patienten (n = 64) in 1,6 % (n = 1) der Fälle normal (> 90 ml/min/1,73 m²), in 90,6 % der Fälle (n = 58) gering vermindert (60 - 89 ml/min/1,73 m²) und in 7,7 % der Fälle (n = 5) mittelgradig reduziert (30 - 59 ml/min/1,73 m²). Bei den männlichen DMT1-Patienten (n = 61) hatten 18,0 % (n = 11) eine normale GFR, 77,1 % (n = 47) eine leicht verminderte GFR und 4,8 % (n = 3) eine mittelgradig reduzierte GFR / Nephropathie. Durch Vergleich der Patienten mit normaler Nierenfunktion (> 90 ml/min/1,73 m²) vs. der Patienten mit Nephropathie (< 60 ml/min/1,73 m²)sowie durch Vergleich der Patienten ohne vs. mit Nephropathie ließ sich kein Unterschied in den Knochendichtewerten nachweisen, weder bei den männlichen noch bei den weiblichen DMT1-Patienten. Die Überprüfung eines möglichen Zusammenhangs zwischen Nephropathie und Knochendichte erfolgte durch den Mann-Whitney-U-Test sowie alters- und BMI-adjustiert durch das allgemeine lineare Modell. 16,9 % (n = 9) der weiblichen und 22,2 % (n = 14) der männlichen DMT1-Patienten hatten eine periphere diabetische Neuropathie. Nach Adjustierung von Alter und BMI durch das allgemeine lineare Modell zeigten Männer mit einer Neuropathie eine signifikant niedrigere Knochendichte am proximalen Femur (0,985 g/cm² vs. 1,075 g/cm², p < 0,05). Auch die Knochendichte an LWS und am ganzen Körper war bei Vorliegen einer Neuropathie tendenziell erniedrigt, jedoch wurde das Signifikanzniveau nicht erreicht. Bei den weiblichen DMT1-Patienten konnte kein Zusammenhang zwischen peripherer Neuropathie und Knochendichte festgestellt werden. 36,9 % (n = 24) der weiblichen und 42,9 % (n = 27) der männlichen DMT1-Patienten gaben an, eine Retinopathie zu haben. Weder bei den weiblichen noch bei den männlichen DMT1Patienten konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Retinopathie und der Knochendichte nachgewiesen werden. 4.4.3 Zusammenhang zwischen diabetischen Folgeerkrankungen und Knochenumbauparametern Ein Vergleich der Knochenumbauparameter zwischen DMT1-Patienten mit vs. ohne diabetischen Folgeerkrankungen mittels Mann-Whitney-U-Test zeigte, dass die männlichen DMT1-Patienten mit Folgeerkrankungen allgemein signifikant niedrigere Werte an Osteokalzin (14,36 ng/ml vs. 18,17 ng/ml, p < 0,05) und CTX (0,31 ng/ml vs. 0,45 ng/ml, p < 42 Ergebnisse 0,05) haben. Bei männlichen DMT1-Patienten war bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie die Konzentration an Osteokalzin signifikant vermindert (12,85 ng/ml vs. 17,23 ng/ml, p < 0,05), während die Konzentration an Ostase (13,76 µg/l vs. 11,24 µg/l, p < 0,05) signifikant erhöht war. Das Vorliegen einer Retinopathie war mit einem reduzierten CTXSpiegel (0,31 ng/ml vs. 0,44 ng/ml, p < 0,05) assoziiert. Bei den Frauen mit Folgeerkrankungen wurden im Vergleich zu den Frauen ohne Folgeerkrankungen keinerlei Konzentrationsunterschiede in den Knochenumbauparametern festgestellt. 4.4.4 Zusammenhang zwischen Frakturrate und diabetischen Folgeerkrankungen Diabetische Folgeerkrankungen scheinen mit einem erhöhten Frakturrisiko einherzugehen. Sowohl die Männer als auch die Frauen mit DMT1 hatten bei Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen signifikant mehr Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1Manifestation erlitten als die Patienten ohne Folgeerkrankungen (p < 0,01). Für Frauen mit Folgeerkrankungen war das Risiko für eine Fraktur fast siebenmal so hoch wie für Frauen ohne Folgeerkrankungen, für Männer mit Folgeerkrankungen war das Risiko sogar fast achtmal so hoch. Die Signifikanz wurde durch den Chi-Quadrat-Test sowie durch logistische Regression ermittelt (Tab. 8). Wie die logistische Regression zeigte, hatten die Merkmale BMI und Alter auf die Frakturen keinen Einfluss und wurden deshalb in den Berechnungen nicht berücksichtigt. Fraktur nach 20. LJ keine Fraktur gesamt Odds Ratio p Männer mit dFE ohne dFE 11 2 21 29 32 31 7,595 0,006 mit dFE 10 17 27 Frauen 6,863 0,004 ohne dFE 3 35 38 Tab. 8: Chi-Quadrat-Tests für Männer und Frauen mit DMT1 – bei Vorliegen einer diabetischen Folgeerkrankung ist die Frakturrate signifikant erhöht. Bei einzelner Betrachtung der diabetischen Folgeerkrankungen mittels Chi-Quadrat-Test zeigte sich ein signifikant positiver Zusammenhang zwischen der peripheren Neuropathie und den Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1-Manifestation, sowohl bei Männern als auch bei Frauen (p < 0,01). Bei Männern mit peripherer Neuropathie war das Risiko für 43 Ergebnisse eine Fraktur mehr als siebenmal so hoch wie für Männer ohne Neuropathie. Für Frauen mit Neuropathie war das Risiko für eine Fraktur sogar 14mal so hoch (Tab. 9). Das Vorliegen einer Nephropathie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) oder einer Retinopathie war nur bei Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert (p < 0,05). Männer Fraktur nach 20. LJ keine Fraktur gesamt Odds Ratio p mit ohne Neuropathie Neuropathie 7 6 7 43 14 49 7,167 0,002 Frauen mit ohne Neuropathie Neuropathie 7 6 4 48 11 54 14,000 0,000 Tab. 9: Chi-Quadrat-Tests für Männer und Frauen mit DMT1 – bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie ist die Frakturrate signifikant erhöht. Beim Vergleich der Frakturen von DMT1-Patienten ohne Folgeerkrankungen mit denen der stoffwechselgesunden Kontrollpersonen fällt auf, dass die Frakturhäufigkeit nicht signifikant verschieden ist, weder bei Frauen (OR = 1,288) noch bei Männern (OR = 0,469). 4.4.5 Einfluss der Krankheitsdauer auf die Knochendichte Das mittlere Lebensalter zum Zeitpunkt der Krankheitsmanifestation betrug 22,8 ± 10,4 Jahre bei Männern und 21,5 ± 11,6 Jahre bei Frauen. Die Frauen hatten eine mittlere Krankheitsdauer von 20,1 ± 11,1 Jahren, bei den Männern betrug die mittlere Krankheitsdauer 22,4 ± 9,5 Jahre. Nach Pearson und nach Spearman gab es zwischen Diabetesdauer und Knochendichtewerten keine signifikante Korrelation, weder bei den weiblichen noch bei den männlichen DMT1Patienten. 44 Ergebnisse 4.5 Einfluss der AGEs 4.5.1 Vergleich der AGEs zwischen DMT1-Patienten und Kontrollgruppe Die Serumkonzentrationen der AGEs CML und Pentosidin waren bei männlichen wie weiblichen DMT1-Patienten im Vergleich zu Stoffwechselgesunden signifikant erhöht (Pentosidin: 132,02 pmol/ml vs. 98,25 pmol/ml bei Männern, 145,72 pmol/ml vs. 95,77 pmol/ml bei Frauen, CML: 758,40 pmol/ml vs. 462,17 pmol/ml bei Männern, 786,87 pmol/ml vs. 429,97 pmol/ml bei Frauen, p < 0,01). Kein Unterschied zeigte sich in den AGEKonzentrationen der Männer vs. denen der Frauen, weder bei den DMT1-Patienten noch in der Kontrollgruppe (Tab. 10, Abb. 3, Abb. 4). Die Überprüfung auf Signifikanz erfolgte durch den Mann-Whitney-U-Test. Männer DMT1 KG Pen (pmol/ml) 132,02 ± 41,56** 98,25 ± 33,55 CML (pmol/ml) 758,40 ± 251,38** 462,17 ± 161,51 Frauen DMT1 KG 145,72 ± 46,75** 95,77 ± 35,57 786,87 ± 221,81** 429,97 ± 137,1 Tab. 10: Konzentrationen der AGEs Pentosidin (Pen) und CML bei DMT1-Patienten und Kontrollgruppe (KG), *p < 0,01 für DMT1-Patienten vs. Kontrollgruppe Pentosidin [pmol/ml] 200,0 1.200,0 KG DMT1 1.000,0 CML [pmol/ml] 150,0 100,0 50,0 0,0 KG DMT1 800,0 600,0 400,0 200,0 Männer 0,0 Frauen Abb. 3: Konzentration von Pentosidin für DMT1-Patienten und Kontrollgruppe Männer Frauen Abb. 4: Konzentration von CML für DMT1Patienten und Kontrollgruppe Sowohl bei den DMT1-Patienten als auch in der Kontrollgruppe korrelierten die AGEs Pentosidin und CML signifikant positiv miteinander (DMT1-Patienten: p < 0,05 nach Pearson, p < 0,01 nach Spearman; KG: p < 0,01 nach Pearson und Spearman). 45 Ergebnisse Weder bei den DMT1-Patienten noch in der Kontrollgruppe fand sich eine signifikante Korrelation zwischen AGEs und Alter. In der Kontrollgruppe ergab sich lediglich bei den Frauen eine, entgegen den Erwartungen, signifikant negative Korrelation zwischen CML und dem Alter (p < 0,05 nach Pearson). 4.5.2 AGEs und langfristige Stoffwechseleinstellung Bei den DMT1-Patienten korrelierten die Konzentrationen von Pentosidin und CML weder mit dem aktuellen HbA1c noch mit dem Langzeit-HbA1c. Es konnte auch kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen und AGEs nachgewiesen werden, obwohl bei Vorliegen von Retinopathie und Folgeerkrankungen allgemein Pentosidin tendenziell, aber nicht signifikant, erhöht war. 4.5.3 Zusammenhang zwischen AGEs und Knochendichte Durch Korrelation nach Pearson und Spearman zeigte sich bei den DMT1-Patienten geschlechtsunabhängig ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen Pentosidin und Knochendichte am linken proximalen Femur (p < 0,01 nach Pearson und Spearman) sowie zwischen Pentosidin und Gesamtkörperknochendichte (p < 0,05 nach Pearson und p < 0,01 nach Spearman) (Abb. 5, Abb. 6). Im Gegensatz dazu gab es in der Kontrollgruppe keinerlei Korrelation zwischen Pentosidin und Knochendichte. Zwischen CML und Knochendichtewerten konnte in keiner der beiden Gruppen ein Zusammenhang gefunden werden. 1,6 Knochendichte am PF [g/cm²] R-Quadrat linear = 0,058 1,4 Abb. 5: Zusammenhang zwischen dem AGE Pentosidin und Knochendichte am proximalen Femur (PF) bei DMT1-Patienten 1,2 1,0 0,8 0,6 0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 Pentosidin [pmol/ml] 250,0 300,0 46 Ergebnisse 1,500 Knochendichte am GK [g/cm²] R-Quadrat linear = 0,049 1,400 Abb. 6: Zusammenhang zwischen dem AGE Pentosidin und Knochendichte am gesamten Körper (GK) bei DMT1-Patienten 1,300 1,200 1,100 1,000 0,900 0,0 50,0 100,0 150,0 200,0 250,0 Pentosidin [pmol/ml] 300,0 Durch geschlechtsgetrennte Analyse fand sich bei den Frauen mit DMT1 eine signifikant negative Korrelation zwischen Pentosidin und der Knochendichte am linken proximalen Femur (p < 0,05 nach Spearman). Bei den Männern mit DMT1 zeigte sich ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen Pentosidin und der Ganzkörperknochendichte (p < 0,05 nach Pearson). Durch Adjustierung nach Alter und BMI durch das allgemeine lineare Modell waren die Ergebnisse ähnlich denen, die durch Korrelation ermittelt wurden: Bei den DMT1-Patienten zeigte sich geschlechtsunabhängig ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen Pentosidin und linkem proximalen Femur (p < 0,05) sowie zwischen Pentosidin und Ganzkörperknochendichte (p < 0,05). In der Kontrollgruppe zeigte sich kein Zusammenhang zwischen Pentosidin und Knochendichtewerten. Zwischen CML und Knochendichtewerten konnte kein Zusammenhang festgestellt werden, weder bei den DMT1-Patienten noch in der Kontrollgruppe. Durch geschlechtsgetrennte Analyse ließ sich kein weiterer Zusammenhang ermitteln. 4.5.4 Zusammenhang zwischen AGEs und Frakturen Männer mit DMT1, die nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1-Manifestation mindestens eine Fraktur erlitten hatten, zeigten signifikant höhere Pentosidinwerte als männliche DMT1Patienten ohne Frakturen (155,4 pmol/ml vs. 125,8 pmol/ml, p < 0,05). Bei den weiblichen DMT1-Patienten war der Unterschied nicht signifikant (Abb. 7). 47 Ergebnisse DMT1Patienten männlich weiblich Pentosidin [pmol/ml] 200,0 175,0 Abb. 7: Pentosidinspiegel für DMT1-Patienten mit vs. ohne Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1-Manifestation 150,0 125,0 100,0 keine Frakturen Frakturen nach dem 20. LJ und nach DMT1Manifestation In der Kontrollgruppe hatten Frauen, die nach dem 20. Lebensjahr mindestens eine Fraktur erlitten hatten, signifikant höhere Pentosidinwerte als Frauen ohne Frakturen (135,5 pmol/ml vs. 91,1 pmol/ml, p < 0,05). Bei den stoffwechselgesunden Männern konnte kein solcher Zusammenhang festgestellt werden (Abb. 8). Pentosidin [pmol/ml] 160,0 Kontrollgruppe männlich weiblich Abb. 8: Pentosidinspiegel für Kontrollgruppe mit vs. ohne Frakturen nach dem 20. Lebensjahr 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 keine Frakturen Frakturen nach dem 20. LJ Zwischen CML und Frakturrate ergab sich weder bei den DMT1-Patienten noch in der Kontrollgruppe ein Zusammenhang. Die Testung auf Signifikanz erfolgte alters- und BMIadjustiert durch das allgemeine lineare Modell. 48 Diskussion 5. Diskussion Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel, die Auswirkungen des DMT1 auf Knochendichte und Frakturrate sowie auf Knochenstoffwechselparameter zu untersuchen. Zusätzlich sollte der Einfluss der AGEs Pentosidin und CML überprüft werden. Gegenstand der Studie waren prämenopausale Frauen und Männer mittleren Lebensalters mit DMT1. 5.1 Studiendurchführung 5.1.1 Allgemeines Die Studie hatte das Design einer monozentrischen Fall-Kontrollstudie und war mit einer Stärke von insgesamt 128 DMT1-Patienten (63 Männer, 65 Frauen) größer als die meisten Studien zum Thema Osteoporose bei DMT1 (vgl. Tuominen et al. 1999, Kemink et al. 2000, Alexopoulou et al. 2006). Die untersuchten Männer und Frauen mit DMT1 hatten mit einer mittleren Diabetesdauer von 21 Jahren und einer minimalen Diabetesdauer von drei Jahren eine relativ lange Krankheitsdauer. Bei den meisten DMT1-Patienten war die Krankengeschichte in der Tagesklinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen des Klinikums der Friedrich-Schiller-Universität gut dokumentiert. Anhand eines ausführlichen Fragebogens wurden diverse Faktoren, die Einfluss auf den Knochen haben, erfasst. Die Kontrollgruppe mit einer Stärke von 77 Probanden (39 Männer, 38 Frauen) wurde der Patientengruppe in den wesentlichen die Knochendichte beeinflussenden Merkmalen Alter, Geschlecht und BMI angeglichen. Dennoch bestanden gewisse Unterschiede zwischen Patientengruppe und Kontrollgruppe. So gab es bei den Frauen mit DMT1 signifikant weniger Raucher als bei den Frauen der Kontrollgruppe. Die Männer mit DMT1 nahmen im Vergleich zu den Männern der Kontrollgruppe signifikant mehr Thiazide und betätigten sich körperlich weniger. Außerdem gab es unter den Männern der Kontrollgruppe im Vergleich zu den männlichen DMT1Patienten signifikant mehr Probanden mit akademischem Abschluss. Ein möglicher Grund dafür ist die Tatsache, dass die Kontrollgruppe zu etwa 50 % aus Mitarbeitern des Universitätsklinikums Jena rekrutiert wurde. So bestand die männliche Kontrollgruppe zu 49 Diskussion einem Viertel aus Ärzten (n = 10), während die weibliche Kontrollgruppe zu einem großen Teil aus Krankenschwestern und medizinisch-technischen Assistenten gebildet wurde. In multivariaten Regressionsanalysen zeigte sich, dass die Merkmale, in denen sich die DMT1-Patienten von der Kontrollgruppe unterschieden, also Rauchen, Einnahme von Thiaziden, körperliche Aktivität und akademischer Abschluss, allenfalls geringen Einfluss auf Knochendichte sowie Frakturrate haben. Aus diesem Grund konnte auf eine Adjustierung nach diesen Merkmalen verzichtet werden. Für jeden Studienteilnehmer wurde eine präzise Medikamentenanamnese durchgeführt. Da Glucokortikoide die Knochendichte beeinträchtigen (Lukert und Raisz 1990, Delany et al. 1994), wurden Probanden mit Glukokortikoidmedikation von Anfang an ausgeschlossen. Thiazide (LaCroix et al. 2000) und östrogenhaltige Kontrazeptiva (Lunt et al. 1998) beeinflussen die Knochendichte positiv. Während der Gebrauch von Thiaziden in den multivariaten Regressionsanalysen keinen Einfluss auf Knochendichte und Frakturrate zeigte, war die Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva bei Frauen mit DMT1 sowie bei den Frauen der Kontrollgruppe nicht signifikant unterschiedlich. Auch Kalzium- und Vitamin-DSupplementation zeigten keinen signifikanten Unterschied bei DMT1-Patienten vs. Kontrollgruppe. Andere Medikamente sowie Nahrungsergänzungsmittel wurden nicht weiter berücksichtigt. Durch die Bildung von Untergruppen bei den DMT1-Patienten entstanden heterogene, weil ungematchte Gruppen, sodass nach wesentlichen Knochen-beeinflussenden Merkmalen durch das allgemeine lineare Modell adjustiert werden musste. Desweiteren verringerte sich durch Bildung der Untergruppen die Anzahl der Probanden, mit denen gerechnet wurde, was die Ergebnisse weniger aussagekräftig macht. 5.1.2 Langfristige Stoffwechselkontrolle Diese Studie war eine der ersten, welche die Folgen der langfristigen Blutglukoseeinstellung von DMT1-Patienten auf den Knochenstoffwechsel untersuchte. In diversen Studien wurde der Einfluss des aktuellen HbA1c untersucht, der jedoch meist keinen Einfluss auf den Knochen zeigte (Gunczler et al. 1998, Rix et al. 1999, Kemink et al. 2000, Lopez-Ibarra et al. 2001, Liu et al. 2003). Als Indikator für langfristig schlechte metabolische Kontrolle wurde in verschiedenen Studien das Vorhandensein von diabetischen Folgeerkrankungen (Munoz-Torres et al. 1996, Clausen 50 Diskussion et al. 1997, Lunt et al 1998, Campos Pastor et al. 2000), welche mit chronischer Hyperglykämie assoziiert sind (DCCT 1993), angenommen. In der vorliegenden Studie wurden als Indikatoren für die langfristige glykämische Kontrolle der Langzeit-HbA1c, welcher der Median aller vorhandenen HbA1c-Werte war, sowie das Vorliegen der diabetischen Folgeerkrankungen periphere Neuropathie, Nephropathie und Retinopathie verwendet. Bei Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen war der Langzeit-HbA1c nur tendenziell, statistisch nicht signifikant, erhöht. Wie aus eigenen Untersuchungen hervorgeht, unterscheidet sich der Einfluss der diabetischen Folgeerkrankungen vom Einfluss des Langzeit-HbA1c auf den Knochenstoffwechsel. Das Vorliegen von Folgeerkrankungen, insbesondere der peripheren Neuropathie, scheint ein viel größerer Risikofaktor für eine niedrige Knochendichte sowie für Frakturen zu sein als ein hoher Langzeit-HbA1c. So zeigte der Langzeit-HbA1c in dieser Studie nur bei den weiblichen DMT1-Patienten einen signifikanten Zusammenhang mit Frakturen, während er keinen Einfluss auf Knochendichtewerte und Knochenumbauparameter zeigte. Im Gegensatz dazu waren diabetische Folgeerkrankungen mit niedrigen Knochendichtewerten und reduzierten Knochenumbauparametern bei Männern sowie mit einer erhöhten Frakturrate bei beiden Geschlechtern assoziiert (s. 5.3). Im Gegensatz zu den eigenen Untersuchungen zeigen zwei Studien einen Zusammenhang zwischen langfristiger Blutglukoseeinstellung und Knochendichte: In einer Studie an Jugendlichen wurde der Mittelwert aller HbA1c-Werte von Diabetesbeginn bis zum Zeitpunkt der Studie berechnet. Dieser korrelierte, anders als in eigenen Untersuchungen, signifikant negativ mit der Knochendichte (Z-Werte) in der Lendenwirbelsäule (Valerio et al. 2002). In einer anderen Studie korrelierte der Mittelwert des glykosylierten Gesamthämoglobins der letzten zehn Jahre mit der Knochendichte von Ferse, Unterarm und Hüfte, aber nicht mit der Knochendichte der Wirbelsäule (Danielson et al. 2008). Fehler in der Berechnung des Langzeit-HbA1c in den eigenen Untersuchungen ergaben sich möglicherweise dadurch, dass nicht für jeden Patienten in jedem Jahr ein HbA1c-Wert dokumentiert war und der Langzeit-HbA1c auch berechnet wurde, wenn nur jeweils ein Wert aus den vergangenen drei Jahren vorhanden war. Längerfristige hyperglykämische Episoden in der Vergangenheit sind so eventuell unerkannt geblieben. Desweiteren wurden viele HbA1cWerte bei den Hausärzten, Diabetologen oder bei den Patienten selbst erfragt. Die erfragten Werte wurden in anderen Labors bestimmt, sodass aufgrund unterschiedlicher Bestimmungsmethoden die Referenzbereiche von 3,8 – 4,2 % im Minimum und 5,5 – 6,1 % im Maximum variierten. Die Abweichung der Referenzbereiche betrug demnach fast 11 %, 51 Diskussion woraus sich schlussfolgern lässt, dass die glykämische Kontrolle bei gleichen HbA1c-Werten nicht gleich sein muss. 5.1.3 Frakturrate Im Gegensatz zu verschiedenen Studien, welche das Risiko von Hüftfrakturen bei DMT1Patienten untersuchten (Forsen et al. 1999, Nicodemus und Folsom 2001, Miao et al. 2005), wurde in eigenen Untersuchungen das Risiko für alle Arten von Frakturen untersucht. Frakturen, die nach dem 20. Lebensjahr und bei DMT1-Patienten nach DMT1-Manifestation stattfanden, wurden retrospektiv erfragt. Der Studienaufbau war nicht geeignet, ein verändertes Risiko für Hüftfrakturen bei DMT1-Patienten festzustellen, da in dieser Studie bei nur einer Frau und einem Mann mit DMT1 je eine Schenkelhalsfraktur auftrat, während in der Kontrollgruppe keine Hüftfraktur registriert wurde. Auch in anderen Studien wurde ein verändertes Risiko für Frakturen aller Art bei DMT1 festgestellt (Vestergaard et al. 2008, Danielson et al. 2008). Bei der Überprüfung eines Zusammenhangs zwischen langfristiger Stoffwechsellage und Frakturen zeigte sich, dass die Präsenz von diabetischen Folgeerkrankungen mit Frakturen assoziiert ist. Es muss jedoch hinzugefügt werden, dass nicht erfragt wurde, wann die diabetischen Folgeerkrankungen auftraten. Möglicherweise ereigneten sich die Frakturen vor der Manifestation der Folgeerkrankungen. Demnach kann aus den vorliegenden Ergebnissen nicht geschlussfolgert werden, dass das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen die Frakturrate erhöht. Es lässt sich aber vermuten, dass die Ursache für diabetische Folgeerkrankungen, nämlich langfristig schlechte metabolische Kontrolle, auch die Ursache für die gesteigerte Frakturrate ist. 5.2 Vergleich der DMT1-Patienten mit der Kontrollgruppe 5.2.1 Knochendichte Die Knochendichtemessung ist die entscheidende Methode zur Diagnostik der Osteoporose, denn laut WHO liegt eine Osteoporose dann vor, wenn der Knochenmineralgehalt in der 52 Diskussion DXA-Knochendichtemessung an der Lendenwirbelsäule und/oder am proximalen Femur um mehr als -2,5 Standardabweichungen vom Mittelwert einer 30-jährigen Person gleichen Geschlechts abweicht. Nach diesen Kriterien hatten in eigenen Untersuchungen 4,8 % weiblichen DMT1-Patienten und 10,7 % der männlichen DMT1-Patienten eine Osteoporose. In der Kontrollgruppe wiesen 2,7 % der Frauen und 18,75 % der Männer osteoporotische Knochendichtewerte auf. Aus der linearen Regressionsanalyse war erkennbar, dass die Knochendichte maßgeblich durch BMI, Geschlecht und Alter beeinflusst wird. Im Vergleich zu stoffwechselgesunden Frauen zeigten die Frauen mit DMT1 eine signifikant reduzierte Knochendichte in Schenkelhals, proximalem Femur und Ganzkörper, aber nicht in der Lendenwirbelsäule. Diese Studie bestätigt somit die Ergebnisse, die Strotmeyer et al. 2006 veröffentlichten: Die Knochendichte ist bei prämenopausalen Frauen mit DMT1 in Hüfte, Schenkelhals und Ganzkörper reduziert, während die Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit der von stoffwechselgesunden Probanden vergleichbar ist. Eine andere Studie an jungen Frauen mit DMT1 zwischen 20 und 37 Jahren (Liu et al. 2003) sowie eine Studie an Frauen mittleren Lebensalters (Danielson et al. 2008) berichteten von einer verminderten Knochendichte sowohl am Schenkelhals als auch an der Lendenwirbelsäule. Andere Studien konnten bei weiblichen DMT1-Patienten jedoch keine Reduktion der Knochendichte nachweisen (Lunt et al. 1998, Ingberg et al. 2004, Hamilton et al. 2008), was zumindest teilweise auf Unterschiede im BMI zwischen DMT1-Patienten und Kontrollpersonen sowie auf geringe Probandenzahlen zurückzuführen ist. Bei den Männern wurden in Patienten- wie Kontrollgruppe ähnliche Knochendichtewerte an allen Messorten gemessen. Diese Ergebnisse stimmen mit Ingberg et al. 2004 überein, dass die Knochendichte bei männlichen DMT1-Patienten nicht reduziert ist. Im Gegensatz dazu berichten eine Reihe anderer Studien von einer verminderten Knochendichte bei Männern mit DMT1 (Tuominen et al. 1999, Hadjidakis et al. 2006, Hamilton et al. 2008). Bei dem Vergleich der männlichen DMT1-Patienten mit der Kontrollgruppe fällt auf, dass diese signifikant häufiger Thiazide einnehmen (15,9 % vs. 0 %), welche über eine Hemmung der Kalziumausscheidung eine Steigerung der Knochendichte bewirken (LaCroix et al. 2000). Durch multivariate Regressionsanalyse konnte aber gezeigt werden, dass der Einfluss der Thiazide auf die Knochendichte im vorliegenden Studienkollektiv gering ist. Die Frauen mit DMT1 sowie die Frauen der Kontrollgruppe hatten eine geringere Osteoporoserate als die Männer. Mögliche Ursache hierfür ist die Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva, welche vor Osteoporose schützen (Lunt et al. 1998). 53 Diskussion 5.2.2 Knochenumbauparameter Das menschliche Skelett unterliegt dynamischen An- und Abbauprozessen, welche anhand von Knochenumbauparametern evaluiert werden können. Im Gegensatz zur Knochendichte, welche das Resultat des Knochenumbaus über längere Zeit ist, spiegeln die Knochenumbauparameter die aktuellen An- und Abbauprozesse am Knochen wider. Als Marker Osteoblastenaktivität und somit der Knochenformation wurden Osteokalzin und Ostase bestimmt, als Marker der Knochenresorption wurde CTX gemessen. Wie in verschiedenen vorangegangenen Studien (Bouillon et al. 1995, Kemink et al. 2000, Danielson et al. 2008) war auch in dieser die Konzentration an Osteokalzin bei Männern wie Frauen mit DMT1 im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die Knochenformation bei DMT1-Patienten verringert ist (McCabe 2007). Die Konzentration an Ostase war hingegen nicht signifikant vermindert. In diversen Studien wurde gezeigt, dass die Knochenresorption bei DMT1 nicht gesteigert ist (Gunczler et al. 1998, Alexopoulou et al. 2006, Danielson et al. 2008). Dies kann in dieser Studie für die Frauen bestätigt werden, da sich die Konzentrationen des Abbaumarkers CTX bei weiblichen DMT1-Patienten und Kontrollpersonen nicht unterschieden. Bei den Männern mit DMT1 war die CTX-Konzentration sogar verringert, was darauf schließen lässt, dass bei den Männern mit DMT1 eine verminderte Knochenresorption stattfindet. Interessanterweise stimmen die Schlussfolgerungen zum Knochenan- und Abbau mit den Ergebnissen aus der Osteodensitometrie überein: Bei den Frauen mit DMT1 fand ein verminderter Aufbau bei gleich bleibendem Abbau statt. Dies könnte die Ursache für die bei den weiblichen DMT1-Patienten verminderte Knochendichte sein. Bei den Männern mit DMT1 war sowohl die Formation als auch die Resorption vermindert. Dies ist möglicherweise ein Grund dafür, warum bei den männlichen DMT1-Patienten die Knochendichte im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht reduziert ist. 5.2.3 Frakturrate Erniedrigte Knochendichte und Osteoporose gehen mit einem erhöhten Risiko für Frakturen einher. Doch häufig treten auch osteoporotische Frakturen bei lediglich osteopenischen Knochendichtewerten auf, wenn die Skelettarchitektur bzw. Knochenqualität nicht optimal ist (Siris et al. 2004). Deshalb wurden in eigenen Untersuchungen zusätzlich alle stattgefundenen 54 Diskussion Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und bei DMT1-Patienten nach DMT1-Manifestation erfragt. Unter den DMT1-Patienten erlitten 20,6 % der Männer und 20,0 % der Frauen Frakturen nach dem 20. Lebensjahr und nach DMT1-Manifestation. In der Kontrollgruppe erlitten 12,8 % der Männer und 10,5 % der Frauen Frakturen nach dem 20. Lebensjahr. Die Ergebnisse dieser Studie hinsichtlich der Frakturen pro beobachtetes Jahr machen deutlich, dass das Frakturrisiko für Frauen mit DMT1 doppelt so hoch und für Männer mit DMT1 sogar dreimal so hoch ist wie für stoffwechselgesunde Frauen bzw. Männer. Dabei ist das Frakturrisiko der männlichen vs. der weiblichen DMT1-Patienten ungefähr gleich. In Ergänzung zu anderen Studien, welche zeigen, dass bei DMT1 das Risiko für Hüftfrakturen erhöht ist (Forsen et al. 1999, Nicodemus und Folsom 2001, Miao et al. 2005), weist diese Studie eine Steigerung des Frakturrisikos jeder Art nach. Sie bestätigt somit die Ergebnisse von Vestergaard et al. 2008 und Danielson et al. 2008. Eine nahe liegende Erklärung für die erhöhte Frakturrate bei weiblichen DMT1-Patienten ist die reduzierte Knochendichte. Bei den männlichen DMT1-Patienten war die Frakturrate jedoch erhöht, obwohl die Knochendichtewerte mit denen der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die Knochenqualität bei den Männern mit DMT1 beeinträchtigt ist. In einer Studie wurde nachgewiesen, dass die Abnahme der Knochendichte am Schenkelhals um eine Standardabweichung eine Erhöhung des relativen Risikos für Frakturen aller Art um etwa 1,5 bewirkt (Johnell et al. 2005). Die Frakturrate der Frauen mit DMT1 war aber doppelt so hoch wie die der stoffwechselgesunden Frauen, obwohl die Differenz aus den mittleren Knochendichten am Schenkelhals nur eine halbe Standardabweichung betrug. Somit lässt sich schlussfolgern, dass auch bei weiblichen DMT1-Patienten eine verminderte Knochenqualität vorliegt. Eine mögliche Ursache für die verminderte Knochenqualität und der erhöhten Frakturrate bei männlichen DMT1-Patienten könnte der im Vergleich zur männlichen Kontrollgruppe reduzierte Knochenumbau darstellen. Strukturelle Schäden am Knochen, die im Laufe der Zeit entstehen, werden somit langsamer repariert, die Reaktion des Knochens auf wechselnde Beanspruchung tritt langsamer ein. Bei den weiblichen DMT1-Patienten ist hingegen nur die Formation vermindert, nicht aber die Resorption. 55 Diskussion 5.3 Einfluss der langfristigen Stoffwechseleinstellung auf Knochendichte, Frakturrate und Knochenumbauparameter Hohe Blutglukosewerte führen zu einer erhöhten Glykierungsrate von langlebigen Proteinen wie Kollagen Typ 1, welches ein wichtiger Bestandteil der Knochenmatrix ist. Durch solche Glykierungen von Knochenmatrixbestandteilen kann die Funktionalität und Stabilität beeinträchtigt werden. Aus diesem Grund war es interessant, die Auswirkungen der langfristigen glykämischen Kontrolle von DMT1-Patienten auf Knochendichte, Frakturrate und Knochenumbauparameter zu untersuchen. Der Langzeit-HbA1c sowie das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen dienten als Indikatoren für die langfristige Stoffwechsellage. Wie sich herausstellte, war das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen ein größerer Risikofaktor für niedrige Knochendichte, veränderte Knochenumbauparameter sowie Frakturen als hohe Langzeit-HbA1c-Werte. 5.3.1 Knochendichte und langfristige Stoffwechsellage Weder bei den Männern noch bei den Frauen mit DMT1 konnte ein Zusammenhang zwischen Knochendichte und Langzeit-HbA1c nachgewiesen werden. Die Hypothese, dass langfristig niedrige Blutglukosewerte sich positiv auf die Knochendichte auswirken (Valerio et al. 2002, Danielson et al. 2008), konnte demnach nicht bestätigt werden. Trotzdem konnte bei den männlichen DMT1-Patienten in dieser Studie gezeigt werden, dass das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen allgemein mit einer signifikant reduzierten Knochendichte am proximalen Femur und am gesamten Körper assoziiert ist, während das Vorliegen einer peripheren Neuropathie nur am proximalen Femur mit verminderter Knochendichte einhergeht. Bei den weiblichen DMT1-Patienten bestand kein Zusammenhang zwischen diabetischen Folgeerkrankungen und Knochendichtewerten. Diese Ergebnisse stimmen mit denen von Rix et al. 1999 überein, dass die periphere Neuropathie bei Männern mit DMT1 ein unabhängiger Risikofaktor für die Knochendichteminderung am proximalen Femur ist. Im Gegensatz zu anderen Studien konnte aber kein Zusammenhang zwischen Knochendichte und den Folgeerkrankungen Retinopathie (Campos Pastor et al. 2000) und Nephropathie (Munoz-Torres et al. 1996, Clausen et al. 1997) gefunden werden. 56 Diskussion Möglicherweise sind die Ergebnisse der eigenen Untersuchungen hinsichtlich Nephropathie und Knochendichte wenig aussagekräftig, da lediglich bei 6,25 % (n = 8) der Studienpatienten eine Nephropathie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) vorlag. Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass schlechte metabolische Kontrolle, welche sich in der Präsenz von diabetischen Folgeerkrankungen, insbesondere der peripheren Neuropathie, äußert, zumindest für Männer mit DMT1 ein Risiko für verminderte Knochendichte darstellt. Dennoch konnte in dieser Studie kein Zusammenhang zwischen Langzeit-HbA1c und Knochendichte festgestellt werden. 5.3.2 Knochenumbauparameter und langfristige Stoffwechsellage Auch die Knochenumbauparameter sind bei Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen verändert. Männliche DMT1-Patienten mit Folgeerkrankungen, insbesondere mit peripherer Neuropathie und Retinopathie, haben im Vergleich zu Männern ohne Folgeerkrankungen signifikant niedrigere Werte sowohl an Osteokalzin als auch an CTX. Demnach ist davon auszugehen, dass schlechte metabolische Kontrolle bei Männern mit DMT1 den Knochenumbau zusätzlich reduziert, was zu einer verminderten Knochenqualität führen könnte. Bei den weiblichen DMT1-Patienten ließ sich kein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Folgeerkrankungen und Knochenumbauparametern ermitteln. Zwischen dem Langzeit-HbA1c und den Knochenumbauparametern war kein Zusammenhang nachweisbar. 5.3.3 Frakturrate und langfristige Stoffwechsellage Das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen, insbesondere der peripheren Neuropathie, geht in eigenen Untersuchungen nicht nur mit verminderter Knochendichte bei männlichen DMT1-Patienten einher, sondern auch mit einer erhöhten Frakturrate bei DMT1Patienten beider Geschlechter. Für Frauen mit Folgeerkrankungen war das Risiko für Frakturen fast siebenmal so hoch wie für Frauen ohne Folgeerkrankungen, für Männer mit Folgeerkrankungen war das Risiko sogar fast achtmal so hoch. Bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie war die Wahrscheinlichkeit für Frakturen bei Männern siebenfach, bei Frauen sogar 14fach gesteigert. Möglicherweise war eine höhere Sturzrate bei peripherer Neuropathie dafür verantwortlich, dass gerade diese Folgeerkrankung so stark mit Frakturen assoziiert war. 57 Diskussion Aufgrund der retrospektiven Erfragung von Frakturen sowie Folgeerkrankungen war es jedoch nicht möglich, einen direkten Einfluss von diabetischen Folgeerkrankungen auf die Frakturrate festzustellen. Vermutlich ist aber die schlechte metabolische Kontrolle als Ursache für Folgeerkrankungen auch für das erhöhte Frakturrisiko verantwortlich. Auch in anderen Studien war das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen mit einer erhöhten Frakturrate assoziiert (Miao et al. 2005, Vestergaard et al. 2008). Im Gegensatz zu den eigenen Untersuchungen ist in diesen Studien aufgrund von anderen Studiendesigns ein direkter Zusammenhang zwischen Folgeerkrankungen und Frakturrate erkennbar. Ein hoher Langzeit-HbA1c als Indikator für schlechte metabolische Kontrolle war in eigenen Untersuchungen nur bei weiblichen DMT1-Patienten mit einer signifikant erhöhten Frakturrate assoziiert. Die Tatsache, dass ein hoher Langzeit-HbA1c sowie das Vorliegen von diabetischen Folgeerkrankungen bei Frauen das Frakturrisiko steigern, ohne die Knochendichte zu beeinflussen, lässt vermuten, dass langfristig schlechte metabolische Kontrolle bei Frauen mit DMT1 einen negativen Einfluss auf die Knochenqualität haben könnte. Auch bei männlichen DMT1-Patienten mit diabetischen Folgeerkrankungen liegt im Vergleich zu Patienten ohne Folgeerkrankungen wahrscheinlich eine Minderung der Knochenqualität vor, da die Knochendichteminderung am Schenkelhals nur 0,24 SD beträgt, die Wahrscheinlichkeit für Frakturen aber achtmal so hoch ist. Bei den Männern mit Folgeerkrankungen ist als Ursache für die reduzierte Knochenqualität möglicherweise der verminderte Knochenumbau zu sehen. Interessanterweise zeigte ein Vergleich der Frakturhäufigkeit zwischen DMT1-Patienten ohne Folgeerkrankungen versus stoffwechselgesunden Probanden keinen signifikanten Unterschied, weder bei den Männern, noch bei den Frauen. Da die Häufigkeit für Frakturen bei DMT1-Patienten ohne Folgeerkrankungen nicht erhöht ist, liegt bei diesen vermutlich auch keine Minderung der Knochenqualität vor. Die vorliegenden Ergebnisse hinsichtlich Folgeerkrankungen und Frakturhäufigkeit verdeutlichen, wie wichtig langfristig gute metabolische Kontrolle bei DMT1 für die Stabilität des Knochens ist. 58 Diskussion 5.4 Einfluss der AGEs AGEs sind in der Regel Proteine, welche irreversibel und ohne Enzymbeteiligung glykiert wurden und veränderte biologische Eigenschaften aufweisen. Sie können durch Interaktion mit einem Rezeptor oxidativen Stress in der Zelle auslösen oder rezeptorunabhängig intraund intermolekulare Quervernetzungen bilden, welche die Funktionalität der entsprechenden Moleküle beeinträchtigen. Für solche AGE-Modifizierungen sind vor allem langlebige Proteine wie Kollagen und Elastin empfänglich (Nawroth et al. 1999, Goh und Cooper 2008). Es konnte gezeigt werden, dass das AGE Pentosidin die biomechanischen Eigenschaften des Knochens beeinträchtigt (Viguet-Carrin et al. 2006) Verschiedene Studien konnten nachweisen, dass die AGEs bei DMT1-Patienten erhöht sind (Makita et al. 1991, Berg et al. 1998, Misselwitz et al. 2002, Galler et al. 2003). Für die Akkumulation von AGEs bei DMT1 können Faktoren wie Hyperglykämie, oxidativer Stress und reduzierte Nierenfunktion verantwortlich sein (Goh und Cooper 2008). Wie erwartet, zeigten die DMT1-Patienten in eigenen Untersuchungen deutlich höhere Konzentrationen an Pentosidin und CML als die Kontrollgruppe. Anders als in verschiedenen Studien konnte in dieser aber kein Zusammenhang zwischen AGEs und diabetischen Folgeerkrankungen (Makita et al. 1991, Makino et al. 1996, Miura et al. 2003, Sugimoto et al. 2008) sowie zwischen AGEs und HbA1c (Dyer et al. 1993, Sugiyama et al. 1998) bzw. Langzeit-HbA1c nachgewiesen werden. Es gab lediglich eine tendenziell erhöhte Pentosidinkonzentration bei Patienten mit Retinopathie oder diabetischen Folgeerkrankungen allgemein. Möglicherweise könnte eine höhere Anzahl an Probanden einen Zusammenhang zwischen AGEs und Folgeerkrankungen zeigen. Die Konzentrationen der AGEs korrelierten auch nicht mit dem Alter, wie in anderen Studien beschrieben (Sell und Monnier 1989, Baynes 2001). Da AGEs im Zusammenhang mit diabetischen Folgeerkrankungen beschrieben wurden (Sugimoto et al. 2008, Makita et al. 1991, Makino et al. 1996, Miura et al. 2003) und in verschiedenen Studien sowie in den eigenen Untersuchungen gezeigt werden konnte, dass die Präsenz von Folgeerkrankungen mit einer erhöhten Frakturrate assoziiert ist (Miao et al. 2005, Vestergaard et al. 2008) lässt sich schlussfolgern, dass Probanden mit Frakturen auch höhere AGEs aufweisen. Es konnte in eigenen Untersuchungen sowohl für die männlichen DMT1Patienten als auch für die Frauen der Kontrollgruppe gezeigt werden, dass hohe Pentosidinwerte mit einer erhöhten Frakturrate einhergehen. Der CML-Spiegel war bei 59 Diskussion Probanden mit versus ohne Frakturen jedoch nicht signifikant verschieden. Eine erhöhte Pentosidinkonzentration konnte in anderen Studien sowohl bei weiblichen nichtdiabetischen Wirbelfrakturpatienten (Shiraki et al. 2008) als auch bei weiblichen und männlichen Frakturpatienten mit DMT2 nachgewiesen werden (Yamamoto et al. 2007, Schwartz et al. 2009). Einerseits hatten zumindest zwei dieser drei Studien mit mehr als 400 Studienteilnehmern (Shiraki et al. 2008, Schwartz et al. 2009) eine deutlich höhere Probandenzahl als die eigene Studie, andererseits waren die Designs jener Studien besser geeignet, um den Einfluss von Pentosidin auf die Frakturrate zu zeigen. Vermutlich könnte die eigene Studie mit einer höheren Anzahl an Probanden auch für die weiblichen DMT1Patienten einen Zusammenhang zwischen Pentosidin und Frakturrate demonstrieren. In einer tierexperimentellen Studie wurde nachgewiesen, dass ein hoher Pentosidinspiegel bei diabetischen Ratten mit einer verminderten Knochenqualität assoziiert ist, obwohl die Knochendichte sich nicht reduzierte (Saito et al. 2006). Ein möglicher Einfluss von Pentosidin auf die Knochenqualität könnte die erhöhte Frakturrate bei DMT1-Patienten erklären. In den eigenen Untersuchungen wurde aber nicht nur ein Zusammenhang zwischen Pentosidin und Frakturen nachgewiesen, sondern auch zwischen Pentosidin und der Knochendichte. Es wurde geschlechtsunabhängig ein signifikant negativer Zusammenhang zwischen Pentosidin und der Knochendichte am proximalen Femur und am ganzen Körper bei DMT1-Patienten festgestellt. Zwischen CML und Knochendichtewerten konnte jedoch kein Zusammenhang nachgewiesen stoffwechselgesunden werden. Anders Kontrollgruppe kein als erwartet Zusammenhang zeigte zwischen sich in AGEs der und Knochendichte. Im Gegensatz dazu berichteten Hein et al. 2003, dass nichtdiabetische Osteoporosepatienten im Vergleich zu einer altersgematchten Gruppe ohne Osteoporose signifikant höhere Werte sowohl an Pentosidin als auch an CML aufweisen. In jener Studie wurden 116 Osteoporosepatienten und 44 gesunde Kontrollpersonen untersucht. Möglicherweise war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Osteoporose in den eigenen Untersuchungen mit 9 (= 7,0 %) unter den DMT1-Patienten und 7 (= 9,1 %) in der Kontrollgruppe zu gering um einen Zusammenhang zwischen der Knochendichte und den AGEs bei der Kontrollgruppe festzustellen. Aus den vorangegangenen Ausführungen lässt sich schlussfolgern, dass Pentosidin einen negativen Effekt auf den Knochenstoffwechsel von DMT1-Patienten hat, da dieses AGE sowohl die Knochendichte bei beiden Geschlechtern als auch die Frakturrate bei Männern beeinflusst. Vermutlich ist die gesteigerte Frakturrate nicht nur auf die reduzierte 60 Diskussion Knochendichte, sondern auch auf einen zusätzlichen negativen Einfluss des Pentosidins auf die Qualität des Knochens zurückzuführen. Wie aus den eigenen Untersuchungen hervorgeht, scheint CML hingegen keinen negativen Einfluss auf den Knochen zu haben. In einer anderen Studie wurde sogar ein positiver Einfluss des CML auf den Knochen vermutet, da es negativ mit einem Abbaumarker korrelierte (Hein et al. 2003). Da in jener Studie bei den Osteoporosepatienten sowohl CML als auch Pentosidin deutlich erhöht waren, ist zu vermuten, dass der positive Effekt des CML auf den Knochen im Vergleich zum negativen Effekt des Pentosidin gering ist. Dies würde erklären, weshalb CML in den eigenen Untersuchungen weder Knochendichte noch Frakturrate zu beeinflussen scheint. 61 Schlussfolgerungen 6. Schlussfolgerungen In dieser und in verschiedenen vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass Frauen mit DMT1 eine reduzierte Knochendichte haben. Für Männer mit DMT1 wurde in den eigenen Untersuchungen keine Knochendichteminderung nachgewiesen. Dennoch zeigte sich bei männlichen wie weiblichen DMT1-Patienten eine erhöhte Anzahl an Frakturen pro beobachtetes Jahr. Die gesteigerte Frakturhäufigkeit trotz gleicher Knochendichte bei den Männern mit DMT1 lässt vermuten, dass eine verminderte Knochenqualität vorliegt. Auch bei den Frauen mit DMT1 ist eine reduzierte Knochenqualität denkbar, da die Steigerung der Frakturrate im Vergleich zu den stoffwechselgesunden Frauen höher ist, als durch die Knochendichteminderung erwartet. Mögliche Ursache für die geringere Knochenqualität bei männlichen DMT1-Patienten könnte der verminderte Knochenumbau sein, denn sowohl die Osteokalzin- als auch die CTX-Spiegel waren bei männlichen DMT1-Patienten reduziert. Bei den weiblichen DMT1-Patienten waren allerdings nur die Osteokalzinwerte reduziert, während sich kein signifikanter Unterschied in der CTX-Konzentration ergab. Die AGEs stellen einen weiteren Erklärungsansatz für die verminderte Knochenqualität bei DMT1 dar. Sowohl Pentosidin als auch CML waren bei den DMT1-Patienten signifikant erhöht. In zwei Studien wurde der negative Effekt von Pentosidin auf die Knochenqualität nachgewiesen (Viguet-Carrin et al. 2006, Saito et al. 2006). In eigenen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass hohe Pentosidinwerte mit einer gesteigerten Frakturrate bei männlichen DMT1-Patienten sowie mit einer verminderten Knochendichte bei DMT1Patienten beider Geschlechter assoziiert sind. Das Auftreten von Frakturen bei DMT1 ist stark mit einer langfristig schlechten metabolischen Kontrolle, detektiert an der Präsenz von diabetischen Folgeerkrankungen, assoziiert. So ist die Frakturhäufigkeit bei Vorliegen einer peripheren Neuropathie bis zu 14mal gesteigert. Im Gegensatz dazu ereignen sich bei DMT1-Patienten ohne diabetische Folgeerkrankungen Frakturen nicht häufiger als bei stoffwechselgesunden Probanden. Desweiteren ist auch ein hoher Langzeit-HbA1c bei weiblichen DMT1-Patienten mit einer höheren Frakturrate assoziiert. Dass der Langzeit-HbA1c weder mit den Frakturen von Männern mit DMT1 assoziiert ist noch mit der Knochendichte korreliert, liegt vermutlich an den unterschiedlichen 62 Schlussfolgerungen Bestimmungsmethoden für den HbA1c in den verschiedenen Labors. Um eine Abweichung der Referenzbereiche zu vermeiden, wäre es sinnvoll, den HbA1c bei den DMT1-Patienten in regelmäßigen Abständen in einem Labor mit einer einheitlichen Bestimmungsmethode bestimmen zu lassen. Dies könnte in Form einer Langzeitstudie geschehen, ähnlich wie es bei Danielson et al. 2008 der Fall war. Dennoch verdeutlichen die vorliegenden Ergebnisse, wie wichtig eine langfristig gute Stoffwechselkontrolle bei DMT1-Patienten für den Knochenstoffwechsel ist. Dem Problem der erhöhten Frakturrate sowie verminderten Knochendichte bei DMT1Patienten wurde in der Vergangenheit relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Es ist wichtig, die Patienten darauf aufmerksam zu machen und auch im Hinblick auf den Knochenstoffwechsel frühzeitig und kontinuierlich zu guter Stoffwechselkontrolle zu motivieren. Weitere Risikofaktoren für Osteoporose und Frakturen wie Rauchen, Untergewicht, geringe körperliche Betätigung sollten, wenn möglich, unterbunden werden. Da weniger die reduzierte Knochendichte, als vielmehr die verminderte Knochenqualität für die gesteigerte Frakturrate verantwortlich ist, scheint eine regelmäßige Knochendichtemessung für DMT1-Patienten wenig sinnvoll. Besser geeignet zur Evaluierung des Frakturrisikos wäre eine regelmäßige Bestimmung der Serumpentosidinkonzentration bei DMT1-Patienten. Vor allem bei DMT1-Patienten mit diabetischen Folgeerkrankungen und/oder erhöhtem Pentosidinspiegel sollte besonderes Augenmerk auf die Vermeidung von Stürzen und anderen Traumen gelegt werden. Durch festes Schuhwerk und bei Bedarf Brille und Gehilfe sowie durch Vermeiden von Hypoglykämien kann die Sturzgefahr reduziert werden. Aufgrund von mikrovaskulären Komplikationen kann sich die Frakturheilung bei DMT1-Patienten verzögern, was mit längeren Krankenhausaufenthalten, erhöhter Mortalität aufgrund von Immobilisation (Kado et al. 1999) sowie gesteigerten Kosten verbunden ist. 63 Literaturverzeichnis 7. Literaturverzeichnis Alegre-Lopez J, Cordero-Guevara J, Alonso-Valdivielso JL, Fernandez-Melon J. 2005. Factors associated with mortality and functional disability after hip fracture: an inception cohort study. Osteoporos Int 16: 729-736. Alexopoulou O, Jamart J, Devogelaer JP, Brichard S, de Nayer P, Buysschaert M. 2006. 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Wenn ja wie viele Stunden pro Woche? Stunden/Woche 13. Welche Sportart? 14. Belastbarkeit – Wie viel Treppenstufen können Sie gehen, bis Sie stehen bleiben müssen? 15. Würden Sie Ihre Ernährung als ausgewogen bezeichnen? Ja/Nein 16. Vertragen Sie Milch (Käse)-Produkte? Ja/Nein 17. Sind Erkrankungen des hormonellen Systems bekannt? Ja/Nein (Schilddrüse, Gonaden) 18. Sind Erkrankungen des Herzkreislaufsystems bekannt? Ja/Nein* 19. Sind Erkrankungen der Atmungsorgane bekannt? Ja/Nein* (Asthma) 20. Sind Erkrankungen des Verdauungstraktes bekannt? Ja/Nein (entzündliche Erkrankungen) 21. Haben Sie öfters Durchfall? Ja/Nein 22. Sind Erkrankungen der Harnwege bekannt? Ja/Nein* (Nierenerkrankung) 23. Sind Erkrankungen des Muskel- und Knochenapparates bekannt? Ja/Nein * (entzündliches Rheuma) 24. Sind Erkrankungen des Nervensystems/der Psyche bekannt? Ja/Nein* 25. Sind sonstige akute oder chronische Erkrankungen bekannt? Ja/Nein* (Transplantation, Krebserkrankung, chronisches Ekzem) 26. Familienstand (ledig/verheiratet) 27. Kinder? (Anzahl) 28. höchster Bildungs-/Berufabschluss 29. Familieneinkommen (<36000; 36000-50000; >50000) 81 Anhang 2 Diabetes Anamnese 30. Diabetes mellitus Typ 1 Ja/Nein 31. Aktuelle Diabetesprobleme (nennen) 32. Manifestation (Jahr) 33. Behandlungsform (ICT=1, CIT=2, CSII=3, andere bitte nennen) 34. Insulindosis pro Tag 35. Kohlenhydrateinheiten pro Tag 36. Folgekrankheiten am Auge Ja/Nein 37. Augen gelasert Ja/Nein 38. Folgekrankheiten an den Nieren Ja/Nein 39. Dialyse Ja/Nein 40. Folgekrankheiten an den Nerven Ja/Nein 41. Diabetisches Fußsyndrom Ja/Nein 42. Anzahl an Blutglukosekontrollen pro Woche Knochen 43. Ist eine Osteoporose bekannt: Ja/Nein 44. Haben Sie Rückenschmerzen? Ja/Nein 45. Stürzen Sie öfters? (Anzahl/Woche) 46. Hatten Sie in Ihrem Leben Knochenbrüche? 47. Wieviele Knochenbrüche der Wirbelsäule hatten Sie bisher? 82 Ja/Nein Anhang 2 48. Wieviele Knochenbrüche der großen Röhrenknochen hatten Sie bisher? 49. Wieviele andere Knochenbrüche hatten Sie bisher? 50. Traten auch Knochenbrüche bei unverhältnismäßig leichten Verletzungen auf? Ja/Nein 51. Haben Sie in den vergangenen 2 Jahren erheblich zu oder abgenommen? Ja/Nein 52. Sind Sie im Vergleich zu Ihrer Maximalgröße kleiner geworden? Ja/Nein 53. Wenn ja wie viele Zentimeter? cm 54. Ist eine Osteoporose bei Mutter oder Großmutter bekannt? (Schenkelhalsfraktur) Ja/Nein 55. Nehmen Sie Hormonpräparate ein (bitte nennen)? Ja/Nein 56. Nehmen Sie Calciumpräparate? Ja/Nein 57. Nehmen Sie Vit.-D-Präparate? Ja/Nein 58. Nehmen Sie Nahrungsergänzungsmittel? (Viatmine etc …) [bitte aufzählen] Gynäkologische Anamnese 59. Menarche (Alter) 60. Menopause Ja/Nein 61. Störungen des Menstruationszyklus? Ja/Nein 62. Schwangerschaften (Anzahl) 63. Geburten (Anzahl) 64. Gynäkologische Operationen (nennen) 65. Kontrazeptiva (Namen nennen) 66. Wie lange wurden die Kontrazeptiva eingenommen? 83 Anhang 2 Untersuchungsbogen 1. Körpergröße (cm) 2. Gewicht (kg) 3. kardiovaskuläres System (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 4. pulmonales System (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 5. gastrointestinales System (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 6. urogenitales System (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 7. muskuloskeletales System (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 8. Haut (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 9. neurologisches System (unauffällig, Besonderheiten bitte nennen) 10. Neuropathiebogen 11. Welche Medikamente nehmen Sie zur Zeit ein? (bitte aufzählen mit Einnahmeschema) (Kortison, Schilddrüsen-Medikamente) 84 Anhang 3 Neuropathie Symptom Score (NSS) (nach Haslbeck et al. 2004) Symptomatik Fuß/Unterschenkel Lokalisation Exazerbation Besserung der Symptome beim Brennen Taubheitsgefühl Parästhesien Schwächegefühl Krämpfe Schmerzen Füße Unterschenkel woanders nachts vorhanden tagsüber und nachts vorhanden nur tagsüber vorhanden Aufwachen durch Symptome Gehen Stehen Sitzen oder Hinlegen ja 2 2 2 1 1 1 nein 0 0 0 0 0 0 2 1 0 2 1 0 1 addieren 2 1 0 Gesamtscore: Pkt. Pkt. Pkt. Pkt. Pkt. In jeder Punktespalte kann die maximale Punktezahl nur einmal vergeben werden. NSS-Auswertung: 3-4 = leichte Symptome 5-6 = mäßige Symptome 7-10 = schwere neuropathische Defizite Neuropathie Defizit Score (NDS) (nach Haslbeck et al. 2004) Normal Vermindert Fehlend Normal Vermindert/fehlend Achillessehnenreflex Vibrationsempfindung dorsal am Großzehengrundgelenk Normwerte: unter 30. LJ 6/8, über 30. LJ 5/8 Schmerzempfindung am Fußrücken Normal Vermindert/fehlend Normal Vermindert/fehlend Gesamtscore: Temperaturempfindung am Fußrücken NDS-Auswertung: 3-5 = leichte neuropathische Defizite 6-8 = mäßige neuropathische Defizite 9-10 = schwere neuropathische Defizite 85 rechts 0 1 2 0 1 links 0 1 2 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 Danksagung Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. G. Hein sowie meinem Betreuer Herrn Dr. med. T. Neumann für die interessante Themenstellung sowie für die geduldige Unterstützung bei der Erstellung der vorliegenden Arbeit. Großen Dank schulde ich Herrn Prof. Dr. med. U. A. Müller für sein großes Interesse und seine Hilfsbereitschaft bei der Beantwortung dieser wissenschaftlichen Fragestellung sowie für den Zugang zu einer sehr sorgfältig aufgebauten Datenbank. Für die Beratung und Hilfe bei der statistischen Auswertung bedanke ich mich bei Frau Hemmelmann und Herrn Dr. Lehmann. Desweiteren möchte ich mich bei Herrn Dr. med. A. Sämann, Frau A. Bechstedt, Frau Demmich, Frau Rößner sowie den Schwestern der Fachambulanz Rheumatologie & Osteologie und der Tagesklinik für Endokrinologie/Stoffwechselerkrankungen für die hilfreiche Unterstützung bei der Durchführung der Studie bedanken. Mein Dank gilt außerdem allen Studienteilnehmern, ohne die diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre. Von ganzem Herzen danke ich meiner Familie für die kontinuierliche Motivation und die hilfreichen Gespräche, aus denen ich mitunter wertvolle Erkenntnisse gewann. 86 Ehrenwörtliche Erklärung Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der FriedrichSchiller-Universität bekannt ist, ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind, mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: Herr Dr. med. T. Neumann, Herr Dr. T. Lehmann, Frau Hemmelmann. die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe. Jena, den Bettina Kästner 87
