+ Ibandronate

Ibandronate
With or without Capecetabine In Elderly
Patients with Early Breast Cancer
An Intergroup Study of the AGO, GBG, NOGGO,WSG
Heilung durch Innovation, Kompetenz und Partnerschaft
Rationale
• Die große Gruppe der älteren Bevölkerung ist in klinischen
Studien unterrepräsentiert1
• Adjuvante Standardregimes (Anthracycline/Taxane-basiert)
werden von älteren Patientinnen oft nicht toleriert.
• Capecitabine als Monotherapie zeigt gutes Ansprechen
beim metastasierten Brustkrebs2
1
Kerneny, JCO 2003
2O‘Shaugnessy,
Oncologist 2012
Rationale
Häussler et al, DÄ 2006
• Ältere Patientinnen haben
eine hohe Inzidenz von
Osteopenie/Osteoporose,
Frakturen oder operativen
Knocheneingriffen insb. bei
Einnahme von AI3
•
3
Chen, Osteoporis Int 2009
Rationale
Coleman et al SABCS
2013
• Adjuvante Bisphosphonate
erhöhen das distant-diseasefree survival und das overall
survival bei postmenopausalen Patientinnen
Ibandronate with or without Capecitabine
in Elderly Patients – ICE
N=1358 female patients
 Age  65 yrs,
 pN+ or
pN- with pT≥2cm, or
G2-3, or hormone
receptor negative)
 Charlson index1 ≤ 2
Stratified by:
• Center
• Nodal status
• Age
• Receptor status
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Capecitabine
2000 mg/m2 p.o. daily on day 1-14 q3w
for 6 cycles
+ Ibandronate
50 mg p.o daily . OR 6 mg i.v. q4w
for 2 years
1:1
Ibandronate
50 mg p.o daily OR 6 mg i.v. q4w
for 2 years
Anastrozol and/or tamoxifen treatment in ER/PgR positive disease and/or radiotherapy was started
after capecitabine. No trastuzumab was given.
1 co-morbidity
score that ranks and quantifies comorbid conditions
Studienziele
Primär:
• Invasive disease-free survival
Sekundär:
• Overall survival
• Knochenbezogene Ereignisse (Fraktur/OP/Neues
Auftreten einer Osteoporose)
• Präferenz oral oder intravenöse Verabreichung von
Ibandronat
• Compliance and safety
• Geriatric assessment, Biomarker (not reported)
Statistik
Sample size calculation:
•
assumed iDFS @ 5 yrs for ibandronate alone:
65.0%
•
expected iDFS @ 5 yrs for capecitabine + ibandronate:
71.5%
(hazard ratio 0.78)
•
2-sided log-rank,  = 0.05,  = 0.20, exponential drop-out rate 5%
•
3.5 year accrual and 4.5 year observation period expected
•
497 events from 1394 patients expected.
•
Time-driven analysis after 5 yr follow up was performed.
•
1 safety interim analysis after 100 patients treated with capecitabine was
conducted.1
1 Reimer
T et al, ECCO/ESMO 2009, Abstr 215
Patienten & Tumor
Charakteristika
Capecitabine + Ibandronate
n=677
Total n=1358
Age (median, range, yrs)
≥75 years
Charlson co-morbidity index 2
VES 13 score1 ≥3
≥3 comedications
pT 3 or 4
pN+
Grade 3
HER2-positive2
Triple negative
Hormone-receptor positive
Aromatase-inhibitors only
1 Vulnerable
2 missing
Ibandronate
n=681
71 (64-85)
24.5%
9.7%
17.7%
32.6%
11.4%
47.9%
35.8%
17.9%
14.6%
80.9%
71.1%
Elders Survey assesses self-reported physical function and disabilities
in 383 patients
71 (64-88)
24.8%
10.0%
15.5%
32.4%
8.7%
48.3%
33.9%
19.7%
13.5%
81.0%
73.0%
Disposition of patients
Capecitabine
+ Ibandronate
Ibandronate
Randomized between 06/04-08/08
Startet treatment and provided
documentation (ITT population)
Received tx of other arm
702
707
677 (100%)
0
681 (100%)
2
Completed ibandronate
- discontinued due to toxicity
- discontinued due to pt decision
- other / unknown reasons
513 (75.8%)
24 ( 3.6%)
51 ( 7.5%)
89 (13.1%)
516 (75.8%)
15 ( 2.2%)
48 ( 7.0%)
102 (15.0%)
Completed capecitabine
- discontinued due to toxicity
- discontinued due to pt decision
- other / unknown reasons
564 (83.3%)
53 (7.8%)
41 (6.1%)
19 (2.8%)
n.a.
Präferenz oral versus i.v.
Ibandronat
Total n=1358
Started with ibandronate*
• p.o.
• i.v.
• Switched from p.o. to i.v.
• Switched from i.v. to p.o.
Mean (±SD) time (months) on treatment
• Started with p.o.
• Started with i.v.
*mode of application missing in 6 patients
884 (65.4%)
468 (34.6%)
32 (2.4%)
49 (3.6%)
20.9 (±6.9)
19.6 (±8.1)
Grad 3 oder 4 Toxizitäten (%)
während der ersten 18 Wochen (Capecitabin Phase)
System organ class (SOC)*
Capecitabine Ibandronate
+ Ibandronate
Any grade 3 or 4 adverse event
31.0
8.7
Blood & lymphatic disorders
1.2
0.7
Nervous system disorders (esp. sens. neuropathy, dizziness)
2.5
0.7
Cardiac disorders (esp. arrhythmia, cardiac ischemia)
1.8
0.4
Vascular disorders (esp. thromboembolic events)
2.8
1.3
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
1.0
0.1
Gastrointestinal disorders (esp. diarrhea, nausea, vomiting)
6.7
1.0
Skin disorders (esp. hand-foot-syndrome)
14.6
0.6
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
1.8
1.0
General disorders /administration site conditions (esp. fatigue)
2.4
0.6
Injury, poisoning, procedural complications
0.3
1.2
* other not-reported SOC grade 3/4 adverse events occurred in ≤1% patients
Knochenbezogenen Ereignisse
(Frakturen, OP, neu aufgetretene Osteoporose)
Observed events
• 169 (25.0%) with Capecitabine + Ibandronate
• 168 (24.7%) with Ibandronate
Multivariate regression analysis*
Odds ratio
p
1
1.06 (0.82-1.37) 0.65
Treatment arm
Ib
Cap+Ib
Hormone treatment
HR-pos with Tam 1
HR-neg
0.97 (0.47-1.99) 0.93
HR-pos with AI
1.71 (0.89-3.28) 0.10
*adjusted for age, Charlson co-morbidity index, VES-13 score, BMI,
duration of ibandronate, ibandronate p.o or i.v.
Invasive disease-free survival*
Disease-free at 3 yrs:
Ib + Cap: 85.4%
Ib:
84.3%
Disease-free at 5 yrs:
Ib + Cap: 78.8%
Ib:
75.0%
months
patients at risk
*median follow up 61.3 months at data-base lock (Nov 3rd, .2014)
Ib: Ibandronate; Cap: Capecitabine
Subgruppenanalyse
Overall Survival
Survived at 3 yrs:
Ib + Cap: 95.4%
Ib:
94.3%
months
patients at risk
Ib: Ibandronate; Cap: Capecitabine
Survived at 5 yrs:
Ib + Cap: 90.1%
Ib:
87.6%
Zusammenfassung
•
Die ICE Studie konnte nicht zeigen, dass adjuvantes Capecitabin das invasive
disease-free survival bei Patientinnen, die Ibandronat bekommen, verbessert.
•
Das Outcome älterer Patientinnen mit moderatem oder Hochrisko-(frühem)
Brustkrebs, die Ibandronat erhalten, ist sehr gut.
(DFS 77% und OS 88% nach 5 Jahren)
•
Oral Ibandronat wurde bevorzugt und konnte genauso lange verabreicht
werden, wie die intravenöse Applikationsform
•
Knochenbezogene Events waren häufig (25%), so dass die Verabreichung von
adjuvanten Bisposphonaten bei älteren Patientinnen in Erwägung gezogen
werden sollte.
•
Wegen der guten Gesamtprognose und der hohen Rate an luminalen
Brusttumoren bedarf es einer längeren Nachbeobachtung um potenzielle
Späteffekte von Capecitabin zu detektieren.
•
Zusammen mit den Ergebnissen der CALBG 49907 Studie wird die
Verabreichung einer Kombinationschemotherapie bei älteren Patientinnen
favorisiert.
1
Muss H NEJM 2009
Nächste Schritte
4 Manuskripte
• Primärer Endpunkt DFS
• Geriatric assessment
• Ibandronat/ bone related events
• 2. Survival analyse, wenn initial geplante Eventzahl
erreicht
Combined analysis mit anderen Elderly Studien:
• ICE II
• Italienische Elderly Studie
• CALGB 49907
Best-rekrutierende Zentren
GBG Zentrum Klinik
Patienten
329
Elisabeth Krankenhaus Kassel
55
554
Klinikum Meiningen GmbH
55
542
Ev. Waldkrankenhaus Spandau
43
419
Onkologische Schwerpunktpraxis
Bielefeld
36
209
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Kiel
27
334
Schwerpunktpraxis Fürstenwalde
26
285
Universitätsmedizin Greifswald
25
243
Universitätsklinikum Jena
25
337
Marienhospital Stuttgart
21
Heilung durch Innovation,
Kompetenz und Partnerschaft
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit….Fragen???