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Pathogenese und Klinik bei Erwachsenen und Senioren, B. Ruf/T. Grünewald
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PATHOGENESE UND KLINIK BEI
ERWACHSENEN UND SENIOREN
4.1
4.1.1
4.1.2
4.1.3
4.1.4
4.1.5
4.1.6
4.1.7
Pathogenese
Einleitung
Erregervirulenz und Transmission
Sialinsäure als virale Rezeptorstruktur
Molekulare Signaturen der Virulenz
Transmissionmodi und Transmissionspotential
Wirtsspezifische Immunantwort
Pathoanatomie der respiratorischen Organe
4.2
4.2.1
4.2.2
4.2.3
4.2.4
4.2.5
4.2.6
4.2.7
4.2.8
4.2.9
4.2.10
4.2.11
4.2.12
Klinik
Einleitung
Transmission
Erkrankungsrate (attack rate)
Falldefinition
Altersgruppenverteilung
Asymptomatischer Verlauf
Initiale Symptome
Klinisch relevante bzw. schwere Krankheitsverläufe
Bakterielle Lungenkomplikationen
Risikogruppen/Risikofaktoren
Chronische Grunderkrankungen
Schwangerschaft
4.3
4.3.1
4.3.2
4.3.3
4.3.4
4.3.5
Weitere Patientengruppen
Ältere Personen
Personen ohne zusätzliche Risikofaktoren
Hospitalisierungsrate
Sterblichkeitsrate (case fatality rate, CFR)
Konsequenzen für die Krankenhausplanung
4.4
Literatur
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Einleitung
Jede Influenzapandemie ist hinsichtlich ihrer klinischen Auswirkung
unterschiedlich. Dies hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. der Pathogenität des Virus und den hauptsächlich vulnerablen Altersgruppen. Jede
Influenza, auch die pandemische, startet mit klinischen Symptomen einer Infektion
des oberen Respirationstraktes, wobei sich die klinischen Auswirkungen unterscheiden. Hierbei handelt es sich besonders um virale und bakterielle pulmonale
Komplikationen. Die influenzaassoziierte bakterielle Pneumonie wird auch für die
hohe Letalität bei der „Spanischen Grippe“ 1918/1919 angeschuldigt [1]. Unterschiedlich ist jedoch das Spektrum der hauptsächlich betroffenen Altersgruppen.
Bei der saisonalen Influenza und den beiden letzten Pandemien waren insbesondere die älteren Altersgruppen betroffen, während bei der Pandemie 1918/19
und der jetzigen besonders die jüngeren Alterklassen betroffen sind [2, 3, 4, 5].
4.1
Pathogenese
4.1.1
Einleitung
Die pathogenetischen Eigenschaften von Influenzaviren unterscheiden sich in
Abhängigkeit von Typ, Subtyp, Stamm und natürlich der Wirtsspezies zum Teil
erheblich [6, 7]. Auch innerhalb einer Spezies kann die Pathogenität in
Abhängigkeit von der Immunkompetenz des Wirtes und dem Vorhandensein einer
angeborenen (innaten) als auch erworbenen, spezifischen Immunantwort
differieren [8, 9]. Möglicherweise können bei bestimmten Bevölkerungsgruppen
oder Ethnen genetische Unterschiede in der Empfänglichkeit und dem daraus
resultierenden Schweregrad der Erkrankung insbesondere bei pandemischen
Influenzaviren bestehen [10, 11, 12].
Die Pathogeneseforschung bei der Influenza-A/H1N1/2009-Infektion stützt sich auf
3 Säulen: die Evaluation und Analyse klinisch-pathologischer Veränderungen bei
Erkrankten, die Entwicklung und Beschreibung adäquater Tiermodelle sowie die
genomische, proteomische und transkriptomische Analyse distinkter viraler
Eigenschaften, deren Bedeutung von anderen, charakterisierten Virusstämmen her
bekannt ist. Hierbei werden insbesondere Ergebnisse von Untersuchungen mit
dem pandemischen Stamm der „Spanischen Grippe“ von 1918 zu Vergleichen
herangezogen. Zudem sind bei etablierten Tiermodellen vergleichende
Untersuchungen zwischen Influenza A/H1N1/2009 und beispielsweise
pandemischen Influenza-A-Viren möglich und erlauben somit eine Einschätzung
von Transmissionsmodi und -raten, Virulenz und pathogenem Potenzial. Nicht
zuletzt geben klinisch-epidemiologische, radiologische, laborchemische und
pathologisch-anatomische Daten von Krankheitsverläufen verschiedener
Patientenpopulationen wichtige Informationen über Transmissionsmodi, die
Virulenz des Erregers und wirtsspezifische Immunreaktionen [13–18].
Im Folgenden soll der aktuelle Kenntnisstand zur Virulenz, Transmissionsmodi,
wirtsspezifischer Immunantwort und Pathogenese der Läsionen am
Respirationstrakt von Influenza A/H1N1/2009 diskutiert werden.
4.1.2
Erregervirulenz und Transmission
Die Evolution von Influenzaviren ist eng verknüpft mit der Erreger-Wirts-Beziehung.
Letztere hat einen nicht unerheblichen Einfluss auf die Dynamik der viralen
Phylogenese.
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Zwei eng miteinander verknüpfte Faktoren stehen hier im Vordergrund: die
Adaptation des Erregers an einen neuen Wirt mit Überwindung der Speziesbarriere
(cross-species transmission) und der Tropismus des Virus für wirtsspezifische
Gewebe, der von der Expression spezifischer Glykane abhängig ist. Zur
Sialinsäurefamilie gehörende Glykane zeichnen sich durch einen hohen Grad an
Diversität aus. Die für die Pathogenese von Influenzavirusinfektionen relevanten
sind in der α2,3- bzw. der α2,6-Position glykosidisch an Galactose gebunden.
Durch die Expression an der Zelloberfläche stehen sie evolutionsbiologisch ein
attraktives Target für Pathogene und hier insbesondere Viren dar. Die Expression
der einzelnen Sialinsäuren ist in den einzelnen Organen unterschiedlich, so dass
verschiedene Viren entsprechend ihrer Rezeptorbindung unterschiedliche
Erfolgsorgane haben (Tab. 1 und 2; [19–21]).
Gewebetyp
Sialinsäuretyp
Lymphatische Gewebe im
pharynx
Nasale Mukosaepithelien
Sinusendothel
Pharynx
Larynx
Trachea
Bronchien und Bronchiolen
Alveolen
Konjunktivalschleimhaut
Naso- α2,6
α2,6 und α2,3*
α2,6
α2,6
α2,6
α2,6
α2,6 und α2,3a
α2,3
α2,3Galβ1,4(Fucα1,3)GlcNAc
α2,3Galβ1,3(Fucα1,4)GlcNAc 39
a
nur in sehr geringer Dichte exprimiert
Tabelle 1 Expression von Sialinsäure-Glykanen an der Zelloberfläche in Geweben des
humanen Respirationstrakts [19, 20].
Sialinsäuretyp
Virus
Klinik/Erkrankung
α2,3
Adenovirus Typ 37
Parainfluenzavirus Typ 1 und 5
Polyomavirus BK
Parainfluenzavirus Typ 3
Coronavirus OC43
Polyomavirus JC
Keratokonjunktivitis
Bronchitis, Perimyokarditis
Nephropathiea, Urozystitisa
Bronchitis, Perimyocarditis
Rhinitis, Bronchitis, Meningitis
Encephalitisa
α2,6 und α2,3
α2,6
α2,3
α2,6 und α2,3
α2,6
a
b
Influenzaviren
HPAIVb H5N1
Influenza A/H7N7
Influenza A/H7
(nordamerikanische Isolate)
HPAIVb H5N1 (humane Isolate)
Influenza A/H1N1 (saisonale
humane Isolate)
Influenza A/H3N2 (saisonale
humane Isolate)
Influenza A(H1N1)v
klinisches
Syndrom
bzw.
Erkrankung
HPAIV = hochpathogenes aviäres Influenzavirus
nur
Pneumonie, Hepatitis
Konjunktivitis, Pneumonie
Konjunktivitis, Pneumonie
Pneumonie
Grippe
Grippe
Grippe
bei
Immunsupprimierten
Tabelle 2 Rezeptoraffinität und Organotropismus verschiedener humanpathogener Viren mit
klinischer Manifestation am Respirationstrakt sowie verschiedener Influenza-A-Virusstämme
[19, 21].
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4.1.3
Sialinsäure als virale Rezeptorstruktur
Während das Hämagglutinin (HA) humanpathogener Influenzaviren v. a. an α2,6verlinkte Sialinsäurestrukturen bindet, besitzen aviäre Influenzaviren ein an α2,3Sialinsäure bindendes Hämagglutinin. Im Respirationstrakt von Schweinen
kommen beide Varianten sowohl in den oberen als auch den tiefen Atemwegen
vor, so dass diese sowohl mit aviären als auch humanpathogenen Influenzaviren
infizierbar sind. Dieser Umstand hat zu Spekulationen geführt, dass das Schwein
ein sog. Mischgefäß (mixing vessel) für das Reassortieren humaner und aviärer
Viren zu einem pandemischen Virus darstellt [22]. Hierfür ist eine entsprechende
Co-Infektion auf zellulärer Ebene die Voraussetzung. Jedoch muss kritisch
angemerkt werden, dass zumindest für die Pandemieviren des 20. Jahrhunderts
ein definitiver Beweis für die Entstehung im Schwein fehlt. Eine weitere Möglichkeit
der besseren Adaptation an humane Gewebe ist die Ausprägung von
Punktpolymorphismen im HA-Gen, welche für die hochpathogenen aviären H5N1Viren schon charakterisiert sind [23]. Entsprechende Substitutionen an den
Positionen 182 und 192 führen zu einer dualen Bindungsmöglichkeit sowohl an
α2,3- als auch an α2,6-Sialinsäuren. Für das Influenza-A/H1N1/2009-Virus ist
bislang lediglich α2,6-Sialinsäure als Rezeptorstruktur identifiziert worden [22].
Hierbei ist die Rezeptorbindung offenbar geringer als bei vergleichbaren
saisonalen Stämmen oder dem H1N1-Pandemiestamm von 1918. Es wird
spekuliert, ob hierbei durch die Kombination von Isoleucin an Position 219 mit
Glutamin an Position 227 eine Destabilisierung der Rezeptorbindungsstelle mit der
Folge einer niedrigeren Affinität bedingt [24].
4.1.4
Molekulare Signaturen der Virulenz
Bislang charakterisierte Isolate von Influenza A/H1N1/2009 zeigen keine
genetischen Determinanten einer erhöhten Humanpathogenität (s. u.), wie sie
beispielsweise von dem 1918 Pandemieisolaten bekannt sind [22]. Hierzu zählt
v. a. das PB1-F2-Protein, welches intrazellulär an Mitochondrien bindet, deren
Wand permeabilisert, so dass es zu einer intrazytoplasmatischen Freisetzung von
Cytochrom C kommt. In der Folge kommt es in den Targetzellen (u. a. Alveolarmakrophagen und zytotoxische T-Lymphozyten) zur Apoptose (Zelltod) sowie zur
Gewebsinvasion und -infiltration durch neutrophile Granulozyten mit einem
höheren Risiko für eine bakterielle Superinfektion und einem schwereren Verlauf
derselben [25]. Dieser Pathogenitätsmechanismus ist sowohl für das Pandemievirus von 1918 als auch für HPAIV-Stämme belegt [26], jedoch findet sich bei
Influenza A/H1N1/2009 dieses Protein nicht vollständig exprimiert [22, 27].
Neben PB1-F2 stellt NS1 ein weiteres Nichtstrukturprotein des Influenzavirus dar,
welches bei allen Influenzaviren als Suppressor der innaten Immunität, insbesondere der Typ-1-Interferon-Aktivierung, agiert [28]. Dieses geschieht über
multiple Signalwege wie der Hemmung der dsRNS-abhängigen Protein-Kinase R
(PKR) und der RNaseL und zudem über eine Aktivierung von Phosphokinasen, die
die Replikationskompetenz der Influenzaviren in humanen Geweben erhöhen. Die
Wirkungen von NS1 sind isolatspezifisch und nicht einheitlich. Punktmutationen
können zu erheblichen Veränderungen der biologischen Wirkung führen [28, 29].
Influenza A/H1N1/2009 zeigt im NS1-Genabschnitt keine Veränderungen, die mit
einer erhöhten Zytokinproduktion, proinflammatorischen oder antiapoptotischen
Veränderungen und damit replikationssteigernden Effekten vergesellschaftet sind
[22].
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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4.1.5
Transmissionmodi und Transmissionspotential
Für pandemische Influenzaviren wird eine hohe attack rate (Erkrankungsrate)
postuliert, die durch die fehlende oder nur marginal vorhandene Populationsimmunität erklärbar ist. Das Transmissionspotential von Influenzaviren lässt sich
durch die sog. Reproduktionskonstante (R0) darstellen, die die Zahl der Infektionen
angibt, die von einem Individuum ausgehen. Pandemische Viren liegen mit einer
R0 von 1,5–2,5 verglichen mit anderen epidemischen Erregern in einem mittleren
Bereich [30]. Influenza A/H1N1/2009 liegt mit einer geschätzten R0 von 1,5–2,0 auf
dem gleichen Niveau. Natürlich ist die Reproduktionsrate von vielerlei Faktoren
Wirt und Erreger betreffend abhängig (Populationsdichte, Ausmaß der sozialen
Distanz, Möglichkeiten der Aerosol- und Kontaktübertragung, Tenazität des
Erregers ect.), so dass die Schätzungen in Abhängigkeit vom gewählten Umfeld
variieren [31].
Neben der Übertragung durch Tröpfchen und Aerosole scheint die Kontaktinfektion
bei Influenza A(H1N1)v eine ungleich größere Rolle als bei den saisonalen
Influenzaviren zu spielen [32]. Dieses wird gestützt durch die Persistenz der
Viruszirkulation des neuen Pandemievirus über die Sommermonate auf der
Nordhalbkugel, wobei gleichzeitig nur eine geringe Co-Zirkulation saisonaler Viren
zu verzeichnen war. Für die Südhalbkugel sind die Daten noch eindrücklicher [33].
Zudem zeigen kürzlich veröffentlichte Daten, dass hohe Umgebungstemperaturen
sowie eine entsprechend hohe Luftfeuchtigkeit die Aerosoltransmission von
Influenzaviren beeinträchtigen können, während die Möglichkeit der Kontakttransmission erhalten bleibt [34, 35]. Daten aus Tiermodellen (Frettchen) stützen diese
Einschätzung [24]. Sowohl der Beginn der Virusexkretion etwa 24 Stunden vor
dem Beginn klinischer Symptome als auch die Dauer von etwa 7 Tagen
unterscheiden sich nicht von den Merkmalen der saisonalen Influenzaviren. Die
möglichen Implikationen für die Dynamik der Epidemiologie in der humanen
Population sind noch nicht absehbar, entsprechende Konsequenzen für die
Einhaltung einer adäquaten Hygiene aber immanent.
4.1.6
Wirtsspezifische Immunantwort
Die Immunität gegenüber Influenzaviren wie auch anderen viralen Pathogenen des
Respirationstraktes unterteilt sich in 2 Phasen: Initial kommt es zu einer Reaktion
des natürlichen (innaten) Immunsystems, die gekennzeichnet ist von einer
Aktivierung ortsständiger dendritischer Zellen und Alveolarmakrophagen mit
Induktion von Typ-1-Interferonen, welche sich im Modell u. a. durch die Messung
des antiviralen MxA-Proteins quantifizieren lässt [36, 37]. Grundlage dieser
Aktivierung ist das Erkennen (Sensing) von Pathogenen über Struktur- oder
Mustererkennungsrezeptoren sowohl durch respiratorische epitheliale Zellen als
auch von Makrophagen. Diese sog. pattern recognition receptors (PRR) wie die
Toll-like-Rezeptoren (TlR) und retinoic acid-inducible gene-I(RIG-I)-like receptors
(RLR) aktivieren direkt oder indirekt den Cryopyrinsignalweg [38, 39]. Die
Aktivierung des Cryopyrin-Inflammasom-Komplexes führt zum Einstrom von
neutrophilen Granulozyten und Monozyten in die infizierten Gewebe. Beide
Zelltypen sezernieren dann inflammatorische Zyto- und Chemokine, prozessieren
virusinfizierte Zellen und kontrollieren somit die lokale Infektion [40]. Nur die
präzise Funktion dieses Netzwerks kann die fatalen Folgen einer überschießenden
Zytokinfreisetzung (sog. „Zytokin-Sturm“) verhindern, der v. a. bei HPAIVInfektionen und solchen mit 1918-Pandemie-Stämmen für schwere und letale
Verläufe verantwortlich zeichnet [41]. Hierbei ist die Feinregulation der
Immunantwort insbesondere abhängig von der Viruslast und der Menge des
viralen Proteins NS1, welches in der Lage ist, den NLRP3-Komplex und die
sekundäre Caspase-1-Aktivierung zu inhibieren. Damit wird ein für die
Virusreplikation vorteilhaftes proinflammatorisches Milieu generiert und
Apoptosemechanismen werden hochreguliert [42, 43, 44]. Therapeutische
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Optionen aus einer Zytokininhibition lassen sich aber nach den in den
untersuchten Modellen erzielten Resultaten nicht ableiten [45].
Auch virale RNS selbst kann die Typ-1-Interferone α und ß induzieren, so dass hier
zusätzlich direkte Interaktionen mit TlR und RPR diskutiert werden [40].
Die Interaktion von Alveolarmakrophagen und Typ-2-Pneumozyten mit
Influenzavirusproteinen führt dann in der zweiten Phase der Immunantwort zur
Synthese von TNF-α, IL1ß, IL10, MIP-1α, MIP-1ß, RANTES sowie IL8 und
weiteren proinflammatorischen Zytokinen sowie auch – in einem geringeren Maße
– Typ-3-Interferonen (Interferon-λ1, syn.: IL29 und Interferon-λ2, syn.: IL28A; [46]).
Sie steuert über Effektor-T-Lymphozyten (Th17) die zelluläre, v. a. durch IL17sezernierende CD8+ T-Lymphozyten (Tc17-Zellen) vermittelte Immunantwort, und
schließlich auch die humorale, die als Charakteristikum eine IL21-vermittelte BZell-Stimulation beinhaltet [47–50]. Unterschiede in der Ausprägung dieser
immunologischen Kaskade finden sich in Abhängigkeit von primärer oder
sekundärer Exposition zu Influenzaviren [47]. Ebenso ist hierbei die lokale Viruslast
mit ihren Einflüssen auf proinflammatorische, antiapoptotische und interferonregulierende Faktoren von Bedeutung. Die CD8+ T-Lymphozyten-Antwort scheint
robust und durabel über einen längeren Zeitraum zu bestehen, eine Rekrutierung
diverser Klonotypen ist auch nach Jahren noch kurzfristig möglich [50].
Ein besonderes Merkmal der Influenzavirusinfektion ist die Tatsache, dass die
innate Immunantwort erst relativ spät – bis 48 h nach der Infektion einsetzt [52]. So
existiert schon vor protektiver Immunantwort eine effektive Virusreplikation mit
Destruktion der Targetstrukturen. Die Höhe der Viruslast im Zielorgan korreliert
positiv mit der Intensität und invers mit der Effektivität der Immunantwort [36].
Dieses ist besonders gut für Infektionen mit dem HPAIV-H5N1-Virus belegt [53],
scheint aber ebenso für Influenza A/H1N1/2009 zu gelten [54].
Schwere klinische Verläufe bei Influenzavirusinfektionen sind hierbei gekennzeichnet von einer Hyperzytokinämie und massiver Apoptose in den betroffenen
Organen (akutes Lungenversagen und ARDS beim Menschen, aber auch
nekrotisierende Hepatitis bei anderen Säugern; [55, 56]).
4.1.7
Pathoanatomie der respiratorischen Organe
In Tiermodellen (Makaken, Ratten, Frettchen, Schwein) lassen sich Eigenschaften
des neuen Influenzavirus aufzeigen, die es in die Nähe klassischer pandemischer
Influenzaviren rücken: hier sind v. a. die inflammatorischen Veränderungen der
tiefen Atemwege zu nennen, die für saisonale Influenzastämme nicht typisch sind
[27, 24, 54]. Auch, wenn die Viruslast in Bronchiolen und Alveoli im Vergleich zu
Infektionen mit HPAIV oder dem 1918-Pandemievirus deutlich geringer ist, finden
sich im Frettchen- und im Makakenmodell ein dichteres Infiltrat mononukleärer
Zellen. Die Expression von Influenzaantigenen von A/H1N1/2009 in der nasalen
Schleimhaut ist insgesamt geringer als die saisonaler Virusisolate, jedoch sind nur
Isolate von Influenza A/H1N1/2009 in der Lage, auch in der Trachea, den
Bronchien und Bronchiolen zu replizieren [27].
Die Pathogenese von Influenza-A/H1N1/2009-Manifestation außerhalb des
Respirationstraktes ist noch vollständig ungeklärt. Klinische Daten zeigen in
einzelnen Patientengruppen eine hohe Rate an gastrointestinalen Beschwerden.
Auch neurologische Symptome wurden beschrieben; ob sie jedoch direkt der
Influenza zugeordnet werden können, wie es bei den HPAIV-Infektionen der Fall ist
[57], oder nur Epiphänomene darstellen, bleibt zu klären.
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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4.2
Klinik
4.2.1
Einleitung
Die Analyse der bisher vorliegenden Daten zeigt, dass die Influenza A/H1N1/2009
überwiegend durch einen milden bis moderaten Krankheitsverlauf gekennzeichnet
ist [3, 58–60]. Schwere Krankheitsverläufe und Todesfälle traten bisher
mehrheitlich bei Patienten mit klinisch relevanten Vorerkrankungen auf [61]. Als ein
besonderes Risiko hinsichtlich schwerer Krankheitsverläufe und Tod hat sich eine
Schwangerschaft und chronische Grunderkrankungen herausgestellt [18]. Die
Hospitalisierungsfrequenz kann aufgrund der vorliegenden Daten als niedrig
eingeschätzt werden [62, 63]. Asymptomatische Verläufe kommen in
nennenswerter Anzahl vor, so dass zusätzlich von einer hohen Dunkelziffer
auszugehen ist, die zu einer Überschätzung der prozentualen Angaben hinsichtlich
Morbidität und Letalität führen [3, 62, 64].
Inzwischen sind viele Charakteristika der neuen Influenza bekannt
(Transmissionswege, Inkubationszeit, klinische Präsentation etc.), jedoch sind
noch zahlreiche Fakten offen (künftige Schwere der Pandemie, Dominanz des
neuen Influenzasubtyps in der kommenden Influenzasaison, Pathogenitäts- und
Resistenzentwicklung etc). Die bisher bekannten Daten zum klinischen Verlauf und
den Komplikationen werden im Folgenden zusammengefasst.
4.2.2
Transmission
Es gibt bisher keine Evidenz, dass das Influenzavirus A/H1N1/2009 sich in anderer
Weise überträgt, als dies von den bisher bekannten humanen Influenzaviren
bekannt ist. So ist von einem Infektionsweg über Tröpfchenbildung beim Husten
oder Niesen oder direkten bzw. indirekten Kontakt mit respiratorischen Sekreten
von infizierten Personen auszugehen. Es gibt weder Hinweise auf einen
unüblichen Transmissionsweg noch auf eine Übertragung über Nahrungsmittel [60,
65]. Die Daten zur Übertragungswahrscheinlichkeit von Influenza A/H1N1/2009
sind widersprüchlich. In kürzlich publizierten experimentellen Studien zeigte sich im
Vergleich zur saisonalen Influenza eine geringere oder ähnliche Transmissionsrate. Diese wird bei epidemiologischen Analysen gegenüber der saisonalen
Influenza als gleich oder teilweise sogar höher eingeschätzt [24, 54]. Auch fand
sich tierexperimentell eine höhere Virusreplikation und eine stärkere
Virusfreisetzung aus dem oberen Respirationstrakt [54]. Ob die Transmissionsrate
in der kommenden Influenzasaison effektiver ist, und das pandemische Virus das
saisonale Influenzavirus A/H1N1 verdrängt, bleibt spekulativ.
4.2.3
Erkrankungsrate (attack rate)
Die Erkrankungsrate (attack rate) beschreibt die kumulative Inzidenz einer
Infektion während einer Epidemie in einer Population während eines definierten
Zeitraums. Mithin gibt der Begriff ein Maß für den Anteil der Bevölkerung, der
erkranken wird. In früheren Pandemien lag die klinische Erkrankungsrate bei 20–
30 % oder höher, während sie für die saisonale Influenza üblicherweise bis zu
10 % beträgt [70]. Die attack rate der jetzigen Pandemie wird nach aktuellem
Stand deutlich geringer eingeschätzt, da die Erkrankungsrate bei älteren Patienten
bedeutend niedriger ist als in früheren Pandemien [3]. Ob dies so bleibt, kann nicht
vorher gesagt werden; daher sollte man bei zukünftigen Planungen für die
Auswirkung einer Pandemie auf das Gesundheitssystem von höheren Zahlen
ausgehen [71]. In einer mexikanischen Studie wurde eine attack rate von 30 %
angegeben [72]. In Nordamerika lag diese Zahl mit 7 % deutlich geringer [73]. In
einer neuseeländischen Beobachtungsstudie wurde eine attack rate von 8 %
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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angegeben, die unter Einschluss der asymptomatischen Fälle auf 11 % stieg [63].
In Europa wurde in bestimmten definierten Gruppen eine höhere attack rate
gefunden. Aus Ausbrüchen in Schulen in Großbritannien und Frankreich kommen
Angaben von 30–50 % [74, 75]. Alle Daten werden dadurch kompromittiert, dass
die Zahl der asymptomatischen Infektionen wahrscheinlich hoch ist und inzwischen
viele Patienten keine ärztliche Versorgung mehr aufsuchen.
4.2.4
Falldefinition
Ausgehend von den bisher bekannten Symptomen und epidemiologischen
Expositionen wurde eine Falldefinition erarbeitet [76, 77]. Ein wahrscheinlicher Fall
liegt bei einer relevanten epidemiologischen Exposition zu einem bestätigten Fall
mit gesichertem Nachweis einer Influenza A/H1N1/2009 vor, wenn zusätzlich
Zeichen einer akuten respiratorischen Infektion bestehen und keine andere Ursache identifiziert werden kann. Ein gesicherter Fall besteht bei einem Nachweis
von Influenzavirus A/H1N1/2009 mittels PCR oder Virusisolierung. Ein serologischer Beweis (4-facher Titeranstieg) kann derzeit noch nicht herangezogen
werden, da validierte serologische Testverfahren noch nicht allgemein verfügbar
sind.
Da am Beginn der jetzigen Influenzapandemie in den hauptsächlich betroffenen
Regionen die saisonale Influenzasaison 2008/2009 bereits zurückging, war es
wesentlich einfacher, mit Hilfe der Falldefinition Infektionen an pandemischer
Influenza klinisch bzw. epidemiologisch wahrscheinlich zu machen. In der
kommenden Influenzasaison wird dies bei der Zirkulation saisonaler Influenzaviren
und anderer respiratorischer Viren deutlich schwieriger sein, was die Bedeutung
einer zeitnahen virologischen Diagnostik zur Entscheidung über eine antivirale
Therapie hervorhebt.
4.2.5
Altersgruppenverteilung
Die Häufigkeit der Influenza A/H1N1/2009 ist in den verschiedenen Altersgruppen
unterschiedlich. Nach Auswertungen des European Centre for Disease Prevention
and Control (ECDC) ist die Inzidenz in der Altersgruppe von 5 bis 29 Jahren am
größten. Menschen im Alter über 60 Jahre sind signifikant seltener betroffen. Diese
Tatsache wird mit einer Kreuzimmunität aus früheren Kontakten mit Influenzaviren
A/H1N1/2009 bei Angehörigen dieser Altersgruppe erklärt [78]. Dieses Phänomen
wird auch als Ursache für die geringe Letalität der über 60-Jährigen während der
„Spanischen Grippe“ 1918/19 angesehen [3, 79]. Dies wurde durch Untersuchungen der CDC erhärtet, die bei der Analyse von über 60-Jährigen bei rund
30 % der Fälle kreuzreaktive Antikörper gegen Influenzavirus A/H1N1/2009
fanden. In der Altersgruppe der 18- bis 64-Jährigen war dies noch bei 6–9 % der
Fall; bei Kindern fanden sich keine spezifischen Antikörper [78]. Die Auswertung
der ersten 10.000 Fälle durch das Robert-Koch-Institut (RKI) in Deutschland zeigt
ein ähnliches Bild [58]. Auch hier war die Mehrzahl der Fälle (77 %) der
Altersgruppe von 10 bis 29 Jahren zugehörig [58]. Der Altersmedian lag bei
19 Jahren (Altersbereich 0–89 Jahre). Die Geschlechtsverteilung zeigte sich in
allen Untersuchungen nahezu gleich [3, 58].
4.2.6
Asymptomatischer Verlauf
Es ist davon auszugehen, dass asymptomatische Verläufe häufig vorkommen [62,
64, 71]. Deren Anteil kann mit bis zu 50 % angenommen werden. Genauere Informationen werden von serologischen Fallstudien erwartet, die derzeit unterwegs
sind. Die serologische Surveillance ist momentan nur in Studien durchführbar, da
allgemein verfügbare validierte serologische Tests noch nicht vorhanden sind.
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4.2.7
Initiale Symptome
Die Inkubationszeit der pandemischen Influenza A/H1N1/2009 beträgt im Mittel 3
bis 4 Tage (Spannbreite 1 bis 7 Tage) und ist damit etwas länger als bei der
saisonalen Influenza. Die initiale Symptomatik gleicht der der saisonalen Influenza.
Im Vordergrund stehen Fieber über 37,5°C (96 %), Husten (95 %), Kopfschmerzen
(61 %; [3, 58, 80]). Eine Auflistung der häufigsten klinischen Symptome zeigt
Tab. 3. Der einzige klinische Befund, der von der saisonalen Influenza abweicht, ist
die berichtete Häufigkeit gastrointestinaler Symptome, wobei Diarrhoe (41 %) im
Vordergrund stand [4, 81]. Dies wird auch bei der saisonalen Influenza häufig bei
Kindern berichtet, ist jedoch bei Erwachsenen eher seltener. Die Verteilung der
Symptome ist zwischen den Ländern und Kontinenten nahezu gleich, wobei in
einer Übersicht von in Europa aufgetretenen Fällen die gastrointestinalen
Symptome weniger häufig waren [62]. Traten diese auf, waren sie auch mit
anderen eher unüblichen Zeichen einer Influenza kombiniert [81].
Die klinischen Symptome beginnen prompt und bilden sich in 3–5–7 Tagen in den
meisten Fällen spontan zurück. Eine antivirale Therapie wird für diese
Personengruppe derzeit nicht empfohlen. Die Virusausscheidung kann bis zu
7 Tage betragen, bei schweren Krankheitsverläufen und hoher Viruslast auch
darüber hinaus, wie dies auch bei der saisonalen Influenza vorkommt [82].
Tabelle 3 Klinische Daten über bestätigte Krankheitsfälle bei der Influenza A/H1N1/2009
[80].
4.2.8
Klinisch relevante bzw. schwere Krankheitsverläufe
Aufgrund des überwiegend milden Krankheitsverlaufs ist die Datenlage hinsichtlich
klinisch relevanter Krankheitsverläufe bzw. Komplikationen schmal und auf eine
wenige numerisch kleine Beobachtungsstudien begrenzt. Es gibt zwischen der
saisonalen Influenza und jetzigen pandemischen Influenza für schwere
Krankheitsverläufe bei Erwachsenen deutliche Unterschiede (Abb. 1; [3]). Während
die saisonale Influenza bei klinisch relevanten Verläufen überwiegend durch
influenzaassoziierte, besonders bakterielle Komplikationen charakterisiert ist,
finden sich bei der pandemischen Influenza A/H1N1/2009 überwiegend primär
virale Organbeteiligungen und deutlich weniger bakterielle pulmonale
Komplikationen [4].
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Abbildung 1 Klinische Charakteristika der saisonalen Influenza im Vergleich zur
pandemischen Influenza [3].
Der häufigste Grund für eine Krankenhausaufnahme und schwerer Erkrankungen
war bei den bisher beobachteten Fällen eine primär virale Pneumonie (virale
Pneumonitis), die möglicherweise besonders bei genetisch prädisponierten
Personen vorkommt [4, 17]. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass die
pandemische Influenza A/H1N1/2009 auch den tiefen Respirationstrakt mit einer
viralen Invasion in das Lungengewebe betrifft [54]. Die histologische Aufarbeitung
von Autopsiepräparaten zeigte eine diffuse Schädigung des Alveolarepithels,
hämorrhagische interstitielle virale Pneumonie mit überwiegend lymphozytärer
Infiltration. Die Befunde waren vereinbar mit dem Syndrom eines akuten
Lungenversagens [3, 4]. Sowohl bakterielle Komplikationen als auch sekundäre
bakterielle Infektionen wurden seltener beobachtet als dies bei der saisonalen
Influenza der Fall war. Autopsiebefunde zeigten bei 7/50 Fällen (14 %) mikrobiologische Hinweise für eine bakterielle Komplikation oder Pilzinfektion in der Lunge
[4]. Haupttodesursache in den Fällen mit einer schweren Pneumonie war eine
fortschreitende Erkrankung der Influenza mit Organversagen.
4.2.9
Bakterielle Lungenkomplikationen
Bakterien, insbesondere Pneumokokken und Influenzaviren bilden eine unheilige
Allianz [83]. Für die erhöhte Rate an bakteriellen Komplikationen spielt offenbar die
Dysregulation der unspezifischen (innaten) Immunität eine entscheidende Rolle.
Die Überstimulation durch Typ-1-Interferone über den dazugehörigen Rezeptor
führt zu einer unzureichenden Produktion neutrophiler chemotaktischer Faktoren
(CXCL1 und CXCL2), die dann in einen verminderten Influx von neutrophilen
Granulozyten mündet, so dass die antikörper- und opsoninabhängige Phagozytose
von Pneumokokken nicht mehr ausreichend gewährleistet ist. Ähnliches geschieht
durch eine erhöhte Interferon-γ-Freisetzung aus Makrophagen und T-Lymphozyten
[84]. Kapselpolysaccharide und Lipoteichonsäure lösen dann eine heftige
proinflammatorische und proapoptotische lokale Immunantwort mit der Folge einer
massiven Gewebsdestruktion aus [83, 85]. Für das Pandemievirus 1918/19 zeigen
viele Daten den fatalen Verlauf bei bakterieller Superinfektion [1], während bei
Infektionen mit Influenza A/H1N1/2009 keine Berichte über eine deutlich erhöhte
Rate an schweren bakteriellen Superinfektionen existieren [3, 4].
Von der saisonalen Influenza ist bekannt, dass sie insbesondere bei älteren
Patienten mit bakteriellen influenzaassoziierten Lungenkomplikationen einhergeht.
Besonders ist, dass im Gegensatz zum Spektrum der konventionellen ambulant
erworbenen Pneumonie, hier Pneumokokken und Staphylokokken führen [83, 86,
87]. Autoptische Untersuchungen aus Südafrika zeigten eine Dominanz von
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Staphylokokken als Ursache sekundärer bakterieller Pneumonien (W. Preisser,
persönliche Mitteilung). Dies ist auf einen spezifischen Mechanismus zurückzuführen, in dem die virale Neuraminidase die Adhärenz dieser beiden Bakterien
an das Alveolarepithel begünstigt [83, 86, 87]. Darauf muss sich die antibiotische
Therapie einstellen, wobei hier insbesondere auf eine Staphylokokkenwirksamkeit
der Antibiotika geachtet werden muss. Diese beiden Keime zeigen, national
unterschiedlich, hohe Resistenzraten, wobei besonders die Penicillinresistenz von
Pneumokokken anzusprechen ist und, je nach Prävalenz, bei den Staphylokokken
die Häufigkeit von MRSA therapeutisch berücksichtigt werden muss [4, 88; s. auch
Abschn. Therapie und Management). Untersuchung bei der saisonalen Influenza
zeigen, dass bei Erwachsenen Staphylokokken bei 32 % und Pneumokokken bei
16,5 % der Fälle das bakterielle Erregerspektrum dominieren [88].
4.2.10
Risikogruppen/Risikofaktoren
Es gibt definierte Risikogruppen, bei denen bei einer Influenza A/H1N1/2009
schwerere bzw. kompliziertere Krankheitsverläufe als bei der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurden. Dabei handelt es sich besonders um Personen
mit chronischen Grunderkrankungen, Schwangere und Kinder (v. a. <2 Jahre; [3,
4, 61]). Bei 274/574 an der pandemischen Influenza Verstorbenen (Stand Juli
2009) wiesen 90 % relevante Vorerkrankungen auf [89]. Bei einer Analyse aus
Deutschland zeigten sich Risikofaktoren bei 195/5885 Fällen (3,3 %) mit Influenza
A/H1N1/2009, wobei Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen am häufigsten
dokumentiert wurden (Tab. 4; [58]).
Tabelle 4 Häufigkeit und Spektrum von Grunderkrankungen bei Patienten (n=5885) mit
einer A/H1N1/2009 [58].
4.2.11
Chronische Grunderkrankungen
In ersten Untersuchungen vom Mai 2009 zeigten sich bei 19/553 bestätigten oder
wahrscheinlichen Fällen mit Influenza A/H1N1/2009 chronische Grunderkrankungen wie Asthma bronchiale, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung
(COPD), Diabetes mellitus, Immunsuppression, chronische Herz-KreislaufErkrankung, Niereninsuffizienz, Epilepsie und Malignome (in absteigender
Reihenfolge; [61]). Spätere Auswertungen auf einer größeren Datenbasis von
Verstorbenen (n=302 Fälle) zeigten eine ähnliche Verteilung sowie zusätzlich
Schwangerschaft und ein Alter <2 Jahre als weitere Risikofaktoren. Diese fanden
sich bei 70 % der Fälle [90]. Auch eine massive Adipositas wird als Risikofaktor für
einen schweren Verlauf angesehen [4, 91]. Diese prädisponierenden Faktoren
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Pathogenese und Klinik bei Erwachsenen und Senioren, B. Ruf/T. Grünewald
finden sich bei 70 % von Patienten mit einem schweren Verlauf oder Tod an
Influenza A/H1N1/2009 [90].
4.2.12
Schwangerschaft
Schon bei früheren Pandemien und auch bei den saisonalen Influenzaausbrüchen
zeigten Schwangere ein überdurchschnittliches Risiko hinsichtlich Morbidität und
Letalität im Vergleich zu nichtschwangeren Frauen [92, 93].
Auch während der jetzigen Pandemie zeigen Schwangere ein höheres Risiko für
schwere Verläufe, die insbesondere durch eine erhöhte Hospitalisierungsrate,
akute respiratorische Insuffizienz und eine bis zu 10-fach erhöhte Letalität im
Vergleich zur Gesamtpopulation gekennzeichnet ist [4, 18, 94]. Pathogenetisch
lässt sich dieses erhöhte Risiko zum einen durch eine fehlende Populationsimmunität gegenüber Influenza A/H1N1/2009 erklären, zum anderen dürfte die in
der Schwangerschaft bestehende immunologische Toleranz, die physiologischerweise der Erhaltung des Fetus dient, eine erhöhte Suszeptibilität und ein
schwereres klinisches Krankheitsbild erklären.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) berichtete über 34 Schwangere
(Erfassungszeitraum bis Juni 2009) mit einer bestätigten oder wahrscheinlich
pandemischen Influenza A/H1N1/2009. Diese führte 4- bis 5-mal häufiger zu einer
Krankenhausbehandlung als bei nichtschwangeren Frauen [18]. Die klinische
Symptomatik war vergleichbar mit der bei nichtschwangeren Frauen und der
Vergleichskohorte (Männer, nichtschwangere Frauen und Kinder jeden Alters).
Jedoch war das Symptom Luftnot bei Schwangeren signifikant häufiger im
Vergleich zu Nichtschwangeren (p=0,05) und zur Vergleichkohorte (p=0,005; [18]).
Aus diesen Daten leiten sich die Empfehlungen ab, Schwangere bei Verdacht
einer pandemischen Influenza zu hospitalisieren und unverzüglich einer antiviralen
Therapie, schon auf empirischer Basis, zuzuführen.
4.3
Weitere Patientengruppen
4.3.1
Ältere Personen
Personen >65 Jahre haben nach derzeitiger Datenlage im Vergleich zur
Allgemeinbevölkerung ein geringeres Risiko an Influenza A/H1N1/2009 zu
erkranken oder im Erkrankungsfall einer Krankenhausbehandlung zu bedürfen (nur
etwa 5 %; [90]). Bei der saisonalen Influenza hingegen repräsentiert diese
Altersgruppe etwa 50 % der Hospitalisierten. Dies wird mit einer Immunität durch
frühere Expositionen zu anderen Influenza-A/H1N1-Viren erklärt [78], allerdings ist
die von älteren Menschen generierte Immunantwort nahezu ausschließlich gegen
Hauptepitope von Influenzavirusantigenen gerichtet, Subepitope werden wie bei
jüngeren Erwachsenen nicht als immundominante Antigene erfasst. Dieses kann
sich ändern, wenn sich mehr empfängliche Personen >65 Jahre gegenüber
Influenza A/H1N1/2009 exponieren [90].
4.3.2
Personen ohne zusätzliche Risikofaktoren
Schwere Krankheitsverläufe und Todesfälle bei Patienten ohne Risikofaktoren sind
dokumentiert [17, 90]. Dies wird auch bei der saisonalen Influenza beobachtet [95].
Bei den ersten Todesfällen in Großbritannien an pandemischer Influenza hatten
20 % der Patienten keine oder unwesentliche Grunderkrankungen (10 %; [3]).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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4.3.3
Hospitalisierungsrate
Zu Beginn der Pandemie wurde eine Hospitalisierungsrate von etwa 10 %
kalkuliert auf der Basis US-amerikanischer Daten [63]. Europäische Daten zeigen
eine Krankenhausbehandlung in 12 % der Fälle (1076/9092, n=27 Länder). Die
Schwankungsbreite ist erheblich (2 % in Großbritannien und 96 % in Österreich
und Rumänien; [3, 62]). Diese Krankenhausaufnahmefrequenz kann als zu hoch
eingeschätzt werden [90]. Neuere Analysen zeigen, dass die Hospitalisierungsfrequenz für laborbestätigte Fälle für Erwachsene 0,5 (18–49 Jahre), 0,6 (50–
64 Jahre) und 0,5 (>65 Jahre) pro 10.000 Fälle beträgt [4, 96, 97].
Zu Anfang der Pandemie wurden viele Erkrankte bzw. Erkrankungsverdächtige
aus epidemiologischen Gründen hospitalisiert, um eine Transmission im
ambulanten Bereich zu verhindern; viele dieser Personen bedurften keiner spezifischen Krankenhausbehandlung. Daher können die Hospitalisierungsfrequenzen
zu Beginn der jetzigen Pandemie nicht als Grundlage für spätere Planungen
genutzt werden. Die Hospitalisierungsfrequenz für Europa liegt derzeit ungefähr
bei 5–6 % [62]. In Großbritannien lag die Hospitalisierungsfrequenz auf der
Datenbasis vom Juli 2009 bei etwa 1–2 %, was daraus resultiert, dass Patienten
nicht aus Gründen der Infektionskontrolle stationär aufgenommen wurden [62].
Daher wird derzeit für weitere Planungen von einer Hospitalisierungsrate von 1 %
ausgegangen, was eine realistische Einschätzung bei derzeitiger Datenlage ist.
4.3.4
Sterblichkeitsrate (case fatality rate, CFR)
Während der 3 Pandemien des 20. Jahrhunderts und der saisonalen Influenza
traten die Mehrzahl der Todesfälle in der sehr jungen und der älteren Population
auf. Eine Ausnahme fand sich bei der Pandemie 1918/19, während der v. a.
gesunde Erwachsene der Influenza erlagen (Sterblichkeitsrate 2-3 %; [89]).
Zunächst wurde von einer Letalität von 0,6 % bei symptomatisch Erkrankten
ausgegangen, wobei die Spannbreite je nach Land von 0,1–5,1 % reichte [89]. In
Mexiko gibt ein aktueller Bericht eine Sterblichkeit von 1 % (119/10.162 Fällen) an,
wobei in dieser Kohorte schwere Erkrankungen besonders registriert wurden [99].
Daher muss diese Einschätzung als zu hoch angesehen werden [98]. Aus den
USA wird eine Letalitätsrate von etwa 0,3 % mit Stand vom 15. Juli 2009 gemeldet
(28 Tote/10.649 bestätigten Fällen; [3, 62, 100]). Dies liegt etwas über der in den
letzten Jahren der saisonalen Influenza gefundenen Letalitätsrate.
Bei bis Juli 2009 evaluierten Todesfällen fanden sich folgende Grundkrankheiten in
absteigender Reihenfolge: Metabolische und respiratorische Erkrankungen,
kardiale Erkrankungen, konkurrierende Infektionen, Immunsuppression, Leber- und
Nierenerkrankungen [3, 4, 89].
Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass milde Verläufe nicht mehr registriert
werden und eine Kreuzimmunität bei älteren Patientengruppen aufgrund früherer
Kontakte mit Influenza-A/H1N1-Viren besteht, kann davon ausgegangen werden,
dass die Letalitätsrate derzeit unter der der saisonalen Influenza liegt. Zurzeit wird
mit einer Letalität von 0,4 % kalkuliert [3, 66, 89].
4.3.5
Konsequenzen für die Krankenhausplanung
Für die Planungen der Krankenhäuser sind die Hospitalisierungsfrequenz und die
Rate der Patienten, die einer intensivmedizinischen Betreuung bedürfen,
unabdingbar. Hierzu hat das ECDC unlängst eine revidierte Fassung zu den
notwendigen Annahmen für die jetzige Influenzapandemie veröffentlicht [71]. Dabei
wird von einer attack rate von 30 %, von klinischen Erkrankungen bei bis zu 6 %
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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der Infizierten, einer Komplikationsrate von 15 % bei klinischen Fällen sowie einer
Hospitalisierungsrate von 1–2 % der klinischen Fälle ausgegangen [71]. Die
Sterblichkeitsrate (CFR) wird mit 0,1–0,2 % der klinischen Fälle kalkuliert und es
wird eine Arbeitsunfähigkeitsrate von 12 % angegeben [3, 71]. Andere Berichte
nennen eine Hospitalisierungsrate von <1 % [4]. Ausgehend von einer
Hospitalisierungsfrequenz von 1 % dürfte es in Deutschland derzeit keine
Probleme geben, solche Patienten stationär aufzunehmen. Die Angaben, wie viele
der hospitalisierten Patienten einer intensivmedizinischen Betreuung bedürfen,
schwanken erheblich (bis zu 25 % dieser hospitalisierten Patienten; [3, 4]). Dies
trifft insbesondere auf die Risikogruppen Patienten mit chronischen
Grunderkrankungen, Schwangere und Kleinkinder zu. In einer Studie aus den USA
fanden sich unter 553 bestätigten Fällen 30 Patienten, die einer
Krankenhausbehandlung bedurften. Insgesamt 19 dieser 30 Patienten hatten
Grunderkrankungen (Asthma bronchiale, COPD, Diabetes, Immunsuppression,
kardiovaskuläre Erkrankungen). Auch Übergewichtigkeit war ein Hauptrisikofaktor
für die Hospitalisierung [4]. Wie schon erwähnt, repräsentiert die Schwangerschaft
ein hohes Risiko für Krankenhausaufnahmen und schweren Krankheitsverlauf mit
einem Steigerungsfaktor um das 4- bis 5-fache im Vergleich zu nichtschwangeren
Frauen. Die Hospitalisierungsrate für Schwangere bei der saisonalen Influenza
liegt 0,32/1.000 Fälle.
4.4
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Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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