Radioiod-refraktäre Tumoren mit neuen Optionen

DIFFERENZIERTES SCHILDDRÜSENKARZINOM
Radioiod-refraktäre Tumoren
mit neuen Optionen
Tyrosinkinase-Inhibitoren haben das Management der Patienten entscheidend verändert.
Dennoch darf nicht vergessen werden, dass eine Verlängerung des Gesamtüberlebens
bisher für keine Substanz gezeigt werden konnte.
konventionelle Chemotherapie insgesamt schlecht
ist, werden neben der TSH-suppressiven L-Thyroxin-Therapie bei diesen Patienten – wann immer
möglich – lokale Therapiemaßnahmen ausgeschöpft wie:
● chirurgische Therapiestrategien,
● stereotaktische Bestrahlungstherapie,
● Radiofrequenzablation sowie
● Chemo- oder Radioembolisation (1, 2).
Infolge der Charakterisierung zentraler Signaltransduktionswege und molekularer Targets wurden
in den letzten Jahren eine Reihe molekular gezielter
Therapien untersucht – mit zum Teil vielversprechenden Ergebnissen, womit (insbesondere mit der
Zulassung von Sorafenib und Lenvatinib) eine neue
Ära in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC begonnen hat.
ie Inzidenz des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms/DCT (papilläres, follikuläres und
schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom), das
mehr als 90 Prozent aller Schilddrüsenmalignome
ausmacht, hat in der letzten Dekade weltweit – insbesondere bei Frauen – dramatisch zugenommen. Die
Inzidenz in Deutschland beträgt 10,9/100 000 für
Frauen und 4,2/100 000 für Männer; und zwar bei
unverändert niedriger Mortalität. Für die überwiegende Zahl der Patienten steht eine etablierte und effektive multimodale Therapie zur Verfügung, die in
der Regel mit der totalen Thyreoidektomie beginnt,
gefolgt von einer adjuvanten und zunehmend risikoadaptiert eingesetzten Radioiod-(131I-)Therapie
sowie einer Schilddrüsenhormonsubstitution, die
ebenfalls risikostratifiziert dosiert wird (1, 2).
Während die überwiegende Zahl der Patienten damit eine hervorragende Zehn-Jahres-Überlebensrate von mehr als 90 Prozent aufweist, reduziert sich
die Zehn-Jahres-Überlebensrate jedoch signifikant
auf weniger als 15 Prozent bei Patienten mit Fernmetastasen, insbesondere wenn diese keine Radioiod-Aufnahme- und/oder -Speicherfähigkeit zeigen,
was bei etwa zwei Drittel der Patienten mit Fernmetastasen im Laufe ihrer Erkrankung der Fall ist.
Dies ist auf molekularer Ebene auf den Verlust der
Expression des Natrium/Iodid-Symporters (NIS)
und/oder eine defekte Membranverankerung des NIS
zurückzuführen (1, 3). Da das Ansprechen auf die
D
A
Klinische Phase-3-Studien
Sorafenib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor
(TKI) mit den Targets VEGFR-1, -2, -3, PDGFR ,
RAF, RET. Vier vielversprechende Phase-2-Studien
(4–7) waren die Basis für die Durchführung einer
randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (DECISION) bei Patienten mit Radioiod-refraktärem DTC. 417 Patienten, die einen Tumorprogress
(nach RECIST) innerhalb von 14 Monaten gezeigt
hatten, wurden randomisiert (207 im Sorafenib-Arm
[2 × 400 mg/Tag], 210 im Placebo-Arm). Vorthera-
B
Radioiod-refraktäres DTC mit hilären und mediastinalen Lymphknoten- (A), sowie Lungenmetastasen (C)
mit deutlicher FDG-Speicherung im FDG-PET/CT (B, D), jedoch nur geringer Radioiod-Speicherung im 131I-Posttherapie-Scan (A, C)
18
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pien mit anderen molekular gezielten Therapien oder
Chemotherapie waren nicht gestattet.
Der primäre Endpunkt wurde erreicht mit der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS)
auf 10,8 Monate im Therapie-Arm versus 5,8 Monate im Placebo-Arm. Die Mehrzahl der Patienten zeigte eine Tumorstabilisierung (42 Prozent), während
eine partielle Remission nur bei 12,2 Prozent im Sorafenib-Arm erreicht werden konnte. Komplettremissionen gab es nicht.
Die mittlere Ansprechdauer betrug 10,2 Monate
bei Patienten mit partiellem Ansprechen auf Sorafenib. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte
sich nicht, mit der Einschränkung der statistischen
Analyse durch das Cross-over-Design.
Nebenwirkungen traten bei 98,6 Prozent der Patienten im Sorafenib-Arm auf, und erforderten bei
66,2 Prozent eine Therapiepause, bei 64,3 Prozent
eine Dosisreduktion und bei 18,8 Prozent den Therapieabbruch. Die häufigsten waren Hand-FußSyndrom, Diarrhoe, Alopezie, Hautausschlag, Müdigkeit, Gewichtsabnahme und Hypertonie.
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten dabei bei
37,2 Prozent der Patienten im Sorafenib-Arm auf,
zu denen auch Sekundärmalignome gehörten, wie
Plattenepithelkarzinome der Haut.
Eine TSH-Erhöhung, die eine L-T4-Dosisanpassung erforderte wurde bei 33,3 Prozent der Patienten
im Sorafenib-Arm berichtet. Tumor-Mutationsanalysen für BRAF- und RAS-Mutationen waren für 61.4
Prozent der Studienpopulation verfügbar und zeigten
keine Korrelation mit dem therapeutischen Ansprechen auf Sorafenib. Die Thyreoglobulin-Serumwerte
korrelierten mit dem therapeutischen Ansprechen und
eignen sich als pharmakodynamischer Biomarker (8).
Auf der Basis dieser Ergebnisse erfolgte im Jahr
2014 auch in Europa die Zulassung von Sorafenib als
erste molekular gezielte Therapie beim progredienten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Radioiod-refraktären DTC.
Lenvatinib: Als weiterer oraler TKI mit einem etwas anderen Targetprofil (VEGFR-1, -2, -3, RET,
PDGFR , c-KIT, FGFR-1, -2, -3, -4) wurde Lenvatinib zunächst in einer Phase-2-Studie mit 58 Patien-
ten mit fortgeschrittenem, progredientem Radioiodrefraktärem DTC untersucht. Es zeigt sich hierbei eine partielle Ansprechrate von 50 Prozent mit einem
progressionsfreiem Überleben von 12,6 Monaten (9).
Basierend auf diesen vielversprechenden Daten
wurde eine Phase-3-Studie (SELECT) durchgeführt. Dafür wurden 392 Patienten mit progredientem (innerhalb von 13 Monaten) Radioiod-refraktärem DTC eingeschlossen. Davon 261 im Lenvatinib-Arm (24 mg/Tag) und 131 im Placebo-Arm. Im
Gegensatz zu DECISION mit Sorafenib waren Vortherapien mit anderen TKI oder Chemotherapie zugelassen. Eine open-label Lenvatinib-Gabe wurde
Patienten im Placebo-Arm bei Progress ermöglicht.
Unter Lenvatinib kam es zu einer signifikanten
Verlängerung des progressionsfreien Überlebens
auf 18,3 Monate versus 3,6 Monate unter Placebo.
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug in der
Lenvatinib-Gruppe beachtliche 64,8 Prozent, die
auch vier Komplettremissionen einschloss. Eine
Tumorstabilisierung wurde bei zusätzlichen 23 Prozent der Patienten im Lenvatinib-Arm erreicht. Das
PFS war signifikant verlängert – und zwar unabhängig davon, ob eine Vortherapie mit VEGF-gerichteten Therapien durchgeführt worden war (PFS
15,1 Monate; ORR 62,1 Prozent) oder nicht (PFS
18,7 Monate; ORR 64,8 Prozent).
Eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde jedoch nicht beobachtet, auch hier mit
der eingeschränkten statistischen Analyse durch das
Cross-over-Design.
Nebenwirkungen traten bei 97 Prozent der Patienten im Therapie-Arm auf, schwerwiegende Nebenwirkungen bei 75,9 Prozent – am häufigsten Hypertonie, Diarrhoe, Müdigkeit, Appetitverlust, Gewichtsabnahme sowie Übelkeit. Weitere wichtige
Nebenwirkungen waren Proteinurie, thromboembolische Ereignisse, Nierenversagen, Leberversagen,
gastrointestinale Fisteln, QT-Zeit-Verlängerung. Dies
erforderte eine Dosisreduktion bei 67,8 Prozent der
Patienten, eine Therapieunterbrechung bei 82,4 Prozent und einen Therapieabbruch bei 14,2 Prozent. Im
Lenvatinib-Arm traten 20 Todesfälle auf, wobei
sechs auf die Therapie zurückgeführt wurden (10).
C
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D
19
Auf dem Boden dieser Daten erfolgte die Zulassung
für Lenvatinib auch in Europa für die Behandlung
des fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC.
Ein möglicher Grund für die im Vergleich zu Sorafenib und auch anderen TKI deutlich überlegenen
Daten zur therapeutischen Effektivität von Lenvatinib könnte die zusätzliche Hemmung des FGFR sein,
der eine wichtige Rolle zu spielen scheint im Rahmen der Resistenzentwicklung gegen VEGFR-Inhibitoren.
Re-Induktion einer RadioiodAkkumulationsfähigkeit
Mittlerweile konnte eine aberrante Aktivierung des
MAPK-Signaltransduktionsweges als Schlüssel-Target für den Verlust der NIS-vermittelten RadioiodSpeicherung beim fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC identifiziert werden (siehe oben) (1, 2).
Dies war die Grundlage für eine Pilotstudie zur Untersuchung der Effektivität des MEK1/2-Inhibitors
Selumetinib, bei Patienten mit Radioiod-refraktärem
DTC eine NIS-vermittelte Radioiod-Speicherung zu
re-induzieren.
Zwölf von 20 Patienten zeigten dabei eine signifikante Steigerung der Radioiod-Aufnahme in die Metastasen, mit therapeutisch relevantem Ausmaß bei
acht Patienten. Fünf von diesen acht Patienten zeigten nach 131I Therapie in einem Follow-up von sechs
Monaten eine partielle Remission und drei Patienten
eine Tumorstabilisierung (21). Zur Bestätigung dieser Proof-of-Principle-Studie ist eine MulticenterStudie an einem größeren Patientenkollektiv von der
Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für
Endokrinologie geplant.
Weitere Substanzen
Bei Versagen der zugelassenen Substanzen Sorafenib
und Lenvatinib stehen auf dem Boden vielversprechender Ergebnisse in Phase-2-Studien eine Reihe
weiterer Substanzen zur off-label Anwendung im individuellen Heilversuch zur Verfügung, was auch
vom National Comprehensive Cancer Network empfohlen wird (National Comprehensive Cancer Network Guidelines, Thyroid carcinoma 2015).
Hierzu gehören Pazopanib (11), Sunitinib (12)
(13), Vandetanib (14), Axitinib (15, 16), und gegebenenfalls auch Cabozantinib (17), Everolimus (18) sowie Vemurafenib (19).
Die eigene klinische Erfahrung, erste publizierte
retrospektive Analysen und die Daten aus der
SELECT-Studie zeigen, dass nach Versagen der
First-Line-Therapie mit Tyrosinkinasehemmern eine
Salvage-Therapie mit anderen Substanzen sehr effektiv sein kann (20) (Tabelle).
Fazit
● Auch wenn die Daten der DECISION- und SELECT-Studien nur vorsichtig miteinander verglichen
werden können und eine direkte Vergleichsstudie
wünschenswert wäre, sprechen die deutlich besseren
Daten bezüglich PFS und ORR von Lenvatinib für
TABELLE
Tyrosinkinase-Inhibitoren, die zum Einsatz beim Radioiod-refraktären DTC zur Verfügung stehen
20
Referenz
Substanz
Patienten (n)
PD (RECIST)
PR
SD
PFS
Brose et al.
2014 (8)
Sorafenib
Phase-3
417
ja
12,2 %
42 %
10,8 Monate
Schlumberger M et al.
2015 (10)
Lenvatinib
Phase-3
392
ja
63,2 %
23 %
18,3 Monate
Bible et al.
2010 (11)
Pazopanib
Phase-2
37
ja
49 %
24 %
11,7 Monate
Leboulleux et al.
2012 (14)
Vandetanib
Phase-2
145
nein
<5%
57 %
11 Monate
Carr et al.
2010 (13)
Sunitinib
Phase-2
28
nein
25 %
50 %
Cohen et al.
2008 (12)
Sunitinib
Phase-2
31
ja
13 %
68 %
Cohen et al.
2008 (15)
Axitinib
Phase-2
45
nein
31 %
42 %
18,1 Monate
Locati et al.
2014 (16)
Axitinib
Phase-2
52
nein
35 %
35 %
16,1 Monate
Cabanillas et al.
2014 (17)
Cabozantinib
Phase-1
15
nein
53 %
Brose et al.
2013 (19)
Vemurafenib
Phase-2
26 (ohne TKI Vortherapie)
25 (mit TKI Vortherapie)
yes
yes
35 %
26 %
Lorch et al.
2013 (18)
Everolimus
Phase-2
31
yes
3%
15,6 Monate
6,8 Monate
58 %
16 Monate
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eine überlegene therapeutische Effektivität bei etwa
gleicher Nebenwirkungsrate.
● Allerdings unterscheiden sich die Nebenwirkungsprofile: Während bei Sorafenib das für die Patienten oft sehr belastende Hand-Fuß-Syndrom im
Vordergrund steht, ist bei Lenvatinib mehr auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen (Hypertonie und Proteinurie) zu achten. Eine detaillierte Analyse langfristiger kumulativer Toxizitäten sowie vergleichende Lebensqualitätsanalysen liegen nicht vor.
● Auch wenn der Einsatz der Tyrosinkinasehemmer das Management von Patienten mit fortgeschrittenen, Radioiod-refraktären DTC entscheidend verändert hat, darf nicht vergessen werden, dass Komplettremissionen bisher nur für Lenvatinib sehr selten
beschrieben wurden. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens konnte bisher für keine der genannten
Substanzen gezeigt werden. Darüber hinaus gibt es
keine Evidenz für eine Verbesserung der Effektivität
bei früherem Therapiebeginn.
● Dabei ist zu berücksichtigen, dass Patienten mit
fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC oft sehr
lange stabile Verläufe bei hoher Lebensqualität aufweisen. Angesichts der nicht unerheblichen Nebenwirkungsprofile aller genannten Tyrosinkinasehemmer und einem klinisch relevanten Mortalitätsrisiko,
wird der Einsatz molekular gezielter Therapien in
den aktuellen internationalen Leitlinien erst dann
empfohlen, wenn ein signifikanter Progress bei hoher Tumorlast vorliegt, alle anderen nebenwirkungsärmeren palliativen Therapiemöglichkeiten (lokalablative Therapiemaßnahmen, inclusive Chirurgie,
Radiatio, Radio-/Chemo-Embolisation, Radiofrequenzablation) ausgeschöpft wurden und eine
Watch-and-Wait-Strategie nicht mehr gerechtfertigt
werden kann.
● Die individuelle Behandlungsstrategie sollte im
interdisziplinären Team unter besonderer Berücksichtigung des Patientenwunsches nach ausführlicher
Aufklärung und vorsichtiger Risiko-Nutzen-Abwägung erarbeitet werden – auch mit dem Ziel, geeignete Patienten in kontrollierte klinische Studien einzuschließen.
● Um eine individuelle Therapieplanung und ein
optimales standardisiertes Nebenwirkungsmanagment (22) sicherzustellen, wird dringend empfohlen,
Patienten mit fortgeschrittenem, Radioiod-refraktärem DTC an spezialisierte Zentren mit einem inter▄
disziplinären Expertenteam anzubinden.
DOI: 10.3238/PersOnko.2015.09.25.05
1, 2, 3
Prof. Dr. med. Christine Spitzweg
1, 2, 5
Prof. Dr. med. Volker Heinemann
1, 2, 4
Prof. Dr. med. Peter Bartenstein
1
Interdisziplinäres Schilddrüsenzentrum – Klinikum der Universität
München (ISKUM), Comprehensive Cancer Center der LMU München
2
Comprehensive Cancer Center München
3
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum der Universität München
4
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin,
Klinikum der Universität München
5
Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München
Interessenkonflikt: Frau Prof. Spitzweg erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen AstraZeneca, Sobi, Bayer und Eisai sowie Honorare
für Vorträge von den Firmen AstraZeneca, Sobi, Bayer und Eisai.
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3915
BRUSTKREBS
Erweiterte Strahlentherapie senkt Rückfallrisiko
Die Radiotherapie ist fester Bestandteil der Brustkrebsbehandlung. Zwei Studien zeigen nun, dass viele Patientinnen
mit Karzinomen im Frühstadium von einer erweiterten Strahlentherapie profitieren, bei der die Ärzte auch die benachbarten Lymphknoten in das Strahlenfeld einbeziehen (NEJM
2015; 373: 307–16). An den beiden Studien haben mehr als
5 000 Patientinnen teilgenommen, die zum größten Teil brusterhaltend operiert werden konnten. In der europäischen Studie erhielt nur ein Teil der Frauen eine adjuvante Chemotherapie; in der nordamerikanischen Studie jedoch alle Patientinnen. Ein Teil der Frauen erhielt dann eine konventionelle Radiotherapie der Brustdrüse. In der anderen Gruppe wurden zusätzlich die Lymphabflusswege bestrahlt.
Die Behandlungen fanden in den 1990er und 2000er Jahren
statt. Nach zehn Jahren zeigten sich klare Vorteile der erweiPerspektiven der Onkologie 2/2015 | Deutsches Ärzteblatt
terten Bestrahlungsstrategie: In beiden Studien stieg hierdurch
der Anteil der Patientinnen ohne Rezidiv um mehrere Prozentpunkte. Ebenso zeichnete sich ein Trend zum besseren Überleben ab. „Von der erweiterten Bestrahlung profitieren auch
Frauen, deren Lymphknoten zwar frei von Krebszellen sind,
die aber besonders aggressive oder größere Tumoren haben“,
erläutert Prof. Dr. med. Frederik Wenz, Direktor der Klinik für
Strahlentherapie und Radioonkologie am Universitätsklinikum Mannheim. Insgesamt verbessere sich die Situation für
Brustkrebspatientinnen kontinuierlich: „Die Bestrahlungen
sind zielgenauer und schonender. Zudem werden heute effektivere Medikamente eingesetzt“, so Wenz: „Die Überlebenschancen der Patientinnen aus beiden Studien lagen über 80
Prozent. Unter heutiger Therapie dürfte sich die Quote der
Langzeitüberlebenden noch einmal deutlich.“
EB
21
DIFFERENZIERTES SCHILDDRÜSENKARZINOM
Radioiod-refraktäre Tumoren
mit neuen Optionen
Tyrosinkinasehemmer haben das Management der Patienten entscheidend verändert.
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