Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

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Diagnostik und Therapie
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Für die Prognose entscheidend sind das Tumorstadium und die
Histologie Differenzierung. In den letzten Jahren haben molekulargenetische Marker immer mehr an Bedeutung gewonnen.
B
Pour le pronostic, il est décisif de connaître le stade de la tumeur
et la différenciation histologique. Au cours des dernières années,
les marqueurs génétiques moléculaires ont pris de l’ampleur.
Epidemiologie
Das differenzierte Schilddrüsenkarzinom hat einen Anteil an den
gesamten Malignomerkrankungen von ca. 1%. In der Zeit von 2003–
2006 betrugen die registrierten Neuerkrankungen in der Schweiz 482/
Jahr was bei einer niedrigen Mortalitätsrate einen Verlust von 234
Lebensjahren nach sich zieht (1). Europaweit gesehen beträgt die Inzidenz 8.2/100 000 für Frauen und 3.3/100 000 für Männer, wobei in
den letzten Jahren je nach Geschlecht und Region eine Zunahme von
30–60% zu verzeichnen war. Diskutiert wird eine häufigere und genauere Abklärung von Schilddrüsenerkrankungen, die zu einem Anstieg
vor allem der niedrigeren Tumorstadien geführt hat (2, 3). Daten aus
den USA, europäischen Zentren und eigene Daten können dieses nicht
bestätigen, da sich hier ein Anstieg nicht nur der kleineren, sondern
aller Tumorstadien zeigt (4–6). Interessant ist hierbei, dass der Anteil
von Schilddrüsenkarzinomen in den operierten Schilddrüsen zugenommen hat, was einige Autoren auf eine bessere histologische Klassifizierung zurückführen (6–8). Diskutiert werden weiterhin verschiedene
Einflussfaktoren auf ein mögliches Tumorwachstum wie Jodaufnahme, Autoimmunthyreoiditis, erhöhter TSH Spiegel, ein erhöhter Insulin Spiegel, Adipositas, Röntgen-Untersuchungen und Umweltgifte wie
Nitrate und Kohlenwasserstoffe (7). Gesichert ist die erhöhte Inzidenz
von Schilddrüsenkarzinomen nach externer Radiatio und nach Inkorporation grosser Radiojodmengen, z.B. nach Kernkraftunfällen (9, 10).
Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 44 bis 49 Jahren.
Histologie
Unterschieden wird zwischen papillären, follikulären sowie der histologischen Subgruppe der oxyphilzelligen oder Hurthlezell Karzinome und letztlich den anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen. Hier ist
besonders bei der papillären Differenzierung ein Anstieg zu verzeichnen mit Berichten über einen Anstieg insbesondere seitens der prognostisch schlechteren Tall Cell Variante [7,11]. Molekulargenetische Marker
haben in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen (12–
14). Mutationen in der BRAF Domäne können die Prognose der sonst
eher vorteilhaften Verläufe papillärer Schilddrüsenkarzinome unabhängig von der initialen Tumorgrösse wesentlich verschlechtern (15).
Diagnostik
Trotz der hohen Inzidenz von Schilddrüsenknoten (40–50%) ist die
Prävalenz von Schilddrüsenkarzinomen dennoch gering. Nur 5%
info@onkologie _ 02 _ 2014
Dr. med.
Sabine Weidner
Prof. Dr. med.
Thomas Krause
Dr. med.
Christian Boy
Bern
Bern
Bern
aller Schilddrüsenknoten weisen eine maligne Histologie auf (16).
Horvath et al entwickelten ein auf der Sonographie basierendes System mit 6 Risikostufen (TIRADS) und erreichten bzgl. Malignität
eine Accuracy von 94% (17). Bei Hinzunahme der Elastographie
konnten Russ et al. in über 99% der Knoten ein Karzinom ausschliessen und eine zytologische Diagnostik einsparen (18).
In der zytologischen Beurteilung hat die Einführung des Bethesdasystems zu einer erhöhten Transparenz und damit auch genaueren Stratifizierung des weiteren Vorgehens geführt. Es beinhaltet 6
Kategorien: 1 und 2 klar benigne, 5 und 6 verdächtig bzw. maligne.
In Kategorie 3 und 4 befinden sich Atypien und unklare Neoplasien
(19). Insbesondere hier bedarf es weiterer diagnostischer Hilfsmittel.
Wale et al. setzten die Szintigraphie mit 99m-Tc-methoxyisobutylisonitril (99m-Tc-MIBI) bei unklarem zytologischem Ergebnis
ein und fanden bei Nichtspeicherung ein in 97% benignes Ergebnis (20). Eine zusätzlich durchgeführte Cost-Effectiveness Kalkulation zeigte durch Einsparen von Repunktion und Operation eine
Kostenersparnis (20). Studien aus Bellinzona, inkl. einer Metaanalyse, ergaben ähnliche Ergebnisse (21, 22).
Zusätzlich empfehlen die Guidelines der ESMO Working Group
bereits im Rahmen der Routine–Diagnostik zur zytologischen
Beurteilung molekulargenetische Tests für BRAF, RAS, RET/PTC
und PAX8/PPARgamma – Mutationen, die bei Positivität einer
Malignitätswahrscheinlichkeit von 97% entsprechen (12, 14, 23).
Einen zweiten Ansatz bietet der in den USA bereits etablierte
Gene Expression Classifier, der anhand des zytologischen Präparates zu 95% Malignität ausschliesst. Dieser kann im Einzelfall auch
in Europa angewendet werden (24).
Operation
Einigkeit der Leitlinien in der Empfehlung zur totalen Thyreoidektomie besteht bei Tumoren >4 cm und bei präoperativ bereits
bekannter Metastasierung sowie zur Hemithyreoidektomie bei Vorliegen unifokaler Mikrokarzinome (<1cm) ohne bekannte Metastasierung. Diskutabel ist das Ausmass der Operation gemäss NCCN
Guidelines bei Tumoren < 4cm wobei eine Fussnote hier feststellt,
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dass die Mehrheit der anwesenden Experten bei zytologisch bewiesenem Karzinom eine totale Thyreoidektomie empfiehlt. Eine prophylaktische Lymphadenektomie wird primär nicht empfohlen,
wobei präoperativer Ultraschall und die Resektion von Lymphknoten bei klarem Metastasenverdacht angeraten werden (Tab. 1).
Radiojodtherapie
Die Radiojodtherapie wird gemäss o.g. Guidelines nach kompletter
Thyreoidektomie empfohlen. Nach z.B. mittels Hemithyreoidektomie komplett reseziertem Mikrokarzinom ist sie aufgrund der in der
Regel guten Prognose nicht notwendig. Um eine ausreichende TSH
stimulierte Radiojodaufnahme zu erreichen ist alternativ zur Hormonkarenz für 3-4 Wochen mit nachfolgend hypothyreoter Beschwerdesymptomatik die postoperative Radiojodtherapie auch mittels Gabe
von rekombinanten TSH (Thyrogen, gemäss SL) unter fortgesetzter
Hormonsubstitution möglich. Dieses reduziert durch eine schnellere
Radiojodausscheidung sowohl die Ganzkörperbelastung durch Radiojod wie auch Hypothyreose – bedingte Nebenwirkungen, insbesondere bei internistischen Begleiterkrankungen [25,26].
Bei Nachweis von Metastasen, z.B. im posttherapeutischen
Ganzkörperscan, wird 4 bis 6 Monate im Anschluss an die erste
Therapie eine zweite Radiojodbehandlung in der Regel mit höherer Dosis (7.4–11.1GBq) in kurativer Absicht durchgeführt. Dieses kann wenn notwendig bis zu einer kumulativen Grenzdosis von
maximal 22 GBq mehrfach wiederholt werden (27).
Die Radiojodtherapie kann aufgrund der radioaktiven Ausscheidungen nur auf speziell dafür ausgelegten Stationen durchgeführt
werden. Sie dauert 3 bis 5 Tage und ist relativ nebenwirkungsarm. Bei
Tab. 1
höheren Gesamtdosen sind neben selteneren Nebenwirkungen Beeinträchtigungen der Tränen- und Speichelproduktion zu be­obachten.
PET-CT
Eine initial ungünstige Differenzierung sowie ein trotz erfolgter
Radiojodtherapien persistierender Tumormarker (TG) sind Indikationen für eine PET-CT. Im Allgemeinen ist eine 18F-FDGSpeicherung verbunden mit einer Dedifferenzierung und somit
verminderten oder aufgehobenen Radiojodaufnahme.
Seltene Ausnahmen sind „Mischtumoren“, die unterschiedliche
Differenzierungsgrade aufweisen, so dass eine Therapie des gesamten Tumors (durch Mitbestrahlung der benachbarten schlechter
speichernden Zellen) möglich wird. Diskutiert wird die prognostische Bedeutung des Glukosestoffwechsels (28). Eine weitere Indikation zur PET-CT ist die Therapiekontrolle von dedifferenziertem
Tumorgewebe z.B. nach externer Radiatio oder unter Therapie mit
Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).
Radioonkologie/IMRT/Brachytherapie
Bei dedifferenziertem Tumorgewebe zervikal oder bei nicht jodaviden
Knochen und Weichteilmetastasen bietet die externe Radiatio eine
gute Therapiealternative. Mittels neuer Bestrahlungstechniken wie
der IMRT kann unter Schonung des umliegenden Gewebes nebenwirkungsarm bestrahlt werden. Eine effektive Möglichkeit ist, das
Bestrahlungsfeld an die Stoffwechselaktivität im PET-CT anzupassen
(29) (Abb. 1).Ferner besteht die Möglichkeit einer lokalen Bestrahlung mittels Brachytherapie (z.B. zervikale Lymphknotenmetastasen/
Tumorrezidiv) oder eine SIRT bei inoperablen Lebermetastasen.
Synopsis aktueller operativer Handlungsempfehlungen für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom
(gemäss unterschiedlicher Leitlinien)
Guideline
Totale Thyreoidektomie (TT)
NCCN
2013
T > 4 cm
N pos
M pos
ATA
2009
T > 1 cm
N pos
M pos
BTA
2007
T > 1 cm
N pos
AACE/AAES
2001
T > 1 cm
N pos
M pos
Bilaterale
Knoten
Bilaterale
Knoten
Bilaterale
Knoten
Bilaterale
Knoten
Radiatio
Radiatio
Radiatio
Radiatio
Familiarität
Familiarität
Familiarität
Familiarität
Aggressive
Histologie
Optional Hemithyreoidektomie
oder TT
ETA
2006
T > 1 cm
N pos
M pos
JSTS/JAES
2010
T > 4 cm
N pos
M pos
Aggressive
Histologie
Patientenalter
> 45 Jahre
Patientenalter
> 45 Jahre
T1-4
T < 4 cm
N neg
M neg
T < 1 cm
N neg
M neg
unifokal
unifokal
T < 1 cm
N neg
T < 1 cm
N neg
M neg
T < 1 cm
T < 2 cm
N neg
M neg
unifokal
Patientenalter
15–45Jahre
gut
differenziert
Prophylaktische Resektion zentrales
Lymphknotenkompartiment
nein
nein
nein
nein
unbestimmt
unbestimmt
Prophylaktische Resektion laterale
Lymphknotenkompartimente
nein
nein
nein
nein
unbestimmt
unbestimmt
NCCN, National Comprehensive Cancer Network ; ATA, American Thyroid Association ; BTA, British Thyroid Association ; AACE/AAES, American Association of Clinical Endocrinologists and American Association of Endocrine Surgeons; ETA, European Thyroid Association; JSTS/JAES, Japanese Society of
Thyroid Surgery and Japan Association of Endocrine Surgeons; T, Tumorgrösse; N, Lymphknotenmetastasen; M, Fernmetastasen
_ 2014 _ info@onkologie
3602 fortbildung · MEDIZIN FORUM
ABB. 1
Patient (32 J.) nach Thyreoidektomie bei papillärem Schilddrüsenkarzinom pT4b N1 M1.
Im Ganzkörperscan (A) nach
Radiojodtherapie nur I-131
Speicherung im Schilddrüsenrestgewebe. Die F-18 FDG PET
(B, C) hingegen zeigt multiple
ossäre, pulmonale und Lymphknotenmetastasen.
Systemische Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren
(TKI)
Chemotherapien zeigen keine dauerhafte Stabilisierung und werden
aktuell lediglich in der Therapie von anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen empfohlen (30, 31). Seit 2005 haben TKI in Multizenterstudien eine vorübergehende Stabilisierung eines zuvor progredienten
Tumorleidens gezeigt (32–34). Aufgrund der hierunter zu erwartenden Nebenwirkungen ist eine strenge Indika­tionsstellung sowie
ein kontinuierliches und umfassendes klinisches und radiologisches Monitoring, angelehnt an die Studienprotokolle bereits erfolgter oder laufender Multizenterstudien, erforderlich. In der Schweiz
ist die Anwendung von TKI beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom aktuell nur im Rahmen eines Compassionate Use mit vorheriger Kostengutsprache der jeweiligen Krankenkasse möglich. Ein
Einschluss in Multizenterstudien ist dem jedoch vorzuziehen.
Zu beachten ist vor Einsatz einer TKI Therapie die mögliche
Interaktion mit einer bereits bestehenden Medikation. Eine Kombination mit Biphosphonaten oder Denosumab (Xgeva) zur Stabilisierung von Knochenmetastasen ist möglich.
Dr. med. Sabine Weidner
Prof. Dr. med. Thomas Krause
Dr. med. Christian Boy
Universitätsklinik für Nuklearmedizin
Inselspital, Universitätsspital Bern, 3010 Bern
[email protected]
B Literatur
am Online-Beitrag unter: www.medinfo-verlag.ch
info@onkologie _ 02 _ 2014
Take-Home Message
◆Prognostisch entscheidend ist neben dem Tumorstadium die histologische Differenzierung.
◆Sonographische Klassifizierung, Szintigraphie mit Tc-MIBI, zytologisches Staging nach Bethesda ggf. kombiniert mit molekularen Markern sind wichtige diagnostische Tools
◆Eine komplette Thyreoidektomie und adjuvante Radiojodtherapie ist
bei Tumoren >1 cm sowie bei N1 und M1 Stadien zu empfehlen, bei
Tumoren <1 cm optional
◆Dedifferenziertes Schilddrüsengewebe ist mittels PET-CT darstellbar
und mittels Tyrosinkinaseinhibitoren systemisch, mittels IMRT und
Chirurgie lokoregionär therapierbar
Message à retenir
◆A part du stade tumoral, la différenciation histologique est cruciale
pour le pronostique
◆La classification échographique, la scintigraphie au Tc-MIBI, le staging
cytologique selon Bethesda éventuellement combiné avec des marqueurs moléculaires sont des outils importants pour le diagnostic
◆Une thyroïdectomie et un traitement adjuvant par l'iode radioactif sont
recommandés pour les tumeurs > 1cm, stades N1 et M1, en option
pour les tumeurs <1cm
◆Le tissu thyroïdien dédifférencié peut être représenté à l'aide de PETCT, et peut être traité de façon systémique par les inhibiteurs de la
tyrosine kinase et de façon locorégional par IMRT et chirurgie
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