Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit

Aus der
Kardiologischen Klinik
des Herz- und Diabeteszentrums Bad Oeynhausen
- Lehrkrankenhausder Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Horstkotte
Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion,
bzw. Mitralklappenersatz:
Eine vergleichende echokardiografische Untersuchung unter
Einschluss der Speckle Tracking Analyse
Inaugural-Dissertation
Zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
Der Ruhr-Universität Bochum
Vorgelegt von
Fabian Müller
Aus Menden (Sauerland)
2014
Dekan:
Prof. Dr. Klaus Überla
Referent:
Prof. Dr. Lothar Faber
Koreferent: PD Dr. Axel Meissner
Tag der Mündlichen Prüfung: 05.05.2015
Abstract
Müller
Fabian
Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion, bzw.
Mitralklappenersatz: Eine vergleichende echokardiografische Untersuchung unter Einschluss der
Speckle Tracking Analyse
Problem: Der Effekt eines Ersatzes der Mitralklappe (MVR) gegenüber einer Rekonstruktion (MVr)
auf die Funktion des linken Ventrikels (LV) soll einerseits anhand von echokardiografischen
Standardparametern und anderseits mittels Speckle Tracking Analyse untersucht werden. Beide
operative Verfahren werden im Langzeitverlauf nach chirurgischer Intervention in Bezug auf
linksventrikuläre Funktionsparameter verglichen.
Methode: Bei der Speckle Tracking Analyse (ST) handelt es sich um eine echokardiografische
Methode zur quantitativen Bestimmung der regionalen und globalen linksventrikulären Funktion.
Neben Standardparametern wie der Ejektionsfraktion (EF), linksventrikulären und linksatrialen
Diametern erfolgte die Bestimmung der regionalen longitudinalen Strains sowie des Globalen
longitudinalen Strains (GLS) als Mittelwert aller 18 longitudinaler Segmente des linken Ventrikel im
2-, 3- und 4-Kammerblick mittels Speckle Tracking.
Eine grundlegende Untersuchung der linksventrikulären Synchronie erfolgte mittels segmentaler Time
to Peak-Analyse. Die Studie umfasst 74 Patienten (48 Männer, 26 Frauen, mittleres Alter 70 ±12 Jahre)
mit signifikanter Mitralregurgitation, welche vor erfolgreichem MVR (52 Patienten) oder MVr (22
Patienten) sowie im Langzeitverlauf nach 31±25 Monate echokardiografisch untersucht wurden.
Ergebnis: Die Analyse der klinischen Daten im Gruppenvergleich zwischen MVR und MVr zeigte,
dass die Rekonstruktionspatienten im Mittel 10 Jahre jünger waren und signifikant seltener
übergewichtig waren (p=0,034). Bezüglich der kardiovaskulären Risikofaktoren wiesen beide Gruppen
keine Unterschiede auf. MVR-Patienten erhielten signifikant häufiger Bypässe (p=0,019) und wiesen
häufiger Vorhofflimmern auf (p=0,011).
Im postoperativen Verlauf kam es bei beiden Gruppen zu einer Verbesserung der linksventrikulären
und linksatrialen Diameter sowie zu einer Normalisierung der im Staging hohen E/A-Werte (>1,50).
Die mittlere linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) lag bei beiden Gruppen im Staging und FollowUp im normalen bis leichtgradig eingeschränkten Bereich. Im Staging konnten 83% der longitudinalen
Segmente und im Follow-Up 90% einer Auswertung zugeführt werden und der GLS wies eine gute
Assoziation mit der nominalen Ejektionsfraktion auf. Die Analyse der regionalen und globalen
longitudinalen Strains konnte keine Überlegenheit der MVr gegenüber dem MVR belegen. Ein
basoapikaler Gradient, sprich ein Anstieg der Verkürzung von basal nach apikal, konnte bei beiden
Gruppen als Zeichen einer normwertigen linksventrikulären Funktion detektiert werden. Als
Prestreching wurde eine Vordehnung in Gegenrichtung der linksventrikulären Kontraktion definiert,
welches präoperativ bei 25% der Segmente (basal >> apikal) auftrat. In der MVR-Kohorte kam es im
Follow-Up zu einem deutlichen Anstieg auf 40% der Segmente während der Wert beim MVr auf 21%
absank. Die segmentale Time to Peak-Analyse in den longitudinalen Blicken erbrachte keine
signifikanten Unterschiede zwischen MVr und MVR, jedoch war eine reduzierte linksventrikuläre
Funktion oft mit einer geringeren Synchronie assoziiert. Beide Gruppen boten postoperativ keinen
Hinweis auf eine paradoxe septale Beweglichkeit mit einer lateralen Hyperkinesie.
Diskussion: Auf Basis der linksventrikulären Funktionsdaten in der klassischen Echokardiografie und
im Speckle Tracking kann die vermutete Überlegenheit der MVr gegenüber dem MVR bezüglich der
linksventrikulären Funktion im Langzeitverlauf nicht belegt werden. Mittels Speckle Tracking kann
eine sensitive Messung der regionalen und globalen linksventrikulären Funktion vorgenommen werden.
Es scheint so, dass die positiven Effekte der Elimination des Low Impedance Leaks beim MVR und
MVr die Unterschiede zwischen den beiden operativen Verfahren überlagern. Das uneinheitliche
Patientenkollektiv mit einem deutlichen Übergewicht beim MVR beruht auf den operativen Fallzahlen
des HDZ Bad Oeynhausen und ist der Multimorbidität des Patientenkollektivs geschuldet. Bei der
Analyse der Speckle Tracking Analyse konnte gezeigt werden, dass eine vorliegende Tachyarrythmia
absoluta zu falsch niedrigen longitudinalen Strains führt; 16 Einzelmessungen mussten daher aus der
Auswertung genommen werden, um diesen systematischen Fehler auszuschließen.
Familiae et amicis gratias ago.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ......................................................................................................................3
Klinische Grundlagen der Mitralklappenregurgitation (MR)…………………………3
1.1 Definition, Epidemiologie und Ätiologie .........................................................3
1.2 Pathophysiologie der primären und sekundären MR .......................................5
1.3 Diagnose der chronischen MR .........................................................................9
1.4 Therapie der chronischen MR ........................................................................14
2. Zielsetzung der Arbeit ................................................................................................20
3. Methoden .....................................................................................................................21
3.1 Historie der Echokardiografie ................................................................................21
3.2 Speckle Tracking (ST) ...........................................................................................22
3.3 Der Gewebedoppler (TDI) .....................................................................................25
3.4 Vorteile und Limitationen des Speckle Tracking ..................................................25
3.5 Methodik des klinisch experimentellen Teils der Arbeit………………………...27
3.5.1 Rekrutierung der Kohorte ............................................................................27
3.5.2 Ermittlung der Strains..................................................................................28
4. Ergebnisse....................................................................................................................31
4.1 Gruppenvergleich der Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion (MVr) vs.
Mitralklappen-Ersatz (MVR) .................................................................................31
4.1.1 Klinische Daten ...........................................................................................31
4.1.2 Standard-Echoparameter .............................................................................32
4.1.3 Perioperative Daten .....................................................................................34
4.2 Analyse des Speckle Tracking (ST)………………………………………….......35
4.2.1 Statistische Assoziation des Globalen longitudinalen Strain (GLS) mit der
nominalen Ejektionsfraktion (EF) ........................................................................35
4.2.2 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) ......................................................38
4.2.3 Regionale Strains .........................................................................................39
4.2.4 Beurteilung der Kontraktionsstärke innerhalb der jeweiligen Wand ..........39
4.2.5 Prestreching .................................................................................................41
4.2.6 Analyse der linksventrikulären Synchronie.................................................43
5. Zusammenfassung der Ergebnisse ............................................................................45
5.1 Analyse der Grundparameter ..........................................................................45
5.2 Speckle Tracking ...........................................................................................46
1
6. Diskussion ....................................................................................................................47
6.1 Klinische und klassische echokardiografische Parameter .....................................47
6.2 Speckle Tracking ...................................................................................................48
6.2.1 Regionale Strains ................................................................................................48
6.2.2 Globaler longitudinaler Strain (GLS) .................................................................49
6.2.3 Prestreching.........................................................................................................50
6.2.4 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) ..............................................................51
6.2.5 Analyse der linksventrikulären Synchronie ........................................................52
6.2.6 Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ......................................................54
6.3 Einordnung der Ergebnisse/ Limitationen .............................................................56
7. Literaturverzeichnis ...................................................................................................60
2
1. Einleitung
Klinische Grundlagen der Mitralklappenregurgitation (MR)
1.1 Definition, Epidemiologie und Ätiologie
Als Mitralklappeninsuffizienz (MI) oder Mitralregurgitation (MR) bezeichnet man
eine akut auftretende oder sich chronisch entwickelnde Schlussunfähigkeit der
Herzklappe zwischen dem linken Atrium (LA) und dem linken Ventrikel (LV).
Die Prävalenz der signifikanten MR in den Vereinigten Staaten von Amerika wird auf
1,7% beziffert; bei Personen ab dem 75. Lebensjahr hingegen wird eine Quote von
beinahe 10% angegeben. Diese Ergebnisse basieren auf epidemiologischen
Untersuchungen mit nahezu 100.000 Teilnehmern wie der Olmsted County Studie
sowie anderen populationsbasierten Studien (Nkomo, Gardin et al., 2006).
Anatomisch besteht die Mitralklappe aus einem anterioren und einem posterioren
Segel, dem Klappenring oder -annulus, den Chordae tendineae sowie den
Papillarmuskeln. Beim Annulus handelt es sich um einen bindegewebigen Ring,
welcher die ventrikulären und die atrialen Wände mit den Segeln der Mitralklappe
verbindet (Ghoreishi, Dawood et al., 2011). Während der linksventrikulären
Kontraktion kommt es infolge des Druckanstiegs im Cavum zur Schließbewegung der
Klappensegel bis hin zum Aneinanderlegen der Segelränder, die von den gespannten
Papillarmuskeln in Position gehalten werden. Gleichzeitig führt eine Kontraktion
annulärer Muselfasern zu einer Verkleinerung des Umfangs der Mitralklappe (Rusted,
Scheifley et al., 1952).
Bezüglich der Ätiologie wird zwischen einer primären und einer sekundären
(funktionellen) Mitralregurgitation unterschieden. Der primären MR liegt immer eine
direkte Pathologie der Mitralklappe zu Grunde. Die sekundäre MR hingegen entsteht
im Rahmen einer kardialen Grunderkrankung bei intaktem Klappenapparat. Das
Zusammenwirken primärer und sekundärer Faktoren ist ebenfalls möglich.
3
Tabelle 1: Ätiologie der MR und Differenzierung nach häufigen primären sowie
sekundären Ursachen (Silverman and Hurst, 1973)
Chronische Mitralinsuffizienz
Signifikante Mitralinsuffizienz
Primäre MR
a) Erkrankungen der Klappensegel
Sekundäre MR
b) Dysfunktion oder Ruptur der Papillarmuskeln
c) Dysfunktion oder Ruptur der Chordae tendineae
d) Veränderungen des Mitralklappenanulus
zu a): Primäre Ursachen:
 Rheumatisches Fieber oder infektiöse Endokarditis
 unvollständige oder abnormale Entwicklung
 Mitralklappenprolaps-Syndrom
 Defekte des Bindegewebes wie Marfan- oder Ehlers-Danlos-Syndrom
zu b): Primäre Ursachen:
 Endokarditis
 Trauma
Sekundäre Ursachen:
 Infarkt oder Ischämie
 linksventrikuläre Dilatation bei ischämischer, dilatativer, hypertropher
oder sonstiger Kardiomyopathie; Myokarditis; Aortenstenose
zu c): Primäre Ursachen
 Degeneration
 Mitralklappenprolaps-Syndrom
 Endokarditis oder Rheumatisches Fieber
 Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Syndrom
 Trauma
 idiopathisch
zu d): Primäre Ursachen:
 Verkalkung und Degeneration
 Rheumatisches Fieber
 Marfan-Syndrom und sonstige Störungen des Bindegewebes
 Bakterieller Abszess am fibrotischen Anulus
 Mitralklappenprolapssyndrom
Sekundäre Ursachen:
 Linksventrikuläre Dilatation
 Linksatriales Myxom
 Linksventrikuläre Aneurysmen
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Die primäre, signifikante MR beruht in der Mehrzahl der Fälle auf einer
degenerativen Klappenerkrankung. Die Folgen können eine Elongation oder eine
Ruptur eines oder mehrerer Chordae tendineae mit resultierendem Segelprolaps sein.
Ein Prolaps ist definiert als eine Überschreitung der Klappenebene durch ein oder
beide Mitralklappensegel während der Systole (Gilbert, Schatz et al., 1976).
Eine sekundäre (funktionelle) MR beruht vor allem auf einer linksventrikulären
Dilatation auf Basis einer ischämischen oder sonstigen Kardiomyopathie. Funktionell
macht sich dies durch annuläre Erweiterung, fehlende systolische Adaptation der
Klappenränder, Lateralisierung und Schwäche der Papillarmuskulatur sowie durch
eine zeitliche Asynchronie bemerkbar (Badhwar, Bolling et al., 2003).
1.2 Pathophysiologie der primären und sekundären MR
Im Rahmen einer Mitralregurgitation kommt es aufgrund einer unzureichenden
Aneinanderlagerung der beiden Mitralsegel während der linksventrikulären Systole
zu einem retrograden Blutfluss vom ventrikulären Hochdrucksystem zum
linksatrialen Niederdrucksystem. Die Differenzierung zwischen einer akuten und
einer chronischen MR erfolgt anhand des zeitlichen Verlaufs. Patienten mit milder bis
mittelgradiger chronischer MR bleiben zumeist asymptomatisch. Sie weisen über
Jahre nur geringe hämodynamische Beeinträchtigungen auf.
Die chronische MR verläuft insgesamt progredient mit einer signifikanten
Volumenbelastung des linken Ventrikels. Das Fortschreiten der Erkrankung erweist
sich als variabel, da es auf der zunehmenden Schwere der Läsion sowie auf der Größe
des Anulus beruht. Gerade die primäre MR ist durch eine Steigerung der effektiven
Klappenöffnungsfläche im Krankheitsverlauf gekennzeichnet (Enriquez-Sarano M,
Basmadjian et al., 1999).
Pathophysiologisch bedingt die MR eine Erhöhung der linksventrikulären Vorlast und
ein spezifisches linksventrikuläres Remodelling. Dieses hat eine Erhöhung der
Wandspannung zur Folge, welche anhand der Laplace-Gleichung genauer
quantifiziert werden kann ( = p · r/2h mit r als Radius, h als Wanddicke und p als
linksventrikulärer Druck). Von den vier möglichen linksventrikulären Vitien weist die
5
MR das größte Radius/ Wanddicke- sowie das kleinste Masse/ Volumen-Verhältnis
auf (Carabello, 1995).
Über die linksatriale und linksventrikuläre Dilatation können die regurgitierten
Volumina nun bei geringeren Füllungsdrücken aufgenommen werden. Folglich
kommt es temporär zu einem Abklingen der pulmonalen Stauungssymptomatik.
Dieser Zustand wird als kompensierte MR beschrieben und hält meist über Jahre an.
Zum Teil sind die Patienten in diesem Zeitraum auch unter maximaler körperlicher
Belastung asymptomatisch. Ursächlich dafür ist die erhöhte Vorlast im Rahmen der
linksventrikulären Dilatation und die leichtgradig reduzierte bis normale Nachlast
(Corin, Monrad et al., 1987). Der Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen
Volumens erlaubt bei kompensierter MR über eine Erhöhung des totalen
Schlagvolumens ein physiologisches aortales Ejektionsvolumen (Zile, Gaasch et al.,
1984).
Veränderungen der Aorta ascendens oder eine höhere Amplitude des arteriellen
Blutdrucks, wie für eine Aortenregurgitation (AR) typisch, sind meist nicht zu
verzeichnen (Carabello, 2008). Bei der MR handelt es sich um eine der wenigen
kardialen Erkrankungen, bei der eine hochnormale diastolische Funktion anhand des
E/A-Verhältnisses detektiert werden kann (Corin, Murakami et al., 1991).
Klassischerweise schreitet die Erkrankung fort und es entwickelt sich eine chronisch
dekompensierte MR. Charakteristisch sind ein beeinträchtigtes Ejektionsvolumen,
eine progrediente linksventrikuläre Dilatation sowie erhöhte Füllungsdrücke.
Ebenfalls tritt eine pulmonale Belastung auf (Carabello, 2001). Die gemessenen
Ejektionsfraktionen liegen trotz signifikanter myokardialer Dysfunktion oft noch im
niedrig normalen Bereich (0,50-0,60) (Carabello, 1988).
Aus pathologischer Sicht konnte in tierexperimentellen Studien bei schwerer MR ein
Verlust von kontraktilen Elementen und begleitend ein gestörter Kalziumstoffwechsel
nachgewiesen werden (Urabe, Mann et al., 1992).
Die
exzentrische
Hypertrophie
des
linken
Ventrikels,
welche
aus
der
Volumenbelastung resultiert, beruht auf einer ungewöhnlichen Modifikation des
Proteinumbaus. Anscheinend bleibt die Syntheserate konstant, allerdings wird der
6
Abbau der Proteine verzögert (Imamura, McDermott et al., 1994). Die Sarkomeren
sind seriell gelagert und weisen eine gesteigerte Länge der myokardialen Fibrillen auf
(Carabello, 1988). Dysfunktionen auf Ebene der Myozyten und eine Aktivierung des
sympathischen Nervensystems konnten bei fortgeschrittener Erkrankung objektiviert
werden (Tsutsui, Spinale et al., 1994).
Bei einer schweren, primären MR kann man innerhalb der nächsten 6 bis 10 Jahre mit
hoher Wahrscheinlichkeit von einem symptomatischen Verlauf der Erkrankung
ausgehen (Enriquez-Sarano, Avierinos et al., 2005).
Der natürliche Verlauf einer hochgradigen MR aufgrund eines posterioren
Mitralklappenprolaps weist bei ausbleibender Therapie eine jährliche Mortalität von
10% auf. Nach 10 Jahren benötigen 90% eine Operation der Mitralklappe oder sind
bereits verstorben. Mit einer schlechteren Prognose sind Ejektionsfraktionen kleiner
0,60 und Symptome der Klasse NYHA III-IV (Luftnot bei geringster Belastung)
verbunden (Tribouilloy, Enriquez-Sarano et al., 1999).
Bei der sekundären MR zeigt sich ein differierendes, komplexeres Bild. Strukturelle
Herzerkrankungen
wie
ein
Myokardinfarkt
oder
eine
Kardiomyopathie
unterschiedlichster Genese verursachen eine Leckage bei einer anatomisch voll
funktionsfähigen Mitralklappe. Im Fall der erfolgreichen operativen Korrektur
verbleibt der zugrundeliegende, myokardiale Schaden.
Bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die
5-Jahresüberlebensrate in Abhängigkeit des Grades der MR signifikant abnimmt. Bei
fehlender MR lag sie bei 55%, bei milder MR bei 52% und bei schwerer MR bei 42%
(Trichon, Felker et al., 2003). Die Interpretation, ob nun die MR an sich die Prognose
verschlechtert oder nur als Indikator für eine stärker reduzierte linksventrikuläre
Funktion angesehen werden muss, gestaltet sich dabei jedoch als äußerst schwierig.
7
Bei einer chronischen, hochgradigen Mitralinsuffizienz gleich welcher Genese erfolgt
eine Adaptation des Herzens an den Rückstrom in den linken Vorhof.
Das erhöhte enddiastolische Volumen kann nur bei Vorliegen eines Shunts zum
Niedrigdrucksystem des linken Atriums bewältigt werden. Nach einer operativen
Korrektur kann es daher zu einer temporären, postoperativen Verschlechterung der
linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) kommen. Dieses mit einem geringen
Widerstand assoziierte Leck in Richtung des linken Atriums wird im Englischen als
„Low Impedance Leak“ bezeichnet. Ein solcher temporärer EF-Abfall wird oft bei
Patienten mit operativer Sanierung einer dekompensierten MR, persistierend
erweiterten linksventrikulären Diametern sowie einem starken Anstieg der Nachlast
gemessen (Gaasch and Meyer, 2008).
Bei einigen Patienten mit Operation bei kompensierter MR sowie postoperativer
Normalisierung der linksventrikulären echokardiografischen Standardparameter
wurde ebenfalls ein Abfall der EF detektiert. Jedoch kann dieser vermutlich nur zum
Teil auf einen massiven Anstieg der Nachlast zurückgeführt werden. Mit hoher
Wahrscheinlichkeit
liegen
diesem
Befund
drei
funktionell
unterschiedliche
Operationsmethoden zu Grunde, nämlich der Mitralklappenersatz (MVR) mit Erhalt
des subvalvulären Apparates, ohne Erhalt des subvalvulären Apparates sowie die
Rekonstruktion (MVr). Bei der MVr sowie dem geometrieerhaltenden Ersatz ließ sich
kein signifikanter Abfall der EF ausmachen, wohingegen bei dem MVR ohne Erhalt
des Apparates der Ventrikel eine eher sphärische Form erhielt und ein Abfall der
longitudinalen Verkürzung wie auch der EF häufig zu verzeichnen war. Folglich
beruht das linksventrikuläre Verhalten nach korrektiver Chirurgie vor allem auf dem
präoperativen, funktionellen Status des Ventrikels sowie auf der verwendeten
chirurgischen Technik (Gaasch and Meyer, 2008).
Ein eventuell als Begleiterkrankung vorliegender Hypertonus muss medikamentös
unbedingt ausreichend therapiert werden, da ein erhöhter Druckgradient von linken
Atrium zum linken Ventrikel das Regurgitationsvolumen erhöht. Bei normwertiger
Nachlast erbrachte eine Therapie der chronischen MR mit Hemmern des AngiotensinKonversionsenzyms keinen positiven Effekt (Marcotte, Honos et al., 1997).
8
Im Rahmen von tierexperimentell induzierter MR konnten Beta-Blocker bei
eingetretener linksventrikulärer Dysfunktion eine Erholung der sarkomeren
Strukturen sowie deren Funktion bewirken. Bezüglich der Wirksamkeit beim
Menschen mit normaler LV-Funktion ist die aktuelle Studienlage hingegen noch
unzureichend (Tsutsui, Spinale et al., 1994).
1.3 Diagnose der chronischen MR
Die exakte Anamnese bezüglich der körperlichen Belastbarkeit im zeitlichen Verlauf
ermöglicht bei Patienten mit chronischer MR die Detektion der ersten leichten
Symptome. Zumeist beschreiben die Patienten lediglich einen Abfall der maximalen
Belastbarkeit (Bonow, Carabello et al., 2006). Pathophysiologisch beruhen diese
klinischen Zeichen entweder auf einer Reduktion des Herz-Zeit Volumens (HZV)
oder einer pulmonalen Stauung bei nun ausgeschöpften Kompensationsmöglichkeiten
des linken Herzens. Die Patienten beklagen dann oft Dyspnoe, Orthopnoe, nächtliche
Hustenanfälle und Müdigkeit. Im Rahmen der linksatrialen Dilatation kann es zu
Vorhofflimmern kommen. Dieses kann als Stolpern des Herzens oder auch als
Palpitation wahrgenommen werden. Bei allen neu aufgetretenen Rhythmusstörungen
sollte daher eine MR als eine mögliche Ursache ausgeschlossen werden (Bonow,
Carabello et al., 2006).
Den klassischen Auskultationsbefund stellt ein gleichförmiges holosystolisches
Geräusch mit Fortleitung in die Axilla dar. Das Vorhandensein eines solchen apikalen
Herzgeräusches führt in der Regel zur Verdachtsdiagnose einer signifikanten
Mitralinsuffizienz. Allerdings kann bei Patienten mit resultierender hochgradig
reduzierter linksventrikulärer Funktion das beschriebene Geräusch gänzlich fehlen
(Desjardins, Enriquez-Sarano et al., 1996). Eine Graduierung aufgrund der Intensität
des Strömungsgeräusches ist folglich nicht zulässig.
Ein dritter Herzton oder diastolische Füllungsgeräusche können gewöhnlich detektiert
werden. Sie sind jedoch nicht als pathognomonisch für eine linksventrikuläre
Dysfunktion zu werten. Zeichen einer pulmonalen Hypertension sind stets als
besorgniserregend zu werten, da sie mit einer deutlichen Verschlechterung der
Prognose verbunden sind (Crawford, Souchek et al., 1990).
9
Bei Patienten mit schwerer, nicht therapierter MR treten im Verlauf der Erkrankung
Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz wie periphere Ödeme, Aszites und progressive
Müdigkeit auf.
Die Durchführung eines Elektrokardiogramms (EKG) ist zur Rhythmusanalyse
indiziert. Ebenfalls kann so nach Hinweisen für eine mitrale Pathologie gefahndet
werden. Bei Patienten mit Mitralinsuffizienz findet sich oft ein P-sinistroatriale
(P-mitrale) als Hinweis für die Volumenbelastung des linken Vorhofs.
Dieses Zeichen hat sich allerdings als keinesfalls pathognomonisch erwiesen. Viel
häufiger tritt es im Rahmen einer arteriellen Hypertonie, bei Vitien der Aortenklappe
sowie bei dilatativer oder ischämischer Kardiomyopathie auf. Folglich wird dieser
Befund als hinweisend auf ein belastetes, überdehntes, dilatiertes, hypertrophiertes,
ischämisch oder entzündlich geschädigtes linkes Vorhofmyokard gewertet (Schuster
and Trappe, 2005).
Es handelt sich dabei um eine Verbreiterung der P-Welle > 0,1 sec mit einem
doppelgipfligen Erscheinungsbild vor allem in den Extremitätenableitungen sowie um
einen biphasischen Verlauf mit betontem negativen Anteil in V1.
Im weiteren Krankheitsverlauf kann sich ein P-dextroatriale als Hinweis auf eine
Hypertrophie des rechten Vorhofs bei pulmonaler Hypertonie manifestieren.
In diesem Fall kann eine überhöhte, spitze P-Welle >0,25 mV speziell in den
Extremitätenableitungen vorliegen. Auch dieses Zeichen darf keinesfalls als
spezifisch gewertet werden (Schuster and Trappe, 2005).
Aufgrund der Volumenbelastung des linken Ventrikels entwickelt sich eine
linksventrikuläre Hypertrophie. Elektrokardiografisch liegt ein Linkstyp (oder ein
überdrehter Linkstyp) sowie eine Zunahme der R-Amplituden in I, aVL, V5 und V6
vor. Die Ableitungen V1–V3 und III-aVF sind vom linken Ventrikel abgewendet und
weisen folglich tiefe S-Zacken auf. Auf dieser theoretischen Grundlage basiert der
Sokolow-Lyon Index (Summe R in V5/6 und S in V1/2 > 3,5mV) als Zeichen einer
linksventrikulären Hypertrophie. Analog existiert ein Sokolow-Lyon Index für die
rechtsventrikuläre Hypertrophie (Summe R in V1/2 und S in V5/6 > 1,05 mV)
(Schuster and Trappe, 2005).
10
Mittels Röntgen-Thorax im posterioren-anterioren Strahlengang bei stehender
Position des Patienten in maximaler Inspiration können vor allem der pulmonale
Gefäßstatus sowie das Vorliegen einer pulmonalen Stauung beurteilt werden (Bonow,
Carabello et al., 2006).
Die transthorakale Echokardiografie (TTE) stellt bei Verdacht auf MR die wichtigste
apparative Diagnostik auf Basis mindestens einer randomisierten Studie mit
klinischen Endpunkten (Klasse I) dar (Bonow, Carabello et al., 2006).
In einer ersten Untersuchung soll die Größe der Herzhöhlen, die linksventrikuläre
Funktion und der Schweregrad der eventuell vorliegenden Vitien untersuchen werden.
Ebenfalls gilt es den pulmonalarteriellen Druck anhand der physiologischen
Trikuspidalinsuffizienz abzuschätzen (Evidenzgrad C).
Leitliniengerecht sollte eine TTE bei moderater bis schwerer, asymptomatischer MR
halbjährlich bis jährlich mit dem Fokus auf der Überwachung der linksventrikulären
Funktion anhand der Ejektionsfraktion (EF) und der enddiastolischen Diameter
durchgeführt werden (Evidenzgrad C). Die gleichen Empfehlungen gelten bei neu
aufgetretenen oder progredienten Symptomen bei bekannter MR (Evidenzgrad C).
Die Diagnose der schwerwiegenden MR beruht neben den Ergebnissen der
körperlichen Untersuchung vor allem auf der B-Mode- und Doppler-Echokardiografie.
Als wichtige Parameter sind die Breite und Fläche des Insuffizienzjets im
Farbdoppler, die Intensität des Signals im kontinuierlichen Dopplerstrahl, die Kontur
des pulmonalvenösen Flussprofils, die Geschwindigkeit des maximalen frühen
Blutstroms über der Mitralklappe sowie die quantitativen Messungen der effektiven
Öffnungsfläche und des Regurgitationsvolumens zu nennen (Bonow, Carabello et al.,
2006). Eine eventuell vorliegende Vergrößerung des linken Atriums oder des linken
Ventrikels erweist sich als pathognomonisch für eine schwere MR, falls die Dilatation
selektiv auf dieser beruht.
Auch können Hinweise auf den Entstehungsmechanismus der MR mittels TTE
gewonnen werden (Evidenzgrad B). Ein zentraler Insuffizienzjet bei anatomisch
intakten Klappenstrukturen weist auf eine sekundäre, ein exzentrischer Jet mit
morphologisch veränderten Anteilen eher auf eine primäre Ursache hin.
11
Bei vermutlich primärer MR sollte das Vorliegen eines verkalkten Anulus, die
Funktionsfähigkeit der einzelnen Segel und die Ausdehnung der Pathologie
untersucht werden. Auf Basis dieser Untersuchungsergebnisse kann die Entscheidung
getroffen werden, ob eine Rekonstruktion der Mitralklappe möglich ist.
Die Beweglichkeit des freien Segelendes wird relativ zur Ebene des Anulus
beschrieben und soll dem Chirurgen eine adäquate Planung des Eingriffs ermöglichen
(Carpentier, 1983).
Wenn eingeschränkte Untersuchungsbedingungen vorliegen oder eine Diskrepanz
zwischen den Befunden in der TTE und der Symptomatik des Patienten besteht, sollte
zur sicheren Graduierung eine transösophageale Echokardiografie (TEE), eine
Kardio-Magnetresonanztomografie oder eventuell sogar ein Linksherzkatheter
vorgenommen werden (Evidenzgrad B).
Die Leitlinien empfehlen auf Basis mindestens einer randomisierten Studie mit
klinischen Endpunkten (Klasse I) den Einsatz der TEE ebenfalls bei Patienten mit
schwerer, operationswürdiger MR zur Beurteilung der anatomischen Gegebenheiten
sowie zur Evaluation der Rekonstruktionsfähigkeit der Mitralklappe (Evidenzgrad B).
Nach erfolgter Mitralklappenrekonstruktion (MVr) oder Mitralklappenersatz (MVR)
gilt es mittels TTE neben der linksventrikulären Funktion die Hämodynamik über der
Mitralklappe zu beurteilen (Evidenzgrad C).
Bei asymptomatischen Patienten mit milder MR sowie normaler linksventrikulärer
Funktion und Diametern sind TTE und TEE im Rahmen einer Routinekontrolle nach
Expertenmeinung nicht indiziert (Evidenzgrad C).
Für den Einsatz einer Belastungsechokardiografie besteht im Rahmen der
Vorsorgeuntersuchung keine generelle Empfehlung, da lediglich klinische Studien
auf Basis von Surrogat-Markern existieren (Evidenzgrad C). Mit dieser apparativen
Diagnostik kann die Belastungstoleranz der Patienten gemessen werden. Ebenfalls
werden Effekte der körperlichen Betätigung auf den pulmonalarteriellen Druck und
die Schwere der MR detektiert.
12
Tabelle 2: Graduierung der chronischen MR und empfohlene Verlaufskontrollen
nach den aktuellen Richtlinien (Bonow, Carabello et al., 2006)
Chronische Mitralregurgitation
III-IV
II
I
Angiografischer Grad
Fläche des Jets im
Doppler (cm²)
< 4cm² oder < 20%
des linken Atriums
(LA) gefüllt
20-40% des linken
Atriums (LA) gefüllt
> 40% des LA
gefüllt, Anprall des
Jets an die Wand,
Verwirbelungen
Breite der Vena
contracta (cm)
< 0,3 cm
0,30 - 0,69 cm
≥ 0,70 cm
Regurgitationsvolumen
(ml pro Schlag)
< 30 ml
30 – 59 ml
≥ 60 ml
Regurgitationsfraktion
(%)
< 30 %
30 – 49 %
≥ 50 %
Öffnungsfläche der
Regurgitation (cm²)
< 0,20 cm²
0,20 – 0,39 cm²
≥ 0,40 cm²
linksatrialer Diameter
Normwertig
Normwertig
Vergrößert
linksventrikulärer
Diameter
Normwertig
Normwertig
Vergrößert
Diagnose:
Milde MR
Diagnose:
Moderate MR
Diagnose:
Schwere MR
Asymptomatische
Patienten mit Status
idem bezüglich der
körperlichen Belastbarkeit sollen einmal
jährlich körperlich
untersucht werden;
eine TTE ist nur bei
klinischem Verdacht
einer Progression
indiziert.
Asymptomatische
Patienten mit Status
idem bezüglich der
körperlichen Belastbarkeit sollen einmal
jährlich körperlich
untersucht werden;
eine TTE sollte nun
jährlich durchgeführt
sowie bei neuer
Symptomatik
Asymptomatische
Patienten mit Status
idem bezüglich der
körperlichen Belastbarkeit erhalten alle
6-12 Monate eine
körperliche Untersuchung sowie eine
TTE zur Detektion
von Dysfunktion
sowie bei jedweder
Symptomatik.
Objektivierung
eines Abfalls der
Belastbarkeit mit
einem Stress-TTE
vertretbar.
Empfohlene Kontrolluntersuchungen
13
Anhand
der
beschriebenen
Vorsorgeuntersuchungen
kann
die
subjektive
Symptomatik eruiert und die linksventrikuläre Funktion objektiviert werden.
Den wichtigsten Kontrollparameter im Rahmen der TTE stellt die Ejektionsfraktion
(EF) dar. Bei dessen Beurteilung muss jedoch beachtet werden, dass die vorliegenden
Füllungsbedingungen aufgrund der linksatrialen Regurgitation die systolische
Ejektion erleichtern. Für Patienten mit einer präoperativen EF < 0,60 konnte
postoperativ im Verlauf eine verminderte linksventrikuläre Funktion und resultierend
eine statistisch geringere Überlebensrate nachgewiesen werden. Auf diesen Daten
beruht die empfohlene Frequenz der klinischen Routineuntersuchungen in
Abhängigkeit vom Grad der MR (Enriquez-Sarano, Tajik et al., 1994).
Eine Alternative zur EF bietet der endsystolische Innendurchmesser des linken
Ventrikels. Sein Vorteil beruht im Gegensatz zur EF auf einer geringeren
Beeinflussung durch die Vorlast. Präoperativ sollte er unterhalb eines Grenzwertes
von 40mm liegen. In diesem Fall zeigt sich mit hoher Wahrscheinlichkeit
postoperativ eine normwertige linksventrikuläre Funktion (Wisenbaugh T, Skudicky
et al., 1994).
1.4 Therapie der chronischen MR
Auf Basis der aktuellen Leitlinien wird eine medikamentöse Behandlung von
asymptomatischen Patienten mit chronischer MR ohne Begleiterkrankungen wie
arterielle Hypertonie oder Herzinsuffizienz jedweder Genese grundsätzlich nicht
empfohlen (Bonow, Carabello et al., 2006).
Die MR in ihrer kompensierten Form ist durch Nachlast auf niedrig normalem Niveau
mit einem systolischen Blutdruck von kleiner 110 mmHg gekennzeichnet. Eine
weitere Senkung unter Einsatz von Vasodilatatoren hätte eine chronisch verminderte
Nachlast zur Folge. Für diesen Zustand liegt nur wenig therapeutische Erfahrung vor
(Bonow, Carabello et al., 2006).
Von
großer
Bedeutung
ist
hingegen
die
medikamentöse
Therapie
bei
asymptomatischen Patienten mit einer sekundären MR auf der Basis einer dilatativen
oder ischämischen Kardiomyopathie. Eine Senkung der Vorlast (Yoran C, Yellin et
14
al., 1979) sowie die Therapie der linksventrikulären Dysfunktion nach den aktuellen
Richtlinien unter anderem mit Angiotensin-Konversionsenzymhemmern und ßBlockern haben einen positiven Effekt auf die Schwere der MR. Ebenfalls verbessern
sie die Prognose der Patienten (Capomolla, Febo et al., 2000).
Mittels einer kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) kann eine nahezu
physiologische Erregungsausbreitung und eine zeitgleiche myokardiale Kontraktion
erreicht werden, welche das Ausmaß einer begleitend vorliegenden sekundären MR
vermindern kann (Linde, Leclercq et al., 2002)
Bei
Auftreten
eines
persistierenden
Vorhofflimmerns
(VHF)
sollte
eine
Frequenzkontrolle und eine therapeutische Antikoagulation mit einem INR von 2-3
leitliniengerecht erfolgen.
Die chirurgische Therapie der chronischen MR beinhaltet die Rekonstruktion der
Mitralklappe (MVr) oder ihren Ersatz (MVR) mit Erhalt oder Entfernung des
subvalvulären Apparates. In den aktuellen Leitlinien findet sich eine klare Präferenz
der Rekonstruktion gegenüber dem Ersatz (Bonow, Carabello et al., 2006).
Die folgende Tabelle vergleicht Indikationen sowie Vor- und Nachteile der jeweiligen
Operationstechniken.
15
Tabelle 3: Chirurgische Operationsverfahren bei chronischer MR (Bonow, Carabello
et al., 2006).
MV-Rekonstruktion (MVr)
Vorteile:
 keine Risiken der chronischen Antikoagulation oder valvulärer
Dysfunktionen
 Erhalt der nativen MV, keine Gefahr einer Prothesendysfunktion
 Erhalt des subvalvulären Apparates in toto mit besserer postoperativer
Prognose (Goldman, Mora et al., 1987)
 Reoperationsrate aufgrund schwerer Re-MR liegt mit 7-8% innerhalb von
10 Jahren auf dem Niveau des Ersatzes [70% ineffektive Reparatur, 30%
Progress der valvulären Pathologie] (Mohty D, Orszulak et al., 2001;
Gillinov, Cosgrove et al., 1997)
 Empfehlung bei fortgeschrittener MR und eingeschränkter LV-Funktion
(Goldman ME, Mora et al., 1987)
Nachteile:
 technisch anspruchsvoller
 längere extrakorporale Bypasszeit als reine MVR
 Erfolg abhängig von der Klappenmorphologie in Kombination mit der
chirurgischen Erfahrung (Empfehlung der Überweisung an
kardiochirurgische Zentren)
 eine gescheiterte MVr stellt die Indikation zum MVR, daher stets
leitliniengerechtes Vorgehen
MV-Ersatz mit Erhalt des subvalvulären Apparates (MVR)
Vorteile:
 die Operation gewährleistet postoperativ eine hohe Dichtigkeit der MV
 Erhalt des subvalvulären Apparates mit besserer postoperativer Prognose
sowie Bewahrung der LV-Funktion
 Erfolg ist deutlich weniger abhängig von der Klappenmorphologie
 Reserveoption falls eine Rekonstruktion scheitert oder eine Re-MR auftritt
 Im Rahmen einer schwerwiegenden Destruktion des subvalvulären
Apparates bei rheumatischer Genese kann eine MVR ohne Erhalt
angestrebt werden
 operatives Vorgehen ist standardisierter als bei der MVr
Nachteile
 Lebenslange Antikoagulation (mechanisch) vs. geringere Haltbarkeit
(biologisch)
 eventuelle Prothesendysfunktion
16
In der Literatur bezüglich der Wertigkeit der beiden Operationsverfahren zeigt sich
die aus der obigen Tabelle ersichtliche klare Präferenz einer Rekonstruktion
gegenüber dem Ersatz der Mitralklappe (Bonow, Carabello et al., 2006).
Als signifikante Güte- und Qualitätskriterien der Rekonstruktion sind die kürzere
Liegezeit im Krankenhaus, die geringere hospitale Mortalität und die höhere 10Jahres-Überlebensrate bei Patienten <60 Jahre ohne einen Aorto-koronar-venösen
Bypass (AcvB) zu nennen. In der Kohorte mit AcvBs waren die Ergebnisse sehr
ähnlich und wiesen keinen signifikanten Unterschied auf (Thourani et al., 2003).
Bei Patienten im höheren Alter liegt laut Studienlage eine Gleichwertigkeit der
beiden Operationen in Bezug auf die 10-Jahres-Überlebensrate vor. Jedoch sollte
aufgrund der signifikant geringeren intraoperativen Mortalität, des deutlich
reduzierten Thromboembolierisikos sowie der fehlenden prothesenassoziierten
Komplikationen auch bei diesem Patientenklientel die Rekonstruktion dem Ersatz
vorgezogen werden (Gillinov et al., 2008).
Die Entwicklung der echokardiografischen Standardparameter des linken Ventrikels
nach Rekonstruktion oder Ersatz der Mitralklappe wurde auch bei Patienten mit
präoperativer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion <50%) untersucht.
Bei der Auswertung dieser Daten erschien bei nicht-ischämischer Mitralregurgitation
(MR) und präoperativer linksventrikulärer Dysfunktion die MVr in Bezug auf die
genannten Standardparameter dem MVR signifikant überlegen. Als mögliche
Erklärung wird die Bewahrung der linksventrikulären Geometrie mit Erhalt des
subvalvulären
Apparates,
bestehend
aus
Chordae
tendineae
und
der
Papillarmuskulatur, angeführt (Kouris et al., 2005).
Die linksventrikuläre Funktion nach einer Rekonstruktion liegt zumeist näher an den
präoperativen Werten als nach einem Ersatz (Livesay and Talledo, 1991).
17
Tabelle 4: Langzeitergebnisse bei Mitralklappenersatz in Abhängigkeit vom
verwendeten Prothesentyp. Endbericht des „Veterans Affairs Randomized Trial“ bei
einem Beobachtungszeitraum von 15 Jahre nach Ersatz; Primärer Defekt= Nichtthrombotischer Klappenverschluss oder zentrale Regurgitation (Hammermeister et
al., 2000)
Mechanischer MVR
Biologischer MVR
Signifikanz (p)
Gesamtmortalität
n=88; 81±4%
n=93; 79±4%
0,30
davon prothesenbedingt
44%
57%
Valvuläre Komplikationen
73±6%
81±5%
0,56
Embolien
18±5%
22±5%
0,96
signifikante Blutungen
53±7%
31±6%
0,01
Perivalvuläre Regurgitation
17±5%
7±4%
0,05
Reoperation
25±6%
50±8%
0,15
Primärer Defekt
5±4%
44±8%
<0,001
Anmerkungen zum zeitlichen Verlauf der oben genannten Parameter:
I.
Der biologische MVR ist bei den gesamten valvulären Komplikationen im
Zeitraum der ersten 10 Jahre überlegen.
II.
Bei biologischem MVR treten erst ab dem 7. Jahr nach Operation primäre
Defekte statistisch signifikant häufiger auf.
III.
Der biologische MVR ist bezüglich der Gesamtmortalität ausschließlich in
den ersten 10 Jahren überlegen, in den folgenden 5 Jahren erfolgt eine
Angleichung.
IV.
Die Rate der signifikanten Blutungen ist bei biologischem MVR nahezu
durchgängig halb so groß wie bei mechanischem MVR.
V.
Die Anzahl der Reoperationen bei biologischem MVR liegt in den ersten 7
Jahre niedriger, steigt anschließend jedoch deutlich über die Rate bei
mechanischem MVR.
Auf Basis dieser Datenlage lässt sich schlussfolgern, dass ein biologischer MVR bei
Patienten im hohen Alter mit einer prognostizierten Lebenserwartung von kleiner 10
Jahren gegenüber einem mechanischen MVR vorzuziehen ist. Nach 15 Jahren
hingegen zeigt die mechanische Klappe eine deutlich bessere Zuverlässigkeit und
Haltbarkeit. Aufgrund der höheren Reoperationsrate (Faktor 2 nach 15 Jahren) ist bei
Patienten mit einer prognostizierten Lebenserwartung größer als 10 Jahre der
18
biologische MVR nur bedingt zu empfehlen. Allerdings darf keine Kontraindikation
für eine dauerhafte therapeutische Antikoagulation vorliegen. Dazu muss auch eine
generelle Sturzneigung gerechnet werden, welche mit einem hohen Risiko für eine
schwere Blutung verbunden sein kann (Hammermeister et al., 2000).
Tabelle 5: Indikationen für ein operatives Vorgehen nach den aktuellen Leitlinien.
VHF entspricht Vorhofflimmern, TTE transthorakaler Echokardiografie, MR
Mitralregurgitation, MVr Rekonstruktion der Mitralklappe, MVR Ersatz der
Mitralklappe, EF Ejektionsfraktion und ESD endsystolischer Diameter (Bonow,
Carabello et al., 2006).
 Chronische, schwere MR nach den Befunden der körperlichen Untersuchung sowie
im TTE bei asymptomatischen Patienten
 Normale LV-Funktion (EF > 60% und/oder ESD < 40mm)
Frage: Neu aufgetretenes VHF oder pulmonale Hypertension
(> 50 mmHg in Ruhe und/oder 60mmHg bei Belastung)
Ja: MVr (MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse IIa]
Nein: MVr nur bei vermuteter Erfolgswahrscheinlichkeit von
größer 90% [Klasse IIa], sonst keine Operation sondern klinische
Untersuchung und TTE-Kontrolle alle 6 Monate
 LV-Dysfunktion (EF ≤ 60% und/oder ESD ≥ 40mm)
MVr (MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse I]
 Chronische, schwere MR nach den Befunden der körperlichen Untersuchung
sowie im TTE bei symptomatischen Patienten
 Bei einer EF > 30% und ESD ≤ 55mm soll eine MVr erfolgen
(MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse I]
 Bei EF ≤ 30% und/oder ESD > 55mm mit hoher Wahrscheinlichkeit
für die Bewahrung der Chordae tendineae soll eine MVr erfolgen
(MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse IIa], sonst
lediglich eine medikamentöse Therapie
 Isolierte Chirurgie der Mitralklappe bei milder bis moderater MR ist nach
Expertenmeinung nicht indiziert (Klasse III)
19
2. Zielsetzung der Arbeit
Analysiert
wird
eine
Kohorte
von
Patienten
mit
operationsbedürftiger
Mitralklappeninsuffizienz, die sich entweder einem Klappenersatz oder einer
Klappenrekonstruktion unterzog.
Es
erfolgt
zunächst
anthropometrischer,
eine
klinischer
Beschreibung
(inkl.
dieser
Patienten
operationstechnischer)
hinsichtlich
und
klassischer
echokardiografischer Parameter. Dabei soll die Frage beantwortet werden, inwieweit
die Reduktion der Mitralregurgitation durch den operativen Eingriff eine
Veränderung
der linksventrikulären systolischen Funktion bewirkt, und ob die
Ergebnisse bei den beiden beschriebenen operativen Verfahren differieren.
Der klinisch-experimentelle Teil der Studie beinhaltet die retrospektive Durchführung
einer Speckle-Tracking Analyse der globalen und regionalen linksventrikulären
Funktion sowohl präoperativ als auch im postoperativen Follow-Up. Dabei werden
aus digital archivierten Echokardiografie-Datensätzen Parameter der lokalen sowie
globalen Myokardverformung erhoben; außerdem werden Aussagen über die
zeitlichen Abläufe dieser Verformung getroffen. Die so gewonnenen zusätzlichen
Daten bezüglich der linksventrikulären Funktion werden mit den konventionellen
Funktionsparametern beider Patientengruppen in Beziehung gesetzt.
20
3. Methoden
3.1 Historie der Echokardiografie
Die Echokardiografie hat in der kardiologischen Diagnostik und in der
therapeutischen Überwachung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen eine
große Bedeutung erlangt. Sie ist schnell und unkompliziert durchzuführen, ihr
Indikationsbereich wird stetig erweitert und ihre Aussagekraft unterliegt einer
kontinuierlichen Verbesserung (Marcucci et al., 2008).
Die ersten flächendeckend in der Kardiologie eingesetzten echokardiografischen
Apparate besaßen lediglich einen M-Mode. Die Schallwellen werden in direkter
Ausrichtung des Schallkopfes in gebündelter Form ausgesendet.
Es entsteht mittels unterschiedlicher Reflektion dieser Wellen an kardialen Strukturen
ein eindimensionales Bild, welches gegenüber der Zeit grafisch dargestellt wird. Um
auf Basis dieser Technik Rückschlüsse auf die linksventrikuläre Funktion ziehen zu
können, wurden Indices erstellt wie der von Harvey Feigenbaum (1969) mit dem
anterioren-posterioren Diameter des Herzens als mathematische Variable. Einfache
dreidimensionale Modelle des Herzens ermöglichten auch eine Abschätzung der
Ejektionsfraktion sowie des linksventrikulären Volumens, wobei man ein konstantes
Verhältnis von der langen zur kurzen Achse des Herzens annahm. Allerdings konnten
so lediglich bei symmetrischen, normal konfigurierten Ventrikeln sowie bei fehlenden
Wandbewegungsstörungen suffiziente Ergebnisse ermittelt werden (Marcucci et al.,
2008).
Einen Fortschritt stellte die Entwicklung des B-Mode dar. Mittels zweidimensionaler
Schnitte in der longitudinalen sowie in der transversalen Achse konnte eine
umfassende Beurteilung sämtlicher linksventrikulärer Wandabschnitte erfolgen.
Bei dieser Form der Darstellung konnten nun erstmals regionale, abnormale
Wandbewegungen sicher detektiert werden. Mittels manuellem Umfahren des
Endokards in verschiedenen Funktionszuständen des Herzens war es möglich eine der
tatsächlichen linksventrikulären Konfiguration angepasste Ejektionsfraktion zu
berechnen (Marcucci et al., 2008).
21
Parallel erfolgte die Entwicklung des spektralen Dopplers, welcher eine nichtinvasive
Messung des intrakardialen Blutflusses sowie die Berechnung von hämodynamischen
Variablen ermöglicht.
Neuere Technologien wie das Speckle Tracking (ST), der Gewebedoppler (TDI)
sowie Kontrastechokardiografie und 3D-Echokardiografie ermöglichen eine exakte
quantitative Beurteilung der linksventrikulären Funktion (Marcucci et al., 2008).
3.2 Speckle Tracking (ST)
In Abhängigkeit von ihrem Verlauf interagieren die Schallwellen des Ultraschalls in
einem jeweils unterschiedlichen Winkel mit den Muskelfaserbündeln, je nachdem in
welcher Tiefe sie innerhalb des zu untersuchenden Wandabschnittes lokalisiert sind.
Die resultierenden Differenzen in der Intensität der Reflektion werden im B-Mode
mittels verschiedener Grau- und Weißwerte dargestellt.
Diese Erkenntnis beruht auf dem strukturellen Aufbau des Myokards. Subepikardiale
Fasern des Myokards verlaufen entgegen dem Uhrzeigersinn in einer longitudinalen
Helix in Richtung Apex. Die mittleren myokardialen Fasern ziehen eher zirkulär und
die subendokardialen im Uhrzeigersinn in helikaler Konfiguration nach apikal
(Marcucci et al., 2008).
Daher stellen sich beim 4-Kammerblick die mittleren Myokardabschnitte weißer als
die Subepikardialen und Subendokardialen dar. Sie sind aufgrund ihres eher
zirkulären Verlaufs den Schallwellen beinahe im rechten Winkel ausgesetzt und daher
erfolgt eine intensivere Reflektion als bei einem longitudinalen Verlauf.
Im B-Mode entsteht so ein buntes Bild variabel konfigurierter Muskelfaserbündel,
welche sich aufgrund ihrer verschiedenen Reflexionseigenschaften voneinander
abgrenzen lassen (Marcucci et al., 2008).
Diese physiologischen Reflektoren werfen den einstrahlenden Ultraschall in immer
gleicher Weise zurück. Sie existieren als natürliche akustische Marker mit einer
Größe von 20-40 Pixeln überall im Myokard, wobei jeder Punkt durch die
verschiedenen Graustufen seiner Pixel sicher detektiert und verfolgt werden kann
(Leitman et al., 2004).
22
Durch die Analyse von mehreren solcher Marker innerhalb eines Herzsegmentes lässt
sich anhand der wiederholten Abstandsmessung zwischen zwei Punkten eine
Längenänderung berechnen. Dies wird im Englischen als Strain bezeichnet.
Für jedes einzelne Herzsegment erfolgt eine Software gestützte, automatisierte
Mittelwertbildung dieser Messungen, welche Aufschluss über die mittlere,
segmentale Kontraktilität der Muskelfaserbündel im Verlauf des Herzzyklus gibt.
Verschiedene Hersteller haben unterschiedliche Methoden entwickelt diese
Längenänderung Software-gestützt zu berechnen.
Das Analyseprogramm von
General Electric verwendet ein 18 Segmentmodell zur Beurteilung der regionalen
Kontraktilität. Die drei longitudinalen B-Mode-Loops werden daher in jeweils 6
Segmente unterteilt. Innerhalb eines Loops besitzen die beiden Wände jeweils ein
basales, ein mediales und ein apikales Segment.
Nehmen wir zur Verdeutlichung einen 4-Kammerblick im B-Mode und fokussieren
auf die longitudinale Längenänderung der Muskelfaserbündel, bei welcher die Basis
an den Apex angenähert wird. Im Zuge dieser Kontraktion rücken die längs
ausgerichteten Marker innerhalb eines Herzsegmentes näher zusammen. Ihr Abstand
verkleinert sich also im Vergleich zum enddiastolischen Status. Dies wird per
Definition als negativer Strain gegen die Zeit aufgetragen.
Abbildung 1: Schematische Darstellung eines longitudinalen Strain auf Basis eines 4Kammerblicks. Die farbigen Kurven kodieren die jeweiligen Herzsegmente.
23
Als Maß der myokardialen Deformierung wird die dimensionslose Variable Strain
eingeführt. Sie ist definiert als Änderung der Länge zur initialen Länge.
Eine Verkürzung des Abstandes der akustischen Marker hat nun also einen negativen,
eine Verlängerung einen positiven Strain zur Folge. Da das Myokard als praktisch
nicht komprimierbar beschrieben werden muss, hat die systolische Abnahme des
longitudinalen Durchmessers von der Basis bis zum Apex eine Zunahme des
Transversalen zur Folge (Leitman et al., 2004). In der grafischen Auftragung
gegenüber der Zeit manifestiert sich ein negativer Ausschlag bei den longitudinalen
Blicken und ein positiver Ausschlag bei denen der parasternalen kurzen Achse.
Folglich gilt es zwischen einem longitudinalen und einem radialen Strain zu
unterscheiden.
Abbildung 2: Schematische Darstellung eines radialen Strain auf Basis einer
parasternalen kurzen Achse. Die farbigen Kurven kodieren die jeweiligen
Herzsegmente.
Prinzipiell kann man aus der Längenänderung (Strain) jeweils eine Strain-Rate
berechnen, welche mathematisch als Längenänderung im Bezug zur vergangenen Zeit,
(ΔƐ/Δt) definiert wird.
Die longitudinalen Strains weisen einen typischen zeitlichen Verlauf auf. Im Moment
des Mitralklappenschlusses besitzen die Marker die Länge Lº. Der Graph schneidet an
24
dieser Stelle folglich die x-Achse. Während der anschließenden isovolumetrischen
Anspannungsphase bleibt der Wert nahezu konstant. Mit der Öffnung der
Aortenklappe erfolgt eine zunehmende Verkürzung mit einem Maximum zeitgleich
zum Schluss der Taschenklappe (endsystolisch). In der sich anschließenden
isovolumetrischen Entspannungsphase kommt es bereits zu einer Dehnung der
kontrahierten Muskelfasern, welche durch die nun folgende Öffnung der Mitralklappe
mit dem passiven Einstrom in den linken Ventrikel zunimmt. Nach dessen Versiegen
bleibt der ermittelte Wert knapp unterhalb der Nulllinie stabil. Enddiastolisch erfolgt
die Kontraktion des linken Atriums, welche den Wert zurück zu Nulllinie führt, und
ein neuer Herzzyklus beginnt.
Mit dem Verfahren des Speckle Tracking lassen sich die systolisch auftretende
longitudinale Verkürzung und die radiale Verdickung der myokardialen Faserbündel
messen und grafisch darstellen. Diese Parameter ermöglichen eine sehr detaillierte
Aussage über die Funktion des linken Ventrikels (Marcucci et al., 2008).
3.3 Der Gewebedoppler (TDI)
Eine weitere Möglichkeit die segmentale Kontraktilität des Myokards zu analysieren
stellt der Gewebedoppler (TDI) dar. Mit dem gepulsten Doppler kann die maximale
Gewebegeschwindigkeit in einer „Region of Interest“ mit einer akzeptablen zeitlichen
Auflösung bestimmt werden. Der farbkodierte
Gewebedoppler ermöglicht einen
Überblick über die mittleren Geschwindigkeiten des linken Ventrikels und die
Parameter Strain und Strain-Rate (SR) können aus diesen berechnet werden. Als
Einschränkung muss die Winkelabhängigkeit des Gewebedopplers beachtet werden,
so dass immer nur ein Teilbereich des linken Ventrikels untersucht werden kann. Im
klinischen Alltag wird er jedoch wegen seiner Belastung mit Artefakten und seiner
komplexen Handhabung nur selten eingesetzt (Marcucci et al., 2008).
3.4 Vorteile und Limitationen des Speckle Tracking
Die Kontraktion des Myokards erfolgt in drei Dimensionen. Eine Annäherung an
diese 3-Dimensionalität erfolgt im B-Mode ebenso wie im anschließenden Speckle
Tracking durch verschieden ausgerichtete Schnitte. Stets wandert ein Teil der
verfolgten natürlichen akustischen Marker aus der Ebene aus. Kompensatorisch
25
werden sie vom Computer durch neu Eingewanderte ersetzt, welche in Bezug auf den
zeitlichen Eintritt und die räumliche Lage innerhalb des Myokards vergleichbar sind.
Eine aussagekräftige Analyse der linksventrikulären, segmentalen Kontraktilität
mittels Speckle Tracking setzt eine ausreichende Bildqualität des B-Mode-Loops,
eine vollständige, artefaktfreie Abbildung des Myokards im gesamten Herzzyklus, ein
begleitend abgeleitetes EKG sowie eine Bildwiederholungsrate von mindestens
90/sec voraus. Das Speckle Tracking beruht nicht auf der Doppler-Technologie und
kann daher winkelunabhängig interpretiert werden. Die separate retrospektive
Ermittlung der zweidimensionalen Strains auf Grundlage des B-Mode-Loops kann im
Gegensatz zum Gewebedoppler vorgenommen werden. Diese Tatsache stellt einen
großen Vorteil dar (Marcucci et al., 2008).
26
3.5 Methodik des klinisch experimentellen Teils der Arbeit
3.5.1 Rekrutierung der Kohorte
Die Rekrutierung eines geeigneten Patientenkollektivs erfolgte aus dem digitalen
Massenspeicher des Echokardiografie-Labors der kardiologischen Klinik des Herzund Diabeteszentrums Bad Oeynhausen. Dazu wurden für den Zeitraum vom 01. 06.
2005 bis zum 30. 08. 2009 Datensätze ausgewählt, welche Suchbegriffen
„Mitralklappenersatz“ und „Operation“ akquiriert worden waren. Ausgeschlossen
wurden Fälle, die sich bei Durchsicht der Sequenzen als inkomplett erwiesen, deren
Follow-Up-Dauer nur wenige Tage betrug, deren Bildqualität für das Speckle
Tracking nicht ausreichend war, in denen eine Fehlcodierung vorlag oder deren
Mitralinsuffizienz nur ein Teilaspekt eines komplexen angeborenen Herzfehlers war.
Es ergab sich so ein Kollektiv von 74 Patienten, wobei bei 22 (30%) eine
Mitralklappenrekonstruktion, bei 52 (70%) ein Mitralklappenersatz durchgeführt
worden war. Anhand der echokardiografischen Befundbögen erfolgte die Ermittlung
von grundlegenden patientenspezifischen Daten wie Geschlecht, Größe und Gewicht;
ferner wurden die klassischen echokardiografischen Messgrößen erhoben wie
Dimensionen der Herzhöhlen und –wände, Beurteilung der linksventrikulären
Ejektionsfraktion (EF), Graduierung der Mitralregurgitation sowie das Vorhandensein
sonstiger Vitien.
Aus den Krankenakten des HDZ Bad Oeynhausen konnten Informationen über das
kardiovaskuläre Risikoprofil, das Vorliegen weiterer kardialer Vorerkrankungen
sowie
über
Voroperationen
am
Herzen
gewonnen
werden.
Aus
den
Operationsdokumenten wurden Informationen zu Art und Umfang des operativen
Eingriffs (Klappenersatz oder –rekonstruktion, Bypass-Anlage oder weitere
Prozeduren
in
gleicher
Sitzung)
sowie
zur
Dauer
von
Operation
und
kardiopulmonaler Bypasszeit extrahiert. Die Verwendung von Katecholaminen wurde
als Marker einer eventuell vorliegenden Instabilität des Kreislaufs während der
Operation festgehalten. Alle gesammelten Grunddaten wurden mittels einer ExcelTabelle der Auswertung zugänglich gemacht.
27
3.5.2 Ermittlung der Strains
Die Strain-Messung bzw. -Berechnung erfolgte an einer Workstation mit einer
speziellen, kommerziell erhältlichen Software (EchoPac, GE, Horten, Norwegen),
indem die aufgezeichneten echokardiografischen
endsystolisches
Bild
(„Frame“)
ausgewählt
Zyklen
wurde.
geladen
Durch
und ein
Markieren
der
Endokardgrenze wurde die innere Grenze der „Region of Interest“ (ROI, engl., zu
untersuchende Region) festgelegt. Nach software-seitiger Abschätzung von Größe der
ROI und Qualität der Analyse, sowie erforderlichenfalls manueller Korrektur durch
den Auswerter, ermittelte die Software automatisch die Verformungswerte für jeweils
6 Segmente der jeweiligen Ultraschallansicht. Das Ergebnis (max. Strain in % der
Ausgangslänge) wurde farbkodiert visualisiert sowie als Strain-Kurve gegen die Zeit
in einem Koordinatensystem aufgetragen. Als nicht analysierbar deklarierte Segmente
sind als fehlend in die Auswertung eingegangen.
Auf diese Weise wurde der regionale longitudinale maximale Strain jeweils für das
basale, mediale und apikale Segment im 2-, 3- und 4-Kammerblick aus apikaler
Schallkopfposition ermittelt, insgesamt somit für 18 myokardiale Segmente (Abb. 3).
Aus dem Mittelwert für alle analysierbaren Segmente ergab sich der Globale
longitudinale Strain (GLS). Der radiale Strain wurde aus einem parasternalen
Kurzachsenschnitt auf Höhe der Papillarmuskeln ermittelt. Hierbei kamen 6
Segmente (anteroseptal bis inferoseptal) zur Auswertung.
Da jeder Patient sowohl präoperativ als auch im Follow-Up untersucht wurde, lagen
pro Patient also maximal 48 segmentale Verformungswerte vor, sofern die B-ModeLoops vollständig waren und sämtliche Herzsegmente als auswertbar angesehen
wurden.
Neben dem Absolutbetrag der myokardialen Verformung in % der Ausgangslänge
wurde für jedes einzelne Segment die Zeit bis zur maximalen Verformung ermittelt
sowie visuell geprüft, ob der jeweiligen systolischen Hauptrichtung der Verformung
eine kurze Deformation in der Gegenrichtung vorausging („Prestreching“).
28
Zur Aufdeckung eventuell systematisch auftretender Dyssynergien wurden pro
echokardiografische Untersuchung weitere 15 Vergleichswerte (Abb. 3) gebildet,
indem entweder die lokalen Strain-Werte einer Wandregion in longitudinaler
Richtung (anterior bis inferior) oder gegenüberliegende Segmente der jeweiligen
Ebene (basal bis apikal) gemittelt wurden.
29
Abbildung 3: Definition der einzelnen Parameter der Speckle Tracking Analyse.
30
4. Ergebnisse
4.1 Gruppenvergleich der Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion
(MVr) vs. Mitralklappen-Ersatz (MVR)
4.1.1 Klinische Daten
Der
Gruppenvergleich
zwischen
Mitralklappenrekonstruktion
(MVr)
und
Mitralklappenersatz (MVR) erfolgte im ersten Schritt mithilfe von klassischen und
echokardiografischen Grundparametern, welche folgend aufgelistet sind.
Die Rekonstruktionskohorte wies als signifikante Unterschiede einen niedrigeren
Altersdurchschnitt und eine höhere Körpergröße auf.
Weitere Parameter (Ausmaß der Mitralregurgitation vor der chirurgischen
Intervention, Häufigkeit der typischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie arterielle
Hypertonie (aHT), Hyperlipidämie (HLP), Diabetes mellitus (DM), früherer oder
aktueller Nikotinkonsum,
Lipoprotein a-Erhöhung (LPa) sowie Vorliegen einer
positiven Familienanamnese (FA+) für Erkrankungen des Herzens oder der
Herzklappen) waren in beiden Gruppen gleich häufig.
Tabelle 6: Klinische Daten der Patientenkohorte. Bei Anwendung eines Chi²-Tests
sind lediglich die Häufigkeiten und die Signifikanzen angegeben.
Parameter
Rekonstruktion
Ersatz
p-Wert
Alter (Jahre)
62,3
72,8
0,002
Körpergröße (cm)
176,2
170,7
0,034
Body Mass Index (kg/m²)
24,8
26,6
0,083
Übergewicht (0;1)
8/22
33/52
0,032
Arterielle Hypertonie (0;1)
9/14
38/45
0,102
Hyperlipidämie (0;1)
6/14
28/45
0,20
Diabetes mellitus (0;1)
2/14
10/45
0,519
Lipoprotein a erhöht (0;1)
0/14
3/45
0,321
Pos. Familienanamnese (0;1)
1/14
8/45
0,334
Nikotinabusus (0;1)
4/14
12/45
0,889
31
4.1.2 Standard-Echoparameter
Auch die präoperativen echokardiografischen Ausgangsdaten lagen recht eng
beieinander; es zeigte sich lediglich beim Vergleich des linksventrikulären Diameters
(LVIDd) ein signifikant höherer Wert bei den Rekonstruktionspatienten.
Im Verlauf ließ sich durchgehend eine Besserung des LA-Diameters und des LVIDd
feststellen, wobei die MVr-Gruppe im Trend etwas besser abschnitt. Bezüglich der
Ejektionsfraktion lagen die Werte sowohl präoperativ als auch postoperativ ebenfalls
eng beieinander.
Abbildung 4: B-Mode der parasternalen langen Achse in der Enddiastole. Definition
der Standardparameter (Copyright by Dr. med. Derliz Mereles, modifiziert mit
freundlicher Genehmigung).
Weiterhin zeigte sich im Follow-Up eine deutliche Reduktion des E/A-Quotienten auf
altersentsprechend normale oder niedrig-normale Werte. Bei der Analyse der
Dezelerationszeit der E-Welle waren die Werte der MVR-Gruppe als Ausdruck der
leichten Stenosewirkung der verwendeten Prothesen signifikant höher als die der
32
MVr-Kohorte. Demgegenüber fand sich im Hinblick auf die Dichtigkeit der
Mitralklappe eine stärkere residuale Regurgitation in der MVr-Kohorte.
Tabelle 7: Echokardiografische Standardparameter im präoperativen Staging sowie
im Follow Up.
Parameter
Staging prä-OP
Graduierung der Insuffizienz
(I bis III)
Linksatrialer Diameter (mm)
Interventrikuläres Septum (mm)
Diastolischer Innendurchmesser
des linken Ventrikel (mm)
Diameter der post. Wand (mm)
Systolischer Innendurchmesser
(mm)
E-Welle der Mitralklappe (m/s)
Dezelerationszeit (ms)
A-Welle der Mitralklappe (m/s)
E/A-Verhältnis
Linksventrikuläre Funktion
Follow-Up
Graduierung der Insuffizienz
(I bis III)
Linksatrialer Diameter (mm)
Interventrikuläres Septum (mm)
Diastolischer Innendurchmesser
des linken Ventrikel (mm)
Diameter der post. Wand (mm)
Systolischer Innendurchmesser
(mm)
E-Welle der Mitralklappe (m/s)
Dezelerationszeit (ms)
A-Welle der Mitralklappe (m/s)
E/A-Verhältnis
Linksventrikuläre Funktion
Rekonstruktion Ersatz
p-Wert
2,8
2,6
0,046
53,5
9,8
66,6
55,5
10,0
60,6
0,362
0,526
0,014
10,1
43,6
10,3
40,9
0,687
0,375
1,38
208,2
0,82
2,06
1,45
1,33
240,2
0,79
1,84
1,48
0,762
0,265
0,804
0,581
0,911
1,5
0,38
< 0,001
49,8
10,0
60,5
54,2
10,3
56,0
0,064
0,607
0,075
9,8
42,5
10,4
39,4
0,360
0,289
1,08
219,6
0,92
1,30
1,57
1,27
398,9
1,23
1,05
1,63
0,298
0,036
0,061
0,318
0,818
33
4.1.3 Perioperative Daten
Die Daten aus dem anästhesiologischen Archiv des HDZ Bad Oeynhausen belegten
beim Mitralklappenersatz eine signifikant längere Operationszeit. Resultierend lag
ebenfalls eine im Mittel längere Narkosedauer, Bypasszeit und Aortenklemmzeit vor.
Die MVR-Patienten wiesen signifikant mehr Aorto-coronar(-venöse) Bypässe
[Ac(v)B] auf. Die Fragestellung nach Ac(v)Bs in gleicher Sitzung zeigte die gleiche
Tendenz; das Ergebnis war jedoch knapp nicht signifikant.
Bei den MVr war eine intraoperative Kreislaufstabilisierung mit Katecholaminen
seltener von Nöten als beim Ersatz der Mitralklappe. Dies erwies sich jedoch in der
anschließenden statistischen Auswertung als nicht signifikant.
Ein permanentes Vorhofflimmern lag bei den Patienten, die sich einem Ersatz der
Mitralklappe unterzogen, signifikant häufiger vor. Deutlich häufiger wies die
Krankengeschichte eine Koronare Herzkrankheit (KHK) auf, auch wenn die
statistische Auswertung knapp nicht signifikant ausfiel. Bei den Ersatz-Patienten
waren zumeist mehrere Gefäßen (  2 ) befallen, während bei den RekonstruktionsPatienten dies eher die Ausnahme darstellte. Prozentual mehr Patienten aus der MVRKohorte hatten einen Myokardinfarkt erlitten; dies fiel im Vergleich mittels Chi²-Test
jedoch nicht signifikant aus.
Bei den Variablen „Schrittmacherimplantation“ und „Implantierter Cardioverter
Defibrillator (ICD)“ ließen sich zwischen den beiden Gruppen keine Unterschiede
nachweisen.
Die Zeiträume zwischen Staging, der Operation und dem Follow-Up waren im Mittel
bei beiden Operationsarten ähnlich. Jedoch ergab sich eine starke Streuung, da bei
einzelnen Patienten postoperativ erst nach über 5 Jahre im HDZ Bad Oeynhausen
eine erneute echokardiografische Untersuchung erfolgte (Staging bis Operation 105
Tage, p = 0,493; Operation bis Follow-Up 940 Tage, p = 0,718).
34
Tabelle 8: Operative Variablen. Bei nominal kodierten Variablen sind die
Häufigkeiten angegeben.
Parameter
Rekonstruktion
Ersatz
p-Wert
Narkosedauer (min)
194,43
245,77
< 0,001
Operationsdauer (min)
128,75
175,81
< 0,001
Bypasszeit (min)
64,95
100,06
< 0,001
Aortenklemmzeit (min)
38,57
60,92
< 0,001
Katecholamine
6/21
25/48
0,151
Bypässe
3 bei 2 Patienten
40 bei 18 Patienten
0,019
Bypässe in gl. Sitzung
3 bei 2 Patienten
29 bei 15 Patienten
0,06
Vorhofflimmern
6/22
31/52
0,011
Koronare Herzkrankheit
4/20
20/50
0,068
KHK ≥2 Gefäße
1/4
16/20
Z.n. Myokardinfarkt
1/22
10/52
0,105
Schrittmacher
3/22
8/52
0,847
Implantierter Defibrillator
3/22
6/52
0,801
4.2 Analyse des Speckle Tracking (ST)
4.2.1 Statistische Assoziation des Globalen longitudinalen Strain (GLS) mit der
nominalen Ejektionsfraktion (EF)
Bei dem Globalen longitudinalen Strain (GLS) handelt es sich wie beschrieben um
die Mittelung aller verwertbaren longitudinalen Segmente im Rahmen des Speckle
Tracking. Seine Bestimmung im Staging sowie im Follow-Up ermöglicht dem
Untersucher einen grundlegenden Überblick über die linksventrikuläre Funktion des
Patienten. Nach der vergleichenden Assoziation mit der nominalen Ejektionsfraktion
(EF) zeigten sich bei wenigen Patienten deutliche Diskrepanzen, welche ich näher
untersucht habe.
Patienten, welche in den echokardiografischen Sequenzen eine Tachykardie bei
absoluter Arrhythmie aufwiesen, zeigten deutlich zu geringe GLS Werte bei normaler
LV-Funktion. Beim Staging und im Follow-Up mussten aufgrund dieser
Einschränkungen jeweils 8 Messungen ausgeschlossen werden. Die Auswirkungen
35
eines normofrequenten Vorhofflimmerns auf die Aussagekraft des Speckle Tracking
waren weniger drastisch. Die ermittelten Werte für den GLS konnten bei den
betroffenen Patienten mit den linksventrikulären Funktionsdaten in Einklang gebracht
werden.
Tabelle 9: Mittelwerte des Globalen longitudinalen Strain (GLS) in Assoziation mit
der visuellen Graduierung der Ejektionsfraktion (EF).
Staging
Nominale EF
Anzahl der Patienten
Mittelwert GLS [%]
normal
48
-20,29
leichtgradig reduziert
9
-13,70
mittelgradig reduziert
3
-13,45
hochgradig reduziert
6
-9,22
Nominale EF
Anzahl der Patienten
Mittelwert GLS [%]
normal
46
-18,75
leichtgradig reduziert
6
-15,60
mittelgradig reduziert
6
-10,49
hochgradig reduziert
8
-9,40
Follow-Up
Tabelle 10: Beurteilung der linksventrikulären Funktion anhand des Globalen
longitudinalen Strain (GLS).
Linksventrikuläre Funktion
│GLS│ [%]
Sehr gut
>20
Normal
15-20
Leicht- bis mittelgradig reduziert
10-15
Hochgradig reduziert
<10
36
Auf Basis der Grenzwerte aus Tabelle 10 konnte ein Cut-Off von -15% definiert
werden. Werten kleiner -15% für den GLS wurde eine 1 und Werten ≥ -15% eine 0
zugeordnet.
So konnte bei jedem Patienten der Verlauf der linksventrikulären
Funktion mit einem Parameter beurteilt werden.
Tabelle 11: Verlaufsbeobachtung der linksventrikulären Funktion (Cut-Off des
Globalen Longitudinalen Strain).
Staging │GLS│>15%
Follow-Up │GLS│>15%
Anzahl der Patienten
%
Ja (1)
Ja (1)
41
67,2
Ja (1)
Nein (0)
7
11,48
Nein (0)
Ja (1)
3
4,92
Nein (0)
Nein (0)
10
16,4
Summe 61
100
Mittels durchgeführter Archivarbeit waren sechs der sieben Reduktionen mit
Neuerwerb oder zunehmender Verschlimmerung einer Koronaren Herzkrankheit
(KHK) mit resultierender ischämischer Herzinsuffizienz in Einklang zu bringen.
Der Gruppenvergleich auf Basis des GLS belegte eine bessere mittlere
linksventrikuläre Funktion in der MVr-Kohorte, welche jedoch sowohl im Staging als
auch im Follow-Up nicht signifikant ausfiel (präoperativ -19,50% vs. -17,36%,
p=0,095; postoperativ –17,56% vs. -15,90%, p=0,261). Dies wird wohl vor allem auf
dem deutlich niedrigeren Durchschnittsalter beruhen.
37
4.2.2 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM)
Eine paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) ist durch eine septale Hypokinesie
aufgrund
einer
zeitversetzten
sowie
fraktionierten
Bewegungsamplitude
charakterisiert. Die resultierenden negativen hämodynamischen Effekte werden
mithilfe einer lateralen Hyperkinesie kompensiert.
Eine Hypertrophie der Lateralwand kann durch
die vergleichende Analyse der
longitudinalen Strains der lateralen und der septalen Wand belegt werden.
Die Rechenoperationen wurden im Staging und auch im Follow-Up vorgenommen:
1. Mittelwert 4-Kammer lateral - Mittelwert 4-Kammer septal
2. 4-Kammer lateral medial - 4-Kammer septal medial
Ein Überwiegen der Lateralwand schlug sich als negatives Vorzeichen bei den
aufgeführten Werten nieder. Neben den absoluten Werten verdient der Verlauf
besondere Beachtung.
Tabelle 12: Untersuchung auf Vorliegen einer paradoxen septalen Beweglichkeit
(PSM) [D=Differenz, MVr= Rekonstruktion, MVR= Ersatz der Mitralklappe, I=
Staging, II= Follow-Up].
D I, MVr [%]
D I, MVR [%]
D II, MVr [%]
D II, MVR [%]
Staging
0,96
-0,75
0,69
-0,94
Follow-Up
0,84
0,40
2,26
0,97
Änderung
-0,12
1,15
1,60
1,91
Wie in Tabelle 12 ersichtlich überwog bei der MVr-Gruppe im Staging die
Septalwand geringfügig und blieb im Verlauf nahezu konstant. Das MVR-Kollektiv
offenbarte im Follow-Up eine stärkere Septalwand mit einer Änderung der Differenz
um circa einen Prozentpunkt. Beide Gruppen wiesen in den spezifischeren
Differenzen eine Zunahme um circa zwei Prozentpunkte zu Gunsten der Septalwand
auf. Es finden sich folglich keine Belege für eine PSM.
38
4.2.3 Regionale Strains
Der Gruppenvergleich zwischen Rekonstruktion und Ersatz der Mitralklappe unter
Fokussierung auf die Mittelwerte der jeweiligen segmentalen Strains erbrachte bei
beiden Gruppen einen nahezu synchronen Anstieg der Beträge von basal nach apikal.
Dies belegen die Summen der Zunahmen in den drei longitudinalen Blicken.
Die MVr-Kohorte wies neben einem in der Summe um etwa zwei Prozentpunkte
größeren Anstieg von basal nach apikal (Staging 19,05 % vs. 17,09%; Follow-Up
16,00% vs. 13,88%) auch einen höheren globalen Mittelwert auf (siehe Tabelle 13).
Tabelle 13: Mittelwerte der regionalen Strains über den Wänden in den apikalen
Blicken [MW= Mittelwert, MVr= Rekonstruktion, MVR= Ersatz der Mitralklappe].
Staging
4-Kammer lateral
4-Kammer septal
3-Kammer septal
3-Kammer posterior
2-Kammer anterior
2-Kammer inferior
MW
MW MVR
MVr [%]
[%]
-18,88
-19,84
-21,24
-18,58
-17,69
-18,11
-18,19
-17,44
-17,10
-15,82
-16,53
-16,35
Follow-Up
MW
MVr [%]
4-Kammer lateral
4-Kammer septal
3-Kammer septal
3-Kammer posterior
2-Kammer anterior
2-Kammer inferior
-16,49
-17,33
-18,49
-17,85
-17,77
-16,97
MW
MVR
[%]
-14,89
-15,29
-17,34
-15,23
-16,33
-15,38
4.2.4 Beurteilung der Kontraktionsstärke innerhalb der jeweiligen Wand
Für jede echokardiografische Untersuchung wurde der mittlere longitudinale StrainAnstieg von basal nach apikal berechnet. Dazu erfolgte die Mittelung von 6 Wänden
in den drei longitudinalen Blicken jeweils im Staging sowie im Follow-Up.
Als Gruppenvariable wurde erneut ein Cut-Off des GLS von -15% verwendet. Einem
zweimaligen GLS < -15% wurde eine eins, einem einmaligen GLS  -15% mit
postoperativer Verbesserung eine zwei, mit Verschlechterung eine drei und einem
zweimaligem GLS  -15% eine vier zuordnete. Im Staging ergab sich eine
proportionale Assoziation von vermindertem Anstieg von basal nach apikal und
reduzierter linksventrikulärer Funktion.
Bei der Erstuntersuchung wiesen per definitionem die Werte eins und drei, beim
Follow-Up die Werte eins und zwei einen GLS < -15% auf. Die Verbesserung der
linksventrikulären Funktion der unter zwei gefassten Patienten ging im Mittel mit
39
einem Anstieg um drei Prozentpunkte einher. Die postoperativ unter drei
subsummierten Patienten wiesen wie beschrieben eine schwere, hämodynamisch
relevante Koronare Herzkrankheit auf. Bei ihnen ergab das Speckle Tracking eine
synchrone, gleichmäßig verteilte Reduktion der longitudinalen Strains und daher
keinen wesentlichen Unterschied beim Strain-Anstieg von basal nach apikal (siehe
Tabelle 14).
Tabelle 14: Mittelwerte des Strain-Anstieges von basal nach apikal als Marker der
linksventrikulären Funktion [MW=Mittelwert]. Die Gruppierung beruht auf dem
zuvor beschriebenen GLS Cut-Off von -15%.
Gruppe
Staging MW [%]
Anzahl
Follow-Up MW [%]
Anzahl
1
7,23
41
7,11
41
2
2,48
3
5,28
3
3
6,00
7
6,97
7
4
0,82
10
0,26
10
Summe
61
61
Die assoziierten GLS Werte im Staging und Follow-Up belegen bei gleicher
unabhängiger Variable die Wertigkeit des Strain-Anstieges von basal nach apikal.
Tabelle 15: Mittelwerte der Globalen longitudinalen Strains (GLS) als Marker der
linksventrikulären Funktion [MW=Mittelwert]. Die Gruppierung beruht auf dem GLS
Cut-Off von -15%.
Gruppe
Staging MW [%]
Anzahl
Follow-Up MW [%]
Anzahl
1
-20,74
41
-19,33
41
2
-11,88
3
-17,47
3
3
-16,90
7
-12,74
7
4
-10,27
10
-9,72
10
Summe
61
61
40
4.2.5 Prestreching
Ein Prestreching bei den longitudinalen Blicken wurde als positiver Ausschlag der
Kurve definiert bevor es nach Durchschneiden der x-Achse zu dem charakteristischen
negativen maximalen Ausschlag kommt.
Abbildung 5: Schematische Darstellung eines longitudinalen 2d-Strain auf Basis
eines 4-Kammerblicks. Die rote Kurve weist ein Prestreching auf.
Präoperativ lag die Quote der verwertbaren longitudinalen Segmente bei ungefähr
83% und postoperativ sogar bei ungefähr 90%. Beim Staging wiesen 289 von 1105
(227 fehlend) und beim Follow-Up 423 von 1202 (130 fehlend) ein solches
Prestreching auf.
Jedem longitudinalen Segment mit Prestreching wurde eine -1 zugeordnet, jedem
ohne Prestreching eine 1. Anschließend erfolgte bei jedem Patienten separat für
Staging und Follow-Up eine Summenbildung. Hohe positive Werte spiegeln folglich
ein geringes Auftreten wider, kleine Positive und Negative entsprechen einer großen
Anzahl an Prestrechings.
41
Tabelle 16: Häufigkeit des Prestreching bei den jeweiligen Segmenten der
longitudinalen Schnitte (∑=Summe).
Segmente
Staging ∑ Differenzen
Follow-Up ∑ Differenzen
Basal
101
9
Medial
203
153
Apikal
223
193
Die Assoziation der Prestrechings zu den jeweiligen kardialen Segmenten erbrachte
eine deutlich abfallende absolute Häufigkeit von basal nach apikal (siehe Tabelle 16).
Beide Gruppen (MVr und MVR) wiesen im Staging in den longitudinalen Blicken
einen mittleren Prestreching- Anteil von ca. 25 % auf. In der MVr-Kohorte zeigte
sich postoperativ eine leichte Reduktion der Häufigkeit des Auftretens während bei
den Patienten mit Mitralklappenersatz ein massiver Anstieg zu verzeichnen war
(0,2071 vs. 0,4028; p<0,001).
Tabelle 17: Gruppenvergleich der Häufigkeit des Prestrechings bei den
longitudinalen Blicken.
Prestreching Rekonstruktion
Prestreching Ersatz
Staging
25,54% aller Segmente
24,51% aller Segmente
Follow-Up
20,71% aller Segmente
40,28% aller Segmente
42
4.2.6 Analyse der linksventrikulären Synchronie
Die Analyse der linksventrikulären Synchronie erfolgte mittels segmentaler Time to
Peak-Analyse. Für jedes longitudinale Herzsegment wurde dazu die Zeit bis zur
maximalen Kontraktion notiert. Aufgrund der unterschiedlichen Herzfrequenzen
ließen sich die absoluten Werte keinesfalls sinnvoll vergleichen, so dass die
Auswertung der Streuung sequenzimmanent erfolgen musste. Bei jedem Patienten
wurde jeweils die Standardabweichung für den 4-, den 3- sowie den 2-Kammerblick
ermittelt. Geringe Werte belegen eine große Synchronie in der linksventrikulären
Systole, während eine starke Streuung eher auf eine Asynchronie hindeutet.
Der Gruppenvergleich zwischen MVr und MVR erbrachte sowohl im Staging als
auch im Follow-Up eine höhere Synchronität bei den Rekonstruktionspatienten,
welche allerdings nicht signifikant ausfiel.
Tabelle 18: Linksventrikuläre Synchronie im Gruppenvergleich (Mittelwerte der
Standardabweichung [ms] ).
Staging
Mittelwert
Mittelwert Ersatz
Signifikanz
Rekonstruktion
4-Kammer
48,43
61,31
0,227
3-Kammer
50,43
58,14
0,445
2-Kammer
51,74
50,14
0,842
4-Kammer
60,84
63,90
0,674
3-Kammer
56,99
69,26
0,129
2-Kammer
57,05
68,55
0,074
Follow-Up
Bei jeder echokardiografischen Untersuchung wurde eine Mittelwertbildung der drei
longitudinalen Standardabweichungen durchgeführt. Als Gruppenvariable definierte
ich die oben beschriebene vierstufige Einteilung (GLS Cut-Off -15%).
43
Tabelle 19: Linksventrikuläre Synchronie in Abhängigkeit von der linksventrikulären
Funktion anhand des GLS Cut-Offs (Mediane der Standardabweichung [ms] ).
Staging
Median Rekonstruktion
Median Ersatz
Anzahl
1
40,46
42,00
41
2
37,33
34,09
3
3
67,95
41,78
7
4
68,89
66,81
10
1
53,70
51,23
41
2
57,89
52,33
3
3
75,02
81,34
7
4
82,51
75,54
10
Follow-Up
Die präoperativen Mediane bescheinigen den ersten beiden Gruppen im Staging wie
auch im Follow-Up eine gute Synchronie. Die Gruppe 4 umschließt Patienten, welche
bei beiden echokardiografischen Untersuchungen den GLS Cut-Off nicht erreicht
haben. Eine reduzierte linksventrikuläre Funktion geht hier mit einer zunehmenden
Asynchronie einher. Die Formulierung von Grenzwerten wird jedoch aufgrund der
geringen Fallzahlen in den beiden mittleren Gruppen erschwert.
44
5. Zusammenfassung der Ergebnisse
5.1 Analyse der Grundparameter
Tabelle 20: Gruppenvergleich MVr (Rekonstruktion) vs. MVR (Ersatz) in Bezug auf
die Grundparameter.
 MVr-Patienten sind im Mittel 10 Jahre jünger.
 BMI der MVr-Kohorte 24,78 kg/m² (Normbereich), BMI der MVR-Patienten
26,59kg/m² (Übergewicht)
 Kardiovaskuläre Risikofaktoren sind vergleichbar; hoher Anteil an Hypertonikern
 Präoperativ: Mitralinsuffizienz 3. Grades
 Echokardiografische Grundparameter verbessern sich bei beiden Gruppen, MVr
überwiegt leicht.
 Normalisierung der präoperativ hohen E/A-Werte (> 1,50) im Follow-Up sind bei
beiden Operationsarten statistisch nachweisbar.
 Signifikant höherer Restinsuffizienzgrad bei der MVr
 Die mittlere Ejektionsfraktion (EF) lag bei beiden Gruppen im Staging und
Follow-Up im normalen bis leichtgradig eingeschränkten Bereich.
 Operationszeit beim MVR war signifikant länger als bei der MVr aufgrund
additiver Eingriffe in gleicher Sitzung.
 nicht signifikant höherer intraoperativer Katecholaminbedarf beim Ersatz der
Mitralklappe.
 ähnliche zeitliche Abstände zwischen Staging, Operation und Follow-Up (105
Tage; 940 Tage).
45
5.2 Speckle Tracking
Tabelle 21: Gruppenvergleich MVr (Rekonstruktion) vs. MVR (Ersatz) mittels Speckle
Tracking.
 verwertbare longitudinale Segmente (Staging ca. 83%; Follow-Up ca. 90%).
 gute Assoziation des Globalen longitudinalen Strain (GLS) mit der
nominalen Ejektionsfraktion (EF) (Tabelle 9).
 41/61 Patienten (67,2%) wiesen zweimalig einen GLS < -15% auf, 10/61
(16,4%) nur einmalig und 10/61 (16,4%) lagen weder im Staging noch im
Follow-Up im Normbereich. Beinahe jede Reduktion der LV-Funktion im
Verlauf ließ sich auf Neuerwerb oder Verschlechterung einer KHK
zurückführen.
 Ausschluss
von
Patienten
mit
Tachyarrythmia
absoluta
zum
Untersuchungszeitpunkt aufgrund falsch niedriger GLS Werte.
 MVr bei GLS und regionalen Strains nicht signifikant besser als MVR.
 keine Tendenzen einer paradoxen septalen Beweglichkeit (PSM) nach
chirurgischer Intervention in beiden Kohorten erkennbar (Tabelle 12).
 Baso-apikaler Gradient war bei MVr und MVR vergleichbar; Verwendung
als Gütekriterium für eine normwertige linksventrikuläre Funktion möglich.
 präoperative Prestreching-Quote betrug bei MVr und MVR ca. 25%. Im
Follow-Up trat ein Prestreching beim MVR doppelt so oft auf (21% vs.
40%; p<0,001). Prestreching basal >> apikal.
 Analyse der linksventrikulären Synchronie erfolgte in den longitudinalen
Blicken mittels segmentaler Time to Peak-Analyse. Sowohl im Staging als
auch im Follow-Up wiesen die MVr-Patienten eine bessere Synchronie auf.
Diese
erwies
sich
jedoch
als
nicht
signifikant.
Eine
reduzierte
linksventrikuläre Funktion war oft mit einer geringeren Synchronie
assoziiert.
46
6. Diskussion
6.1 Klinische und klassische echokardiografische Parameter
Die vergleichende Analyse der linksventrikulären Funktion im Langzeitverlauf bei
Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion (MVr) und Mitralklappen-Ersatz (MVR)
erfolgte zunächst anhand von echokardiografischen Grundparametern, welche in der
klinischen Routine mittels B- oder M-Mode bestimmt wurden (siehe Tabelle 7).
In der statistischen Auswertung der echokardiografischen Surrogatmarker konnte
belegt werden, dass beide Gruppen gemessen an diesen Werten signifikant von der
Operation profitiert haben. Im Gruppenvergleich ließen sich allerdings kaum
Unterschiede
erkennen.
Präoperativ
lag
in
beiden
Kohorten
meist
eine
Mitralinsuffizienz dritten Grades vor. Beide operative Verfahren sind gut geeignet
das Regurgitationsvolumen deutlich zu reduzieren, wobei der Mitralklappenersatz
eine signifikant bessere Dichtigkeit aufwies. Dieser Befund kann einerseits auf der
erschwerten, echokardiografischen Beurteilung einer leichtgradigen Insuffizienz nach
MVR beruhen, und andererseits belegen, dass im Rahmen der MVr oft eine leichte
Mitralinsuffizienz verbleibt, welche hämodynamisch nicht relevant ist.
Eine vergleichende Analyse der Wertigkeit der beiden operativen Eingriffe gestaltete
sich schwierig, da die Patientenkollektive sehr asymmetrisch waren. Die Patienten,
welche einen MVR erhielten, waren im Mittel 10 Jahre älter, wiesen signifikant
häufiger Vorhofflimmern auf und begleitend zum Ersatz wurde bei dieser Kohorte oft
eine Bypass-Operation (29 Bypässe bei 15 Patienten vs. 3 bei 2 Patienten, p= 0,06)
vorgenommen, bei wenigen Fällen sogar additiv ein Ersatz der Trikuspidal- oder
Aortenklappe. So kommt es aufgrund ungleicher Verteilung der additiven Eingriffe
zu einer Verfälschung der Parameter Narkose-, Operationsdauer, Bypass- und
Aortenklemmzeit (Tabelle 8). Der singuläre MVR benötigt im Mittel weniger Zeit als
eine komplexe Rekonstruktion der Mitralklappen bei hochgradiger Insuffizienz,
jedoch wurde dieser Benefit durch die begleitenden operativen Handlungen
verschleiert und konnte so nicht einer Auswertung zugeführt werden.
Vielleicht sind die zeitlichen Abstände bis zur erneuten echokardiografischen
Evaluierung nach dem operativen Eingriff mit einem Mittelwert von 940 Tage zu
lang um eine vergleichende Analyse der beiden Operationsverfahren vorzunehmen.
47
Diese Langzeiteffekte nach Rekonstruktion oder Ersatz der Mitralklappe bieten
keinerlei Hinweise auf temporäre Phänomene wie eine begrenzte Verschlechterung
der linksventrikulären Funktion nach Wegnahme des Low-Impedance Leaks.
Eine vergleichende Analyse der Wertigkeit einer Rekonstruktion versus eines
Ersatzes der Mitralklappe bei ischämischer Regurgitation wurde in einer aktuellen
Studie mittels Echokardiografie ebenfalls untersucht. Der Follow-Up Zeitraum betrug
ein Jahr und man verwendete als klassischen, echokardiografischen Parameter
lediglich den linksventrikulären, endsystolischen Index. Es konnte kein signifikanter
Unterschied zwischen den beiden Kohorten sowohl echokardiografisch als auch in
Bezug auf die Sterblichkeit der Patienten im Follow-Up Zeitraum ermittelt werden.
Des Weiteren lagen keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf den funktionellen
Status, die Lebensqualität, sowie in der Häufigkeit von Myokardinfarkten und
cerebralen Insulten vor. Lediglich war bei den Rekonstruktionen im Schnitt nach 12
Monaten eine höhere Rate an Re-Insuffizienzen im Vergleich zum Ersatz zu
bemerken (Acker, Parides et al., 2013).
Diese Ergebnisse lassen sich mit den
meinigen aus dem ersten Teil der vergleichenden Analyse sehr gut in Einklang
bringen.
6.2 Speckle Tracking
6.2.1 Regionale Strains
Das Speckle Tracking stellt ein modernes echokardiografisches Verfahren dar, dessen
Aussagekraft gegenüber der standardmäßigen B- und M-Mode Echokardiografie,
dem Gewebedoppler sowie weiteren bildgebenden Verfahren validiert werden sollte.
Neben den zuvor beschriebenen klinischen und klassischen echokardiografischen
Verfahren ermöglicht es eine detaillierte Analyse der regionalen Kontraktilität des
linken Ventrikels. Die statistische Auswertung der regionalen Strains über den
Wänden in den drei longitudinalen Blicken (Tabelle 13) ergab sowohl im Staging als
auch im Follow-Up eine nicht signifikante Überlegenheit der MVr gegenüber dem
Ersatz der Mitralklappe um jeweils ca. zwei Prozentpunkte pro longitudinalem Strain.
Die leicht bessere linksventrikuläre Funktion der MVr-Patienten kann auf das
geringere Lebensalter sowie auf weniger kardiale Begleiterkrankungen zurückgeführt
48
werden. Eine Koronare Herzkrankheit (KHK) lag bei 40 % der Ersatz- (meist 2- oder
3-Gefäßerkrankung) und nur bei 20 % der Rekonstruktions-Patienten (meist 1Gefäßerkrankung) vor. Paroxysmales oder permanentes Vorhofflimmern trat doppelt
so häufig in der MVR-Kohorte auf. Betrachtet man jedoch den zeitlichen Verlauf der
regionalen Strains ergeben sich keinerlei Unterschiede zwischen den beiden
operativen Kohorten; jedoch belegen sie die sensitive Detektion der regionalen
Wandbeweglichkeit mittels Speckle Tracking.
6.2.2 Globaler longitudinaler Strain (GLS)
Einen wichtigen Parameter stellt der Globale longitudinale Strain (GLS) als Mittelung
der regionalen maximalen Strains über 18 linksventrikuläre Segmente dar.
Es zeigte sich im analysierten Datensatz ein proportionaler Zusammenhang des GLS
mit dem klassischen LV Funktionsparameter der Ejektionsfraktion, indem eine
Reduktion der globalen EF mit einer Abnahme des GLS vergesellschaftet war (siehe
Tabelle 9). Bei einem GLS mit einem Betrag >20% kann von einer übernormalen, bei
20-15% von einer normalen, bei 15-10% von einer leicht- bis mittelgradig
eingeschränkten und bei <10% von einer hochgradig eingeschränkten Funktion des
linken Ventrikels ausgegangen werden. Weiterhin zeigte sich, dass jeder bei einem
GLS >15% operierte Patient unabhängig von der Operationsart auch einen positiven
Langzeitverlauf aufwies.
Die hier erhobenen Daten lassen sich mit der bisherigen Literatur gut in Einklang
bringen. Die Detektion hypo- und akinetische myokardiale Segmente mittels Speckle
Tracking war mit guter Sensitivität und Spezifität ebenso möglich wie eine Übersicht
über die globale linksventrikuläre Funktion (Leitman et al., 2004).
Bei der Analyse der regionalen Kontraktilität war ein signifikanter Anstieg der
longitudinalen Strains innerhalb der einzelnen Wände von basal nach apikal auffällig.
Dieser physiologische basal-apikale Gradient ist vielfach vorbeschrieben (Reckefuss
et al., 2008). Eine deutliche Verminderung oder das Fehlen dürfte bereits Ausdruck
einer Abnahme der linksventrikulären Funktion sein. Allerdings wird die regionale
Funktion bei koexistierender KHK von dieser ebenfalls beeinflusst.
49
Somit ermöglichen die Bestimmung des Globalen longitudinalen Strain (GLS) sowie
die Aussage bezüglich Vorliegen und Ausmaß des baso-apikalen Gradienten eine
über die Bestimmung der Ejektionsfraktion hinausgehende Beschreibung der
linksventrikulären systolischen Funktion.
Anhand der Bündelung von klassischen echokardiografischen Parametern, dem GLS,
dem baso-apikalen Gradienten sowie der Analyse der linksventrikulären Synchronie
kann auf Grundlage der linksventrikulären Funktion im Staging eine Prognose
bezüglich des Verlaufes abgegeben werden. Ein Patient, welcher sich bei
normwertigen linksventrikulären Parametern in der klassischen Echokardiografie
sowie dem Speckle Tracking einer Operation an der Mitralklappe unterzieht, erleidet
mit hoher Wahrscheinlichkeit auch nach 3 Jahren keine relevante Verschlechterung
seiner
Pumpfunktion.
Dies
gilt
unabhängig
von
der
angewendeten
Operationsmethode (MVr vs. MVR), jedoch unter der Prämisse, dass im
Untersuchungszeitraum keine weiteren kardialen Ereignisse wie Infarkte oder neu
aufgetretene
Rhythmusstörungen
zu
verzeichnen
sind
und
ein
weiterhin
zufriedenstellendes Ergebnis beim verbleibenden mitralen Regurgitationsvolumen
besteht.
6.2.3 Prestreching
Ein weiterer Punkt der Analyse stellte die Detektion eines longitudinalen
Prestrechings dar. Es handelt sich um eine myokardiale Vordehnung in
Gegenrichtung der systolischen Kontraktion. Die Häufigkeit des Auftretens nahm von
basal nach apikal ab (siehe Tabelle 16), im Staging wiesen 26% und im Follow-Up
35% der Strains ein Prestreching auf. In einem gesunden Patientenkollektiv lag der
Anteil an Prestreching bei 35%, somit können die Werte als physiologisch betrachtet
werden (Reckefuss et al., 2008). Die relative Häufigkeit nahm bei den MVr-Patienten
leicht ab, während sie bei der MVR-Kohorte beinahe das Doppelte des
Ausgangswertes erreichte (siehe Tabelle 17). Der Ersatz schien die linksventrikuläre
Kontraktion der basalen Segmente mehr zu beeinflussen als die Rekonstruktion.
Jedoch
zeigte
sich
keinesfalls
eine
Assoziation
mit
einer
verminderten
linksventrikulären EF oder einem signifikanten Abfall des GLS. Zeitlich verspätet
kontrahierende Segmente weisen nämlich aufgrund des Frank-Starling Mechanismus
50
eine sehr kraftvolle Kontraktion auf. Sie verfügen über eine vermehrte Vordehnung
und
tragen
so
zu
einer
mittleren
systolischen
Abstumpfung
der
Kontraktionsamplitude der kontralateralen Segmente bei (Prinzen et al., 1999).
Auf diesen theoretischen Grundlagen basiert auch die Idee mittels Pre-Pasing von
ischämischen Segmenten die nach einem Herzinfarkt auftretenden pathologischen
Umbauprozesse zu verhindern (Wyman et al, 2002). Somit muss ein vorliegendes
basales Prestreching nicht zwangsläufig als pathologisch interpretiert werden.
6.2.4 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM)
Im Anschluss an kardiochirurgische Eingriffe kann es zu einer spezifischen Änderung
des linksventrikulären Bewegungsmusters kommen. Dieses beinhaltet eine paradoxe
systolische Bewegung des Septums in Kombination mit kompensatorisch gesteigerter
Kinetik
der
linksventrikulären
Lateralwand.
Bei
der
echokardiografischen
Untersuchung lassen sich diese beiden Befunde am besten im 4-Kammerblick
darstellen. Als Risikofaktoren für eine paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) lassen
sich mit ansteigender Wahrscheinlichkeit Bypässe ohne Herzlungenmaschine,
Bypässe mit Herzlungenmaschine und valvuläre Herzoperationen nennen. Auch die
Dauer der kardiopulmonalen Bypasszeit stellt einen Risikofaktor dar (Reynolds et al.,
2007). Die beiden operativen Verfahren (Rekonstruktion; Ersatz der Mitralklappe)
gehören folglich zur Hochrisikogruppe für eine PSM. Additive Eingriffe wie
begleitende AcvBs verlängern zusätzlich die Bypasszeit. Morphologisch wurde die
PSM mittels kardialer Magnetresonanztomografie (MRT) genauer beschrieben und
auch quantifiziert (Joshi et al., 2009).
Bei der MVr-Gruppe überwog im Speckle Tracking bereits im Staging die
Septalwand geringfügig und blieb im Verlauf nahezu konstant. Das MVR-Kollektiv
offenbarte nur im Follow-Up eine stärkere Septalwand. Die spezifischeren
Differenzen wiesen in beiden Kohorten eine Zunahme zu Gunsten der Septalwand auf.
Auf Basis dieser Daten kann das Vorliegen einer PSM nicht belegt werden.
51
6.2.5 Analyse der linksventrikulären Synchronie
Neben der reinen Kontraktion des Myokards bildet das Speckle Tracking diese auch
im zeitlichen Verlauf ab. Somit kann die Frage nach der linksventrikulären
Synchronie, bzw. dem Vorliegen einer Dyssynchronie gestellt werden.
Innerhalb eines dyssynchronen linken Ventrikel existieren neben postsystolischen
Herzsegmenten, welche ihren maximalen longitudinalen Strain erst nach dem Schluss
der Aortenklappe erreichen, auch präsystolische Segmente, deren maximale
Kontraktilität sich bereits frühsystolisch komplett entfaltet und daher nicht bis zum
Klappenschluss andauert. Bei beiden beschriebenen Formen kommt es zu einem
Verlust an Kontraktionskraft gegenüber einem synchronen linken Ventrikel, bei
welchem der maximale Strain der einzelnen Segmente sowie der Schluss der
Herzklappen im engen zeitlichen Zusammenhang stehen (Lim et al., 2008).
Abbildung 6: Schematische Darstellung eines longitudinalen präsystolischen
(schwarz) und eines postsystolischen Strain (lila)im Rahmen einer linksventrikulären
Dyssynchronie.
Eine Analyse der linksventrikulären Synchronie mittels Speckle Tracking kann
anhand der radialen Strains erfolgen, welche bei physiologischen Bedingungen die im
52
Einleitungsteil beschriebene positive, glockenkurvenartige Konfiguration aufweisen
(Suffoletto et al., 2006). Diese Vorgehensweise war bei den beiden Kohorten (MVr
und MVR) aufgrund von unterschiedlichen Schnitthöhen der B-Mode Sequenzen in
der parasternalen kurzen Achse nicht möglich. Im Rahmen einer apikalen
Verschiebung der Ebene ergab die Analyse mittels Speckle Tracking bei ähnlicher
linksventrikulärer Funktion deutlich höhere absolute Strains für die jeweiligen
Segmente. Die longitudinalen Strains ließen sich ohne ein vergleichbares Problem
von mir ermitteln und nur wenige Segmente konnten aufgrund einer fehlenden
Detektion durch das Analyseprogramm nicht der statistischen Auswertung zugeführt
werden. Präoperativ lag die Quote der verwertbaren longitudinalen Segmente bei
ungefähr 83% und im postoperativen Follow-Up sogar bei ungefähr 90%. Die
Software für das Speckle Tracking liefert neben den absoluten Strains in Prozent auch
den zeitlichen Verlauf der segmentalen Kontraktion, welcher in einem Diagramm
veranschaulicht wird.
Aus diesen grafischen Darstellungen kann der Zeitpunkt der maximalen Kontraktion
für jedes Segment ermittelt werden und über die Time to Peak-Analyse der
longitudinalen Strains ein grundlegender Überblick über die linksventrikuläre
Synchronie erlangt werden. Dazu wurde für jeden der longitudinalen Schnitte der
zeitliche Mittelwert der maximalen systolischen Kontraktion bestimmt und für den
einzelnen Patienten eine Standardabweichung berechnet, welche eine Assoziation mit
dem GLS erfuhr. Im Gruppenvergleich der beiden operativen Verfahren offenbarten
sich keinerlei Unterschiede.
Eine nachlassende linksventrikuläre Funktion war statistisch oft mit Dyssynchronie
assoziiert (siehe Tabelle 19). Patienten, deren linksventrikuläre Funktion hingegen
nur im Follow-Up im Normbereich lag, wiesen im Mittel eine herausragende
Synchronie auf. Somit könnte man unter kritischer Berücksichtigung der äußerst
geringen Fallzahl (n=3) die Prognose wagen, dass die Synchronie eine wichtige Rolle
im Falle einer linksventrikulären Restitution spielt.
Eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion muss nicht zwingend mit einer
zunehmenden Asynchronie einhergehen. Auch der Umkehrschluss gilt per se nicht.
53
Allerdings scheint es einleuchtend, dass eine Dyssynchronie eine linksventrikuläre
Pumpschwäche potenzieren kann.
6.2.6 Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT)
Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ermöglicht mittels biventrikulärer
Schrittmacher die kardiale Leistungsfähigkeit und somit auch die Prognose der
schwer herzkranken Patienten zu verbessern. In der Literatur finden sich Zahlen, dass
bei 30 % der Patienten mit Herzinsuffizienz eine Verzögerung der elektrischen
Leitung innerhalb des Ventrikels vorliegt. Diese bedingt eine ineffiziente
linksventrikuläre Kontraktion. Im Zuge der CRT wird zumeist ein akuter Abfall einer
vorhandenen Mitralregurgitation, eine Zunahme der ventrikulären Kontraktilität
sowie eine Abnahme der linksventrikulären Füllungsdrücke erreicht (Auricchio et al.,
1999).
Die Erfolgswahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf die CRT wurde bereits mittels
Speckle Tracking untersucht (Suffoletto et al., 2006). Die Kohorte umfasste 64
Patienten mit Herzinsuffizienz (64±12 Jahre, Ejektionsfraktion 26±6%, Dauer des
QRS-Komplexes 157±28ms, sprich im Durchschnitt deutlich über der Norm von
<120ms) sowie 10 gesunde Kontrollprobanden. Für die echokardiografische Analyse
fanden gespeicherte B-Mode-Loops der parasternalen, kurzen Achse auf Höhe der
Mitralklappe Anwendung, so dass eine Bestimmung der radialen Strains durchgeführt
werden konnte. Die ermittelte Dyssynchronie durch den zeitlichen Versatz der
maximalen radialen Strains in den 6 parasternalen Segmenten offenbarte mit dem
TDI als Referenzmethode eine gute Korrelation (r=0,94, p<0,001). Die zeitliche
Differenz der maximalen septalen und der posterioren Strains wurde ermittelt, ein
Cut-Off von ≥130ms als echokardiografisch relevante Dyssynchronie bestimmt und
als Parameter für den Erfolg einer CRT analysiert. Nachdem alle 64 Patienten aus der
Kohorte eine CRT erhalten hatten, konnte bei 48 von ihnen ein direkter Anstieg im
Schlagvolumen gemessen werden. Die Erfolgsabschätzungen mittels Speckle
Tracking besaßen eine Sensitivität von 91% und eine Spezifität von 75%.
In den anschließenden Nachuntersuchungen, welche fünf bis acht Monate nach der
Intervention bei noch 50 Patienten durchgeführt wurden, hatten die präoperativen
Vorhersagen über einen signifikanten Anstieg der linksventrikulären EF eine
54
Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 83%. Sowohl mittels Speckle Tracking
als auch mithilfe des TDI konnte gezeigt werden, dass das jeweilige segmentale
Muster der Dyssynchronie keineswegs als einheitlich beschrieben werden kann. So
war die mechanische Verzögerung bei 31% der Patienten aus der beschriebenen
Kohorte lateral, bei 31% posterior, bei 28% posterolateral sowie bei 10%
anterolateral lokalisiert. Dies besitzt insoweit eine große klinische Relevanz, da bei
einer konkordanten Lage der Stimulationskabel zum mechanisch verspätet
kontrahierenden
Segment
ein
signifikant
größerer
mittlerer
Anstieg
der
Ejektionsfraktion im Gegensatz zu diskonkordanten Lage detektiert werden konnte
(10±5% vs. 6±5%, p<0,05).
Die Frage nach dem Erfolg einer CRT stand nicht im Raume, da die Mehrzahl der
Kohorte eine normale EF besaß, nicht der Gruppe III der NYHA Klassifikation
angehörte sowie keine verlängerten QRS Komplexe aufwies. Allerdings gilt es zu
untersuchen, inwieweit eine operative Ausschaltung oder deutliche Verbesserung
einer Mitralinsuffizienz zum einen die linksventrikuläre Funktion anhand der oben
beschriebenen echokardiografischen Standardparameter beeinflusst, sowie zum
anderen ob der ermittelte GLS mit der Analyse der linksventrikulären Synchronie in
Einklang gebracht werden kann.
55
6.3 Einordnung der Ergebnisse/ Limitationen
Nach aktueller Studienlage besteht eine klare Präferenz der Rekonstruktion der
Mitralklappe gegenüber dem Ersatz, da die native MV ebenso wie der subvalvuläre
Apparat in toto erhalten werden kann und sich so die Prognose des Patienten
verbessert (Goldman, Mora et al., 1987). Eine ausführliche Auflistung der wichtigsten
Vor- und Nachteile der beiden operativen Verfahren findet sich in Tabelle 3.
Es gilt daher zu eruieren, ob die Mitralklappe des Patienten rekonstruiert werden kann
oder welche Befunde dies erschweren, beziehungsweise unmöglich machen, so dass
ein Klappenersatz notwendig wird (Livesay and Talledo, 1991). Entscheidend ist bei
dieser Frage weniger die Ätiologie der Insuffizienz als vielmehr deren Ausdehnung.
Gerade Hochrisiko-Patienten, die einerseits komplexe anatomische Defekte der
Mitralklappe aufweisen und andererseits begleitend eine Verbesserung der koronaren
Vaskularisierung mittels Aorto-coronar(-venösen) Bypässen benötigen, sind jedoch
fast ausschließlich für einen Ersatz der Mitralklappe unter Erhalt des subvalvulären
Apparates
geeignet
(Livesay and
Talledo,
1991).
Auf
Grundlage
dieser
therapeutischen Algorithmen wird ersichtlich, dass die Patienten in den beiden
Gruppen keineswegs ähnlich sind; dies belegen auch die statistischen Analysen zu
den klinischen und klassischen, echokardiografischen Parametern.
Auf Basis der linksventrikulären Funktionsdaten, welche mittels Speckle Tracking
ermittelt wurden, kann im Rahmen dieser Studie die Überlegenheit der
Rekonstruktion gegenüber dem Ersatz der Mitralklappe nicht belegt werden. Als
mögliche Ursache kann unter anderem das uneinheitliche Patientenkollektiv
angeführt werden. Bei 74 Patienten fanden sich 52 Prothesen in Mitralposition und
lediglich 22 Rekonstruktionen der Mitralklappe. Dieses deutliche Übergewicht zu
Gunsten des Mitralklappenersatzes beruhte auf den operativen Fallzahlen und schien
der Multimorbidität vieler Patienten geschuldet.
Die Güte des jeweiligen Operationsverfahrens wurde daran gemessen, inwieweit es
eine
Konservierung
echokardiografischen
oder
eventuell
Surrogatmarker
eine
oder
der
leichtgradige
Speckle
Besserung
der
Tracking-Parameter
herbeiführt. Im Langzeitverlauf waren sowohl der Ersatz als auch die Rekonstruktion
56
gut geeignet und statistisch wurden keine signifikanten Unterschiede ermittelt.
Vielleicht verschleiert auch der Abstand zwischen Staging und Follow-Up die
positiven Effekte, welche direkt postoperativ aus dem nahezu vollständigen Erhalt der
linksventrikulären Anatomie resultieren. Dieser Frage kann man allerdings nur mit
einem anderen Setting nachgehen.
An einigen Stellen erfolgte die Auswertung eines nominal skalierten Parameters
mithilfe eines t-Tests, um eine gute Übersicht und Vergleichbarkeit zu erreichen.
Die errechneten Signifikanzen gingen natürlich nicht in die statistische Analyse ein.
Bei dem Nominalskalenniveau wird sonst ein Chi²-Test durchgeführt. Bei prädiktiven
Wahrscheinlichkeiten von ≤ 5% ist seine Aussagkraft jedoch eingeschränkt, so dass
die errechnete Signifikanz dann nur bedingt beachtet werden darf.
Als Beispiel möchte ich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) anführen, welche
von den Untersuchern visuell abgeschätzt und nominal skaliert wurde (Tabelle 9). Die
American Society of Echocardiography (ASE) hat 2006 einen Artikel zu den
Anforderungen zur Quantifizierung der Herzhöhlen veröffentlicht. Der erste Ansatz
Grenzwerte für die Ejektionsfraktion (EF) zu ermitteln beruhte auf der
Standardabweichung von einer gesunden Referenzgruppe (Mittelwert 64 ± 6,5%).
Die ermittelten Cut-Off Werte sind der Tabelle 22 zu entnehmen (Lang, Bierig et al.,
2006).
Tabelle 22: Ejektionsfraktion, Grenzwerte anhand der Standardabweichung (SD) von
einer gesunden Referenzgrupp (Lang, Bierig et al., 2006).
Nominalskala
Intervallskala (SD)
Intervallskala (Experten)
Normal
57,5% (64 ± 6,5%)
≥ 50%
Leichtgradig reduziert
≤ 51% (1SD)
40-50%
Mittelgradig reduziert
≤ 44,5% (2SD)
30-40%
Hochgradig reduziert
≤ 38% (3SD)
20-30%
Die Aussagekraft für den klinischen Alltag ist jedoch sehr gering, da die Einteilung
anhand der Standardabweichung die Schwere der Erkrankung überschätzt und die
Spannbreite der Asymmetrie der ermittelten Werte inadäquat repräsentiert.
57
Als Alternative kann eine Abweichung basierend auf der 95. oder 99. Perzentile bei
einer Kohorte, welche sowohl gesunde als auch kranke Individuen einschließt,
definiert werden. Dafür sind jedoch große Datensätze notwendig, welche aktuell nicht
für jede Variable existieren (Lang, Bierig et al., 2006).
Ideal erscheint eine Einteilung, welche eine Aussage bezüglich Risiko und Prognose
des Patienten treffen kann, so dass eine moderate Abweichung auch mit einem
moderaten Risiko verbunden ist. Diese Daten existieren für einige linksventrikuläre
Parameter inklusive der Ejektionsfraktion. Jedoch basieren diese Daten oft auf ganz
bestimmten Kollektiven (ältere Patienten, post-Myokardinfarkt, etc.) und zeigen eine
deutliche Varianz, wenn man einen einzelnen Parameter betrachtet.
Andererseits können Grenzwerte auch anhand von Expertenmeinungen bestimmt
werden. Diese Methode berücksichtigt die kollektive Erfahrung der Untersucher,
welche in der Summe mehrere zehntausend Echokardiografien durchgeführt haben.
Bezüglich der Ejektionsfraktion empfiehlt die ASE die Risikobeurteilung und die
Expertenmeinung (Lang, Bierig et al., 2006).
Eine intervallskalierte Bestimmung der Ejektionsfraktion mittels Planimetrie wäre aus
den gespeicherten B-Mode Loops problemlos möglich gewesen, jedoch sind die
absoluten Werte bei einer Standardabweichung von 6,5% und eng beieinander
liegenden Wertebereichen nur bedingt aussagekräftig. Die EF beschreibt das
prozentuale Schlagvolumen vom enddiastolischen Volumen und wird daher gerade
bei dilatierten linken Ventrikeln stark von dieser Größe beeinflusst. Folglich erweist
sich die Behauptung, dass eine EF von 70% immer doppelt so gut ist wie eine von
35%, als falsch. Dies würde eine Intervallskala jedoch implizieren.
Die Durchführung des Speckle Tracking wird durch Tachyarrythmia absoluta zum
Aufnahmezeitpunkt des B-Modes deutlich erschwert. 16 Messungen mussten aus der
Wertung genommen werden, da sie falsch zu niedrige longitudinale Strains aufwiesen.
Dies reduzierte leider die Größe der Kohorte auf 66 Patienten im Staging sowie im
Follow-Up. Jedoch konnte dieser systematische Fehler so ausgeschaltet werden.
Bezüglich
der
benötigten
Qualität
der
gespeicherten
echokardiografischen
Aufnahmen für das Speckle Tracking gilt es zu beachten, dass vor allem im Staging
einige B-Mode Loops die Kriterien bezüglich der Bildwiederholungsrate nicht ganz
58
erfüllen konnten. Bei sorgfältiger Bearbeitung wiesen diese jedoch ebenfalls
suffiziente Ergebnisse auf und wurden daher in der Auswertung belassen.
Diese Arbeit stellt eine erste Pilotstudie zur Beurteilung der linksventrikulären
Funktion im Langzeitverlauf nach einem chirurgischen Eingriff an der Mitralklappe
dar. Explizit möchte ich darauf hinweisen, dass der Fokus der vergleichenden
Analyse zwischen Rekonstruktion und Ersatz der Mitralklappe einerseits auf die
echokardiografischen Standardparameter und andererseits auf das Speckle Tracking
gelegt wurde. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede unter Beachtung der
oben
genannten
Einschränkungen
(ungleiche
Kollektive,
Analyse
eines
Langzeitverlaufs). Jedoch gilt es zu berücksichtigen, dass die Empfehlung zur
Rekonstruktion noch auf anderen Variablen beruht. Eine Notwendigkeit zur oralen
Antikoagulation ist im Rahmen der Rekonstruktion nicht gegeben und die Anatomie
der linken Kammer mit dem subvalvulären Apparat bleibt in ihrem physiologischen
Zustand. Die beschriebenen Ergebnisse sollten im Anschluss an diese Pilotstudie an
großen, homogenen Kollektiven weiter überprüft werden, damit eine statistisch valide
Aussage getroffen werden kann, ob in Bezug auf die linksventrikuläre Funktion im
Langzeitverlauf die Rekonstruktion dem Ersatz der Mitralklappe als überlegen
beschrieben werden darf.
59
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Danksagung
Herrn Prof. Dr. Lothar Faber danke ich für die Überlassung des Themas dieser Arbeit,
die gute Betreuung in der klinischen Phase und anschließend für die hilfreichen
Korrekturvorschläge beim Verfassen der Dissertation.
Dank schulde ich ebenfalls Herrrn Norbert Reckefuss, der mir zu Beginn eine erste
Einführung in das echokardiografische Speckle Tracking gab und mir so hilfreich zur
Seite stand.
Besonderer Dank gilt meinem Vater, Herrn Heinz-Josef Müller, für die gemeinsame
Durchsicht meiner Arbeit auf korrekte Rechtschreibung und Grammatik.
Wissenschaftlicher Lebenslauf
Fabian Müller
Persönliche Daten
geboren am 25.06.1986 in Menden (Sauerland)
deutsche Staatsangehörigkeit
Curriculum vitae
seit Januar 2012
Assistenzarzt im Fachbereich Anästhesie im
St. Franziskus-Hospital (Hohenzollernring 72,
48145 Münster)
November 2013
einwöchiger Notarztkurs in Westerland auf Sylt
2005 bis 2011
Medizinstudium an der Ruhr-Universität
Bochum, Staatsexamen November 2011,
Endnote 2,0
Praktisches Jahr: Chirurgisches Tertial im
Spital Männedorf, Schweiz; Tertial Innere
Medizin im Marienhospital Witten; Wahlfach
Anästhesie im Marienhospital Witten
Klinisches Wahlfach:
Kardiologie und Kardiochirurgie am Herz- und
Diabeteszentrum Bad Oeynhausen
1. Teil der ärztlichen Prüfung (Physikum)
September 2007, Endnote 1,5
Vorklinische Wahlfächer:
Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie
Grund- und Aufbaukurs Akupunktur
September `08
Vorschlag für die Aufnahme in die
Studienstiftung des Deutschen Volkes aufgrund
der Leistungen im 1. Teil der ärztlichen Prüfung
August `08/ Februar `09
Grund- und Aufbaukurs der internistischen
Sonografie im Allgemeinen Krankenhaus Celle
bei Prof. Hollerbach.
1996 – 2005
Walburgisgymnasium Menden
Schwitter Weg 22
58706 Menden
Abitur am 10.06.05, Leistungskurse Mathematik
und Physik, Endnote 1,6 (672 Punkte)