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Schwerpunkt: Viszeralmedizin – Gastroenterologie
Gastroenterologe 2009 · 4:393–402
DOI 10.1007/s11377-009-0290-6
Online publiziert: 9. August 2009
© Springer Medizin Verlag 2009
Redaktion
J.F. Riemann, Ludwigshafen
M.W. Büchler, Heidelberg
J. Labenz1 · H. Feußner2
1 Medizinische Klinik, Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen
2 Chirurgische Klinik und Poliklinik, TU München
Therapieresistente
Refluxkrankheit
Wie und wie lange medikamentös
therapieren? Wann operieren?
Fast die Hälfte aller Erwachsenen
in Ländern der westlichen Welt einschließlich Deutschland kennt Refluxbeschwerden aus eigener Erfahrung
und mindestens 20% sind als refluxkrank anzusehen [29, 31]. Die Insuffizienz der Antirefluxbarriere spielt
bei der Entstehung der gastroösophagealen Refluxkrankheit eine zentrale Rolle [3]. Durch Reflux von Mageninhalt in die Speiseröhre können Symptome ösophageal oder auch extraösophageal und Läsionen (Komplikationen) hervorgerufen werden. Dieser
grundlegenden Erkenntnis trägt die
neue globale MONTREAL-Definition
und -Klassifikation der Refluxkrankheit Rechnung (. Abb. 1; [38]). Zur klinischen Beschreibung der Manifestationsformen der GERD (gastro-esophageal reflux disease) sind die Begriffe
NERD (non-erosive reflux disease),
ERD (erosive reflux disease) oder Refluxösophagitis und Barrett-Ösophagus gebräuchlich. Sie setzen grundsätzlich eine endoskopische, z. T. auch
bioptische Diagnostik voraus.
Therapieziele bei GERD
Wichtige Ziele der Therapie sind
FBefreiung von Symptomen oder zumindest zufriedenstellende Symptomenkontrolle mit Normalisierung der
Lebensqualität und Wiederherstellung bzw. Erhaltung der Arbeitsfähigkeit,
FHeilung einer etwaig vorhandenen
Refluxösophagitis,
Flangfristige Remissionserhaltung
(Symptome und Läsionen),
FTherapie oder besser noch Prävention
von Komplikationen.
Da es sich um eine häufige und, von
wenigen Fällen abgesehen, gutartige
Erkrankung handelt, muss jede Form
der Therapie wirksam, sicher, breit verfügbar und kosteneffektiv sein. Leitlinien [22] empfehlen die Kombination
aus Allgemeinmaßnahmen und einem
Protonenpumpeninhibitor (PPI) für die
Behandlung aller Schweregrade der Refluxkrankheit. Dosierung des PPI, Dau-
er der Initialtherapie und Modus der
Dauertherapie (Bedarfstherapie, intermittierende Therapie, regelmäßige Dauertherapie) werden von der klinischen
Symptomatik und, falls vorhanden, vom
endoskopischen Befund maßgeblich determiniert.
EProtonenpumpeninhibitoren
hemmen in erster Linie selektiv und
spezifisch die Magensäuresekretion
aus den Parietalzellen des Magens.
Hierdurch werden eine Reihe bedeutsamer Sekundäreffekte erzielt, die speziell in der Therapie der GERD von Interesse sind (. Abb. 2, [24]).
GERD ist eine Erkrankung, bei der Reflux von Mageninhalt
belästigende Symptome und/oder Läsionen verursacht
Ösophageale
Syndrome
Extraösoph.
Syndrome
Symptomatische
Syndrome
Syndrome mit
Läsionen
Etablierte
Assoziationen
Mögliche
Assoziationen
Typisches
Refluxsyndrom
Refluxösophagitis
Refluxstriktur
Barrett-Ösophagus
Barrett-Karzinom
Refluxhusten
Refluxlaryngitis
Refluxasthma
Dentale Erosionen
Sinusitis
Pulm. Fibrose
Pharyngitis
Rez. Otitis media
Reflux-Thoraxschmerz-Syndrom
Abb. 1 8 Definition und Klassifikation der gastroösophagealen Refluxkrankheit (MONTREAL-Konsensus; nach [38])
Der Gastroenterologe 5 · 2009 | 393
Schwerpunkt: Viszeralmedizin – Gastroenterologie
PPI
Säurehemmung
Korrosiver
Effekt
Säure &
Pepsin
Toxischer
Effekt GS
Gastrin
Tonus UÖS
Druckgradient
Magensaft
GS: Gallensäuren
DGÖR: Duodeno-gastro-ösophagealer Reflux
Refluxvolumen
DGÖR
Abb. 2 9 Effekte einer
PPI-Therapie auf pathophysiologisch relevante Faktoren bei
Patienten mit GERD.
[Nach 24]
GERD
NERD
60-70%
ERD
20-30%
Barrett
6-10%
PPI einmal pro Tag
40-50%
*ph-metrisch häufiger
6-15%
Patienten mit
PPI-Versagen
Therapieresistente GERD
Eine allgemeingültige Definition für „therapieresistente GERD“ existiert nicht.
Nach allgemeiner Übereinkunft spricht
man dann von einer therapieresistenten
Refluxkrankheit, wenn eine achtwöchige
Therapie mit der einfachen Standarddosis eines PPI nicht zur adäquaten Symptomenkontrolle führt [13]. Für die Zeit
bis zur Abheilung von erosiven oder ulzerösen Refluxläsionen gibt es keine vergleichbare Regel. Unter der Annahme einer zufriedenstellenden Symptomenkontrolle sind unkomplizierte residuale erosive Läsionen in der Speiseröhre vermutlich auch klinisch irrelevant.
Die klinische Präsentation der GERD
unterliegt im Laufe des Lebens einem
Wandel [20]:
FDer Schweregrad der Symptome
nimmt ab;
Fdas Spektrum der Symptome ändert
sich (z. B. häufiger Dysphagie im höheren Lebensalter);
Fder Schweregrad der Refluxösophagitis nimmt zu.
394 | Der Gastroenterologe 5 · 2009
20%*
Abb. 3 9 Häufigkeit
des Versagens einer
PPI-Therapie in Standarddosis in Abhängigkeit von der klinischen Präsentation.
[Nach 12]
Klinisch sind therapieresistente Refluxbeschwerden wesentlich häufiger als eine
therapieresistente Ösophagitis.
>Hochgerechnet leiden
rund 30% oder mehr der
Refluxpatienten an einer
therapieresistenten GERD
Eine therapieresistente symptomatische
GERD gemäß obiger Definition ist nicht
selten. Unter einmal täglicher Gabe einer
PPI-Standarddosis ist insbesondere bei
Patienten mit NERD, die die Mehrheit der
GERD-Patienten ausmacht, ein Therapieversagen häufig zu erwarten (. Abb. 3,
[12]). Hochgerechnet bedeutet dies, dass
30% oder mehr der GERD-Patienten und
damit 6% oder mehr der erwachsenen Bevölkerung in westlichen Industrienationen
an einer therapieresistenten GERD leiden.
Ursachen therapieresistenter
Refluxbeschwerden
Das Ursachenspektrum für das Versagen einer PPI-Therapie ist breit. Nur die
Kenntnis möglicher Ursachen und ein
stratifiziertes Vorgehen erlauben es, unsinnige Diagnostik- und Therapieentscheidungen zu vermeiden und den bestmöglichen Therapieerfolg zu erzielen. Es
sei aber schon an dieser Stelle erwähnt,
dass keinesfalls alle Patienten mit GERD
eine zufriedenstellende Symptomenkontrolle erfahren werden.
Falsche Diagnose
Nicht alle Patienten mit GERD haben ein
typisches Refluxsyndrom mit Beschwerden wie Sodbrennen, saurem Aufstoßen
und Regurgitation. Auf der anderen Seite
können Refluxbeschwerden, speziell das
Sodbrennen, definiert als ein brennendes
Gefühl hinter dem Brustbein, auch durchaus durch andere Krankheiten hervorgerufen werden. Zu nennen sind hier Ösophagitiden anderer Genese (z. B. infektiös, medikamentös-toxisch, eosinophil),
Motilitätsstörungen der Speiseröhre und
extraösophageale Erkrankungen, wie z. B.
die koronare Herzkrankheit. Es bleibt aber
festzuhalten, dass Säurereflux die häufigste Ursache für Sodbrennen ist und dieses
Symptom damit auch einen diagnostischen Charakter besitzt [38].
Compliance mit der Medikation
Es wird zumeist angenommen, dass die
Compliance mit einer medikamentösen
Antirefluxtherapie wegen eines hohen
Leidensdrucks regelhaft gut sei. Dies ist
allerdings häufig nicht der Fall. In einer
Populationsstudie nahmen nur noch 55%
der Patienten nach einem Monat und 30%
der Patienten nach 6 Monaten den PPI
wie verordnet ein [19].
Falsche Einnahme der Medikation
Protonenpumpenhemmer sollten ca.
30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden, da sie dann wegen ihrer kurzen Plasmahalbwertszeit auf eine größtmögliche Zahl aktiver und damit hemmbarer Protonenpumpen treffen
und diese durch irreversible Bindung inaktivieren. Hierdurch kann der Effekt auf
die intragastrale Azidität signifikant und
klinisch relevant optimiert werden [16].
In einer Populationsstudie zeigte sich,
dass PPI in mehr als der Hälfte der Verordnungsfälle (54%) falsch eingenommen
werden: zu lange vor einer Mahlzeit, nach
Zusammenfassung · Abstract
einer Mahlzeit, vor dem Schlafengehen
oder nur nach Bedarf [15].
Der Einnahmezeitpunkt eines PPI
sollte sich nach der Hauptsymptombelastung richten, d. h. bei Beschwerden tagsüber Einnahme vor dem Frühstück und
bei Beschwerdemaximum abends oder
nachts vor dem Abendessen.
Unzureichender Effekt
der Medikation
Patienten mit Refluxproblematik unter der
Therapie mit der einfachen Standarddosis eines PPI weisen häufig einen persistierenden Säurereflux auf [13, 24]. In aller Regel liegt dem eine unzureichende Dosierung des PPI zugrunde. Seltene Ursachen
sind die reduzierte Bioverfügbarkeit eines
PPI, ein beschleunigter Metabolismus
durch Mutationen der 2C19-Untereinheit
des Zytochrom-P450-Systems, eine PPIResistenz und Erkrankungen mit massiv
erhöhter Säureproduktion wie beispielsweise durch Gastrinüberproduktion im
Rahmen des Zollinger-Ellison-Syndroms
[13]. Ungleich den H2-Rezeptor-Antagonisten beobachtet man unter PPI klinisch
keine wesentliche Toleranzentwicklung mit
entsprechendem Wirkungsverlust über die
Zeit. Langzeitstudien deuten allerdings an,
dass bei manchen Patienten im Verlauf von
Jahren die Dosis des PPI gesteigert werden
muss, um eine adäquate Symptomenkontrolle aufrechtzuerhalten [27].
Nächtlicher Säuredurchbruch
Hierunter versteht man einen Abfall des
nächtlichen intragastralen pH unter 4 für
mehr als eine Stunde während einer PPIBehandlung. Dieses Phänomen ist häufig
bei Gesunden und bei GERD-Patienten
nachweisbar. Eine Korrelation zu gastroösophagealem Reflux und insbesondere
zur Symptomenkontrolle konnte bisher
nicht schlüssig belegt werden [11].
Gastroenterologe 2009 · 4:393–402 DOI 10.1007/s11377-009-0290-6
© Springer Medizin Verlag 2009
J. Labenz · H. Feußner
Therapieresistente Refluxkrankheit. Wie und wie lange
medikamentös therapieren? Wann operieren?
Zusammenfassung
Die gastroösophageale Refluxkrankheit
(GERD) ist häufig. Die Standardbehandlung erfolgt mit Allgemeinmaßnahmen und
einem Protonenpumpeninhibitor (PPI). Von
einer therapierefraktären GERD spricht man
dann, wenn Symptome unter einer Standarddosis eines PPI nicht innerhalb von 8 Wochen
zufriedenstellend kontrolliert sind. Die Heilung einer schweren Refluxösophagitis kann
durchaus einen längeren Behandlungszeitraum erforderlich machen. Bei therapierefraktärer GERD ist ein stratifiziertes Vorgehen erforderlich, um diagnostische Irrungen
und therapeutische Wirrungen zu vermeiden.
Wichtige Ursachen sind eine falsche Diagnose, eine inadäquate Säuresuppression und eine pathophysiologische Grundlage, bei der
die Säure eine untergeordnete Rolle spielt.
Nach Ausschluss einer anderweitigen ösophagealen oder extraösophagealen Ursache
sollte zunächst die säurehemmende Therapie
optimiert werden. Bei anhaltender Problematik ist dann eine funktionelle Diagnostik angezeigt, am besten mit einer kombinierten
pH-Metrie und Impedanzmessung. In Abhängigkeit vom Ergebnis kommen als therapeutische Optionen im Wesentlichen eine Intensivierung und Optimierung der antisekretorischen Therapie, eine Beeinflussung der transienten Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters, eine Modulation der ösophagealen Sensitivität und eine operative Rekonstruktion der gastroösophagealen Antirefluxbarriere in Betracht.
Schlüsselwörter
Allgemeinmaßnahmen · Fundoplikation ·
Gastroösophageale Refluxkrankheit · Protonenpumpeninhibitor · Therapieresistentes
Sodbrennen
Refractory reflux disease. What kind of drug therapy
and for how long? When to operate?
Abstract
Gastro-esophageal reflux disease (GERD) is
common. Standard treatment includes lifestyle measures and proton pump inhibitors
(PPIs). GERD is considered to be refractory to
treatment when a standard dose of PPI fails
to sufficiently control symptoms within 8
weeks. Severe reflux esophagitis may require
a longer period of treatment. In the event of
therapy-resistant GERD, a stratified approach
is needed if diagnostic errors and therapeutic confusion are to be avoided. Major stumbling blocks are misdiagnosis, inadequate
acid suppression, and a pathophysiological situation in which acid plays only a minor role. When other potential esophageal or
extra-esophageal causes have been excluded, the first step is to optimise acid inhibi-
tion measures. If problems nevertheless persist, a functional diagnostic workup is indicated, preferably using a combination of pHmetry and impedance monitoring. Depending on the outcome, the therapeutic options
that are then most likely to be useful are intensification and optimisation of the antisecretory treatment, measures aimed at relaxing the lower esophageal sphincter, modulation of esophageal sensitivity, and surgical
reconstruction of the gastro-esophageal antireflux barrier.
Keywords
Fundoplication · Gastro-esophageal reflux disease · Lifestyle measures · Proton pump inhibitor · Therapy-resistant heartburn
Alkalischer, schwach saurer
und duodenogastroösophagealer („biliärer“) Reflux
Lange Zeit war unklar, ob nichtsaurer Reflux tatsächlich eine klinische Relevanz
besitzt. Die Implementierung entsprechender Untersuchungsverfahren wie der
Impedanzmessung hat die Forschung in
diesem Bereich vorangetrieben.
Der Gastroenterologe 5 · 2009 | 395
Schwerpunkt: Viszeralmedizin – Gastroenterologie
„NERD“
~ 50%
Säurereflux
pH-Metrie
Vorhersage des
PPI-Erfolgs
(60-70%)
Säure
assoziiert
tulinumtoxin in den Pylorus auf eine klinische Relevanz hin [13].
~ 50%
Ø Säurereflux
Komorbiditäten
~1/3
SI positiv
~2/3
SI negativ
=
hypersensitiver
Ösophagus
=
funktionelles
Sodbrennen
SI: Symptom-Index
Abb. 4 8 Nichterosive Refluxkrankheit (NERD) und Säurereflux [nach 24,25]
ERefluxereignisse mit einem
pH >4 des Refluats können
Beschwerden hervorrufen.
In einer Studie mit 200 Patienten, die
trotz Einnahme einer PPI-Doppeldosis anhaltende Refluxsymptome hatten, konnten bei 42% mittels kombinierter pH-Metrie und Impedanzmessung Refluxereignisse in Assoziation mit
den Symptomen nachgewiesen werden.
In der weit überwiegenden Anzahl der
Patienten handelte es sich dabei erwartungsgemäß um einen nichtsauren Reflux [35]. Saurer oder gemischter Reflux
war in dieser Studie nur bei insgesamt 7%
der Patienten mit persistierenden Refluxsymptomen assoziiert.
Der duodenogastroösophageale Reflux, fälschlicherweise auch häufig als biliärer Reflux bezeichnet, da er über eine Bilirubinabsorption in der Speiseröhre detektiert wird, ist über die chemische Zusammensetzung des Refluats unabhängig
von der Azidität (pH) charakterisiert. Er
macht etwa 10–15% der nichtsauren Refluxereignisse aus. Es konnte gezeigt werden, dass Gallensalze auch bei nichtsaurem pH Sodbrennen hervorrufen können. Dementsprechend findet man bei
Patienten mit persistierenden Refluxbeschwerden unter PPI auch in relevantem
Umfang einen duodenogastroösophagealen Reflux [36].
Hypersensitiver Ösophagus und
funktionelles Sodbrennen
Etwa 70% aller Patienten mit einer GERD
haben zum Zeitpunkt der Diagnosestel-
396 | Der Gastroenterologe 5 · 2009
lung eine sog. NERD, d. h. die Lebensqualität beeinträchtigende Refluxbeschwerden in Verbindung mit einem endoskopischen Normalbefund in der Speiseröhre. Patienten mit NERD sprechen signifikant schlechter auf eine PPI-Therapie an
als Patienten mit erosiver Refluxösophagitis [25]. Das Ansprechen auf PPI ist mit
dem Ausmaß des Säurerefluxes korreliert:
Je stärker der Säurereflux, desto besser der
PPI-Effekt [13]. Die Mehrzahl der Patienten mit NERD hat keinen oder allenfalls einen geringen pathologischen Säurereflux in die Speiseröhre [13, 25]. Unter den Patienten mit normaler pH-Metrie hat ca. ein Drittel eine positive Symptomassoziation mit (physiologischen) Refluxereignissen. Diese klinische Entität
nennt man hypersensitiven Ösophagus,
bei 2 Dritteln der NERD-Patienten mit
normaler pH-Metrie liegt ein sog. funktionelles Sodbrennen gemäß der ROMEIII-Klassifikation vor ( . Abb. 4; [24,
25]). Bei Patienten mit Refluxbeschwerden und negativer pH-Metrie findet sich
eine gesteigerte ösophageale Sensitivität,
die durch Gas im Refluat noch gesteigert
werden kann [13].
Magenentleerungsstörung
Patienten mit GERD weisen nicht selten eine verzögerte Magenentleerung auf,
deren pathogenetische Relevanz allerdings weitgehend unklar ist. Es ist plausibel, dass eine verlängerte Verweilzeit
von Nahrung im Magen mit konsekutiver Druckerhöhung Reflux verstärken
kann. Auch weist eine Besserung von Refluxsymptomen nach Injektion von Bo-
Patienten mit GERD weisen häufig eine
psychische Komorbidität auf. Dies ist insbesondere zu beobachten in der Gruppe
der Patienten mit therapierefraktären Refluxbeschwerden [28]. Das Spektrum der
Erkrankungen reicht von Depressionen
über bipolare Störungen, Schizophrenie,
Suchterkrankungen bis hin zu Angststörungen und Somatisierung. Umgekehrt
haben auch Patienten mit psychiatrischen
Krankheiten gehäuft Refluxbeschwerden.
Auch ein komorbides Reizdarmsyndrom kommt bei Patienten mit GERD
gehäuft vor. In Studien kristallisierte sich
heraus, dass ein koexistentes Reizdarmsyndrom die Erfolgsaussichten einer PPITherapie deutlich schmälert [30]. Als gemeinsame Grundlage für diese Beobachtung fand sich eine trotz PPI-Therapie
persistierende ösophageale Hypersensitivität insbesondere bei Patienten, die entweder eine psychiatrische Begleiterkrankung oder ein Reizdarmsyndrom aufwiesen [32].
Diagnostik
Im Falle einer therapieresistenten GERD
ist zunächst zu klären, wie die Diagnose
gestellt wurde (z. B. Anamnese, Endoskopie, pH-Metrie). Im Falle einer unzureichenden Diagnostik bzw. unsicheren Diagnose GERD sind zunächst alle Maßnahmen zu ergreifen, mit denen sich die
Diagnose GERD sichern bzw. ausschließen lässt. An dieser Stelle ist man mit dem
Problem konfrontiert, dass es für die Diagnose GERD keinen diagnostischen
Goldstandard gibt. Eine GERD kann als
Grundlage therapieresistenter Refluxbeschwerden zuverlässig nur ausgeschlossen werden, wenn ohne Therapie
Fendoskopisch keine Refluxösophagitis und kein Barrett-Ösophagus vorliegen;
Fmittels Impedanz-pH-Metrie Refluxereignisse mit positiver Symptomassoziation ausgeschlossen wurden.
Viele Patienten mit GERD weisen feingeweblich dilatierte Interzellularspalten im
Ösophagusepithel auf; die diagnostische
Schwerpunkt: Viszeralmedizin – Gastroenterologie
Trennschärfe reicht momentan aber nicht
aus, um ihr Vorhandensein als Beweis für
eine GERD anzusehen bzw. ihr Fehlen als
Kriterium für den Ausschluss einer GERD
zu fordern [8]. Dennoch sind Biopsien
sinnvoll, da auch andere Erkrankungen
wie die eosinophile Ösophagitis gelegentlich nur bioptisch erfasst werden können.
Eine GERD kann als gesichert angesehen
werden, wenn endoskopisch eine typische
Refluxösophagitis vorliegt oder wenn bei
negativem Endoskopiebefund die Symptome assoziiert sind mit Refluxereignissen. Die diagnostische Validität des lange Zeit propagierten PPI-Tests ist dagegen
ungenügend [4].
>In den letzten Jahren wurde die
Diagnostikdurchdieösophageale
Impedanzmessung bereichert
Bei therapieresistenter Refluxkrankheit
sollte zunächst eine eingehende Anamnese mit körperlicher Untersuchung erfolgen, zudem empfiehlt es sich, Vorbefunde zu berücksichtigen. An erster Stelle steht dann, falls nicht kürzlich erfolgt,
eine Endoskopie mit eingehender Evaluation des oberen Verdauungstraktes unter
Einschluss von Biopsien aus Magen und
Ösophagus. Findet sich ein Normalbefund, so erfolgt eine funktionelle Diagnostik. Mittels Langzeit-pH-Metrie, die konventionell über transnasal platzierte Sonden oder patientenfreundlicher über ein
sondenloses System erfolgen sollte, kann
die Frage eines pathologischen Säurerefluxes geklärt werden. Ist die Diagnose einer GERD nicht gesichert, empfiehlt sich
diese Diagnostik ohne medikamentöse
Therapie, d. h., PPI müssen mindestens
eine, besser zwei Wochen lang abgesetzt
sein. Ist dagegen eine GERD zuverlässig
gesichert, empfiehlt sich eine pH-Metrie
unter Therapie zum Nachweis bzw. Ausschluss des persistierenden Säurerefluxes.
In den letzten Jahren wurde diese Diagnostik bereichert durch die ösophageale
Impedanzmessung. Hiermit lassen sich
ösophageale Refluxereignisse unabhängig
von ihrem pH-Wert erfassen. Es ist mittlerweile auch in einer prospektiven Studie
gezeigt worden, dass die Ergebnisse klinische und therapeutische Relevanz besitzen [1]. Die Frage „Messung mit oder ohne PPI“ hängt wie bei der pH-Metrie von
398 | Der Gastroenterologe 5 · 2009
der klinischen Ausgangssituation ab: Zur
Sicherung der Diagnose GERD sollte die
Therapie nach einer PPI-Pause erfolgen,
zur Abklärung einer therapierefraktären
Situation bei gesicherter GERD unter fortgesetzter Therapie [18, 39]. Bei anamnestischen Hinweisen auf eine Motilitätsstörung sollte auch eine Manometrie erwogen werden.
Therapieoptionen
Basistherapie
Allgemeinmaßnahmen
Allgemeinmaßnahmen werden häufig zur Behandlung der GERD empfohlen. Die Evidenzlage ist aber insgesamt
recht dürftig. Einen günstigen Effekt auf
Symptome und Säurereflux (pH-Metrie)
hat bei übergewichtigen Patienten eine Gewichtsreduktion [13, 24]. Mit steigendem (Über)gewicht nimmt der Säurereflux zu [7], während der PPI-Effekt auf
Symptome und Heilungskinetik der Ösophagitis signifikant und klinisch relevant
abnimmt [34]. Einen günstigen Effekt
könnte auch eine verbesserte Schlafhygiene haben. Es konnte gezeigt werden, dass
Schlafentzug bei GERD-Patienten sowohl
die Zeit bis zur Perzeption signifikant verkürzt als auch die Intensität der Empfindungen bei Säureperfusion der Speiseröhre erheblich steigert [33]. Darüber hinaus
empfiehlt es sich, individuelle Refluxauslöser (z. B. bestimmte Nahrungsmittel
oder Getränke) zu meiden und allgemein
gesundheitsschädliche Verhaltensweisen
wie z. B. Rauchen einzustellen.
Optimierung von Compliance und
säurehemmender Medikation
Sowohl für die Symptomenbefreiung als
auch für die Heilung einer Refluxösophagitis ist eine optimale bzw. optimierte Säuresekretionshemmung der wichtigste Prädiktor [23]. Andere Faktoren sind entweder von untergeordneter Bedeutung oder
weder durch Arzt bzw. Patient beeinflussbar.
Die besondere Bedeutung einer regelmäßigen Einnahme des PPI sollte betont
werden, da die Medikamente erst nach
einigen Tagen konsequenter Einnahme
auch ihre volle Wirkung entfalten. Ebenso sollte auf die Einhaltung des optima-
len Einnahmezeitpunktes in Relation zu
den Mahlzeiten (ca. 15–30 Minuten vorher) und in Bezug zur Hauptsymptomlast
hingewirkt werden.
Liegt dennoch ein unzureichender PPIEffekt vor, kann man alternativ und kostenneutral auf einen anderen PPI wechseln, da es interindividuelle Unterschiede
im Ansprechen auf die verschiedenen PPI
gibt und sich auch die auf dem Markt befindlichen Präparate in ihrer Wirksamkeit
unterscheiden [24]. Alternativ oder bei
Versagen des Präparatewechsels ist konsekutiv eine Dosiserhöhung zu empfehlen. Allerdings sollte diese durch Verkürzung der Dosierungsintervalle erfolgen
und nicht durch eine Verdopplung der
Einzeldosis, da sich die PPI-Standarddosen regelhaft im oberen Bereich der Dosis-Wirkungs-Beziehung befinden. Der
therapeutische Gewinn einer Verdopplung der Dosis liegt zwischen 22 und 26%
[13]. Auch die Splittung einer hohen PPIEinzeldosis, z. B. 40 mg Omeprazol auf 2mal 20 mg, kann den Effekt auf die intragastrale Azidität und damit die klinische
Wirksamkeit steigern [17].
Das Ansprechen einer PPI-Therapie
hängt natürlich auch maßgeblich von der
Therapiedauer ab [6]. Während das Maximum der Symptomlinderung nach achtwöchiger konsequenter PPI-Therapie erreicht sein sollte, kann die Abheilung einer schweren, ulzerierenden Refluxösophagitis durchaus mehrere Monate in Anspruch nehmen.
Die klinische Relevanz des nächtlichen
Säuredurchbruchs ist nicht schlüssig belegt. Es konnte allerdings gezeigt werden,
dass der Säuredurchbruch durch die zusätzliche Gabe eines H2-Rezeptor-Antagonisten zur Nacht aufgehoben werden
kann. Allerdings kommt es bereits nach
einigen Tagen zu einem Wirkungsverlust
(Tachyphylaxie), so dass die klinische Bedeutung bei therapierefraktären Patienten
kritisch gesehen werden muss. Dennoch
wird ein Versuch in dieser Situation befürwortet [13].
Alternative und additive
Therapieoptionen
Refluxblocker
Transiente Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters sind pathophysiolo-
gisch relevant. Es konnte gezeigt werden,
dass Medikamente, die diese Relaxationen
hemmen (z. B. Baclofen) in der GERDTherapie wirksam sind. Das Nebenwirkungsprofil von Baclofen steht einem
breiten Einsatz als „add-on“ bei unzureichender PPI-Wirkung im Wege. Es sind
allerdings Substanzen in der Entwicklung,
die peripher wie Baclofen wirken und die
zentralnervösen Effekte nicht oder deutlich seltener aufweisen.
Motilitätsfördernde Substanzen
Cisaprid hatte einen (geringen) therapeutischen Effekt bei GERD, musste aber wegen kardialer Nebenwirkungen vom Markt
genommen werden. Nachfolgepäparate
haben bis heute nicht die Marktreife erreicht. Es ist üblich, wenngleich auch wissenschaftlich nicht gut dokumentiert, dass
man bei Hinweisen auf eine begleitende
Magenentleerungsstörung zusätzlich eine
motilitätswirksame Substanz wie Metoclopramid oder Domperidon verordnet.
Gallensalzbindung und
Schleimhautschutz
Gelegentliche Durchbruchsymptome
können durchaus mit einem Antazidum
behandelt werden. Für eine regelmäßige
Anwendung dieser Substanzen oder auch
von Colestyramin und Sucralfat gibt es
keine wissenschaftliche Datenbasis.
Beeinflussung der
viszeralen Sensitivität
Trizyklische Antidepressiva und Serotoninwiederaufnahmehemmer haben einen Effekt auf die Sensitivität der Speiseröhre [2]. Auch wenn es keine aussagekräftigen Therapiestudien gibt, ist ihr Einsatz am Ende der diagnostischen und therapeutischen Bemühungen bei Patienten
mit hypersensitivem Ösophagus (als Addon zu PPI) und bei funktionellem Sodbrennen als alleinige Maßnahme zu befürworten [13], zumal es keine überzeugenden therapeutischen Alternativen in
dieser Situation gibt.
Endoskopisch-endoluminale
Therapieverfahren
In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Techniken zur Verbesserung
der gastroösophagealen Antirefluxbarriere entwickelt, die auf verschiedenen Prin-
zipien beruhten (Radiofrequenzablation,
Injektion inerter Substanzen, verschiedene Nahttechniken). Nach initialer Euphorie haben diese Methoden aufgrund
enttäuschender Resultate in kontrollierten
Studien und z. T. gravierender Komplikationen mittlerweile keinen praktischen
Stellenwert mehr, zum großen Teil wurden sie bereits vom Markt genommen. So
lange hier keine Studien vorgelegt werden können, die den klinischen Stellenwert eindeutig belegen, kann ein Einsatz
außerhalb von Studien nicht befürwortet
werden. Das Gleiche gilt momentan auch
noch für die Injektion von Botulinumtoxin in den Pylorus bei persistierenden
Refluxbeschwerden und nachgewiesener
Magenentleerungsstörung, zumal in der
vorliegenden Studie der Effekt nur einen
Monat lang anhielt.
Akupunktur
Akupunktur hat Effekte auf den Tonus
des unteren Ösophagussphinkters, die
gastrale Säuresekretion und auch die Magenentleerung. Dies war die Basis für eine kleine randomisierte Studie, die bei unter 20 mg Omeprazol refraktären GERDPatienten eine Verdopplung der PPI-Dosis mit einer Beibehaltung der Einfachdosis plus standardisierter Akupunktur verglich. In dieser 30 Patienten einschließenden Studie war die Akupunktur die signifikant überlegene Strategie [9]. Es ist aber
unklar, ob dieser Effekt auf der Akupunktur per se oder vielleicht auch auf der höheren Zuwendung und Empathie beruht,
wie es z. B. bei Reizdarmpatienten gezeigt
werden konnte.
Chirurgische Therapie
Indikationen
Die Indikationen zur chirurgischen Behandlung der (medikamentös) therapieresistenten Refluxkrankheit ergeben sich
unmittelbar aus den eingangs dargestellten Ursachen. Am häufigsten wird der
Wunsch nach einer operativen Behandlung der Refluxkrankheit wegen eines
unzureichenden Effekts der PPI-Therapie
geäußert. Dies gilt besonders, wenn auch
eine Optimierung der medikamentösen
Therapie, wie oben dargestellt, keinen befriedigenden Effekt bringt. Eine PPI-Resistenz bzw. ein beschleunigter Metabo-
lismus sind selten, kommen aber durchaus vor und stellen dann eine Indikation
für die „mechanische“, d. h. chirurgische
Lösung dar. Viel häufiger ist dagegen der
„Volumenreflux“ mit Regurgitation. PPI
reduzieren die sauren Valenzen im Refluat, nicht aber in gleichem Maße das
Volumen. Patienten mit Volumenreflux
berichten typischerweise, dass das saure Brennen unter PPI zwar aufhört, aber
dass weiterhin bei körperlicher Anstrengung, beim Bücken oder auch im Schlaf
Flüssigkeit „hochläuft“. Hier ist eine mechanische (chirurgische) Therapie sinnvoll und angezeigt. Dies gilt insbesondere
auch dann, wenn zusätzlich extraintestinale Komplikationen (z. B. nächtliche Aspiration) vorhanden sind.
Unzureichende Compliance mit der
Medikation. Die enttäuschend niedrige
Compliance trotz des vermeintlich hohen Leidensdrucks wurde schon dargestellt. Interessant ist hier die Betrachtung
der Gründe für die Nichteinnahme der
PPI. Nicht ganz selten lehnen Patienten
eine PPI-Dauertherapie wegen vermeintlicher oder tatsächlicher Nebenwirkungen
ab (Konzentrationsschwäche, Hautreaktionen, Abdominalbeschwerden usw.). Obwohl die PPI mit Recht als außerordentlich nebenwirkungsarm gelten, sind Nebenwirkungen signifikant häufiger im
Vergleich zu Placebo [10]. Der zweithäufigste Grund für das Absetzen der Medikation ist die subjektiv empfundene mangelnde Wirksamkeit. Wenn eine Refluxkrankheit eindeutig nachgewiesen ist und
somit eine Therapieresistenz gegenüber
PPI vorliegt, ist auch in dieser Situation
die Antirefluxchirurgie angezeigt.
Schwach saurer bzw. duodenogastroösophagealer Reflux. Sogenannter Mischreflux wurde immer schon als Indikation für
eine chirurgische Behandlung angesehen,
doch die praktische Bedeutung blieb wegen der problematischen direkten Nachweismöglichkeit bisher gering. Heute können allerdings mit der Impedanzmessung
auch Patienten mit unauffälliger pH-Metrie identifiziert werden, die an nichtsaurem Reflux leiden und dementsprechend
auch von einer PPI-Therapie nicht profitieren können [1]. Die chirurgische VorgeDer Gastroenterologe 5 · 2009 | 399
hensweise ist hier derzeit die einzige rationale Behandlungsoption.
Psychische
Komorbidität?
Persistierendes Refluxsyndrom
nach 4-8 Wo. PPI 1x tgl.
GERD
Kontraindikationen
Die Refluxkrankheit ist zu einer Modediagnose geworden: In der Gastroenterologie, aber auch in der Pulmonologie
und der HNO scheint derzeit der Grundsatz zu gelten, dass alles, was man sonst
nicht erklären kann, refluxbedingt ist.
Die Enttäuschung ist dann groß, wenn
PPI auch in hoher Dosierung keine Besserung der Symptomatik bringen. Häufig
erfolgt dann die Vorstellung beim Chirurgen zur operativen Antirefluxtherapie. Mit entsprechender Hartnäckigkeit
wird der Patient letztendlich auch seinen
Wunsch, operiert zu werden, durchsetzen. Misserfolge sind dann vorprogrammiert. Die Entscheidung für eine Operation darf aber gerade bei der Refluxkrankheit nicht allein auf dem Versagen konservativer Behandlungsversuche beruhen,
sondern setzt eine definitive Diagnose
bzw. chirurgische Behandlungsindikation voraus. Dabei muss auch nachvollzogen werden können, warum die medikamentöse Behandlung nicht erfolgreich
war. Die Möglichkeit einer „falschen Diagnose“ muss also stets in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit sekundärer
Refluxkrankheit (z. B. Magenentleerungsstörung) und den oben erwähnten psychischen (Ko)morbiditäten ist es eigentlich selbstverständlich, dass die chirurgische Behandlung einer Refluxkrankheit
keine Heilung bewirken kann, sondern
häufig schwere funktionelle Nebenwirkungen induziert. Gerade weil die chirurgische Behandlung im Gegensatz zur medikamentösen Therapie nicht ohne weiteres reversibel ist, ist sie in diesen Fällen
streng kontraindiziert.
Ergebnisse
Das unmittelbare operative Risiko ist mit
einer Mortalität von weit unter einem
Promille [5] auch in Anbetracht der Tatsache, dass es sich um eine primär gutartige Erkrankung handelt, vertretbar gering und spielt deshalb bei der Indikationsstellung nicht die dominierende Rolle. Relevanter ist die Frage der Therapieeffekte und der Induktion von bleibenden
Nebenwirkungen. In einer randomisierten prospektiven Studie konnte gezeigt
gesichert
Verbesserung Compliance
Optimierte Einnahme
Anderer PPI
8 Wo.
GERD
Weitere
nicht gesichert Diagnostik
Gewichtsabnahme,
+ Verbesserte Schlafhygiene
Versagen
Doppeldosis PPI (1-0-1)
8 Wo.
Versagen
pH-Metrie
(24 / 48 h)
negativ
TAD
SSRI
Impedanz-pH
Monitoring
Säure
-reflux
Empirische
Therapie
Regurgitation
schwach
saurer
Reflux
Optimierung
PPI-Therapie
dominantes
Symptom
Sodbrennen
Optimierung
PPI-Therapie
Antireflux-OP
Versagen
+H2-Blocker
Zur Nacht
+ H2-Blocker
Zur Nacht
TAD
SSRI
Abb. 5 8 Algorithmus zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen bei therapieresistentem
Refluxsyndrom (TAD trizyklisches Antidepressivum, SSRI Serotoninwiederaufnahmehemmer)
werden, dass die minimalinvasive Chirurgie der medikamentösen Behandlung
nach 12 Monaten hinsichtlich aller erhobenen Parameter überlegen ist [14]. Auch
langfristig ist die operative Therapie effektiver als die (auch dosisangepasste) medikamentöse Therapie mit Omeprazol [26].
Etwa 85–90% aller Patienten sind auch
nach einer Nachbeobachtungszeit von
mehr als 10 Jahren seitens des Refluxes
beschwerdefrei.
>Neuere Studien belegen
die Überlegenheit der
minimalinvasiven Chirurgie
Gravierende funktionelle Nebenwirkungen wie Dysphagie und Gas-bloatSyndrom, die bisweilen immer noch mit
Verweis auf mittlerweile historische Publikationen erwähnt werden, sind heute
bei erheblicher verbesserter Operationstechnik und bei sorgfältiger Indikationsstellung selten [21, 37]. Hierbei muss noch
berücksichtigt werden, dass die häufig als
„Postfundoplikatiosymptome“ interpretierten Beschwerden bei vielen Refluxpatienten bereits präoperativ bestanden.
Fazit für die Praxis
Das diagnostische und therapeutische
Vorgehen bei Patienten mit therapierefraktärem Refluxsyndrom wird in
. Abb. 5 illustriert. Ein konsequentes
und stratifiziertes Vorgehen ist erforderlich, um diagnostische Irrungen und therapeutische Fehlentscheidungen zu vermeiden. Es ist darauf zu achten, dass die
einzelnen Schritte in der therapeutischen
Eskalation genügend lange durchgeführt
werden. Die GERD wird primär konservativ behandelt. Die chirurgische Behandlung ist eine Alternative für Patienten,
die zwar gut auf eine medikamentöse
Therapie ansprechen, diese aber aus unterschiedlichen Gründen nicht wünschen
und daher eine Alternative suchen, soDer Gastroenterologe 5 · 2009 | 401
Schwerpunkt: Viszeralmedizin – Gastroenterologie
wie für therapierefraktäre Patienten, bei
denen eindeutig ein primärer gastroösophagealer Reflux als Ursache der klinischen Symptomatik identifiziert werden konnte.
Eine therapierefraktäre Refluxösophagitis ist vergleichsweise selten und eher ein
Problem des höheren Lebensalters. Hier
geht es – eine suffiziente Symptomenkontrolle vorausgesetzt – in erster Linie
um eine Optimierung der PPI-Therapie
und nur in Einzelfällen um die individuelle Prüfung der Operationsindikation.
Korrespondenzadressen
Prof. Dr. J. Labenz
Medizinische Klinik, Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus
Wichernstr. 40, 57074 Siegen
[email protected]
Prof. Dr. H. Feußner
Chirurgische Klinik und Poliklinik, TU München
Ismaninger Str. 22, 81675 München
feussner@ chir.med.tu-muenchen.de
Interessenkonflikt. J. Labenz weist auf folgende Beziehungen hin: Vortragshonorare, Beratung, Unterstützung von AstraZeneca. H. Feußner: keine Angabe
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