chiral pool

chiral pool
alle chiralen, nicht racemischen Verbindungen
• Naturstoffe
- müssen enantiomerenrein verfügbar sein
- müssen leicht und rein isolierbar sein
dann sind diese billig im Handel verfügbar
• alle Verbindungen, die durch diastereoselektive Reaktionen
aus den Naturstoffen herstellbar sind
• alle Verbindungen, die aus achiralem oder racemischen Material
durch asymmetrische Synthese herstellbar sind
Quellen:
Chemikalienkataloge, besonders solche die speziell für Chiralika optimiert sind
z.B. Aldrich-Fluka-Sigma-Katalog für chiral nonracemic compounds
E. Urban
216
Vorteile:
• definierte Reinheit liegt vor
• Methoden zur Enantiomerenreinheitsbestimmung sind bekannt
• rascher Einstieg in das entsprechende Arbeitsgebiet anhand
der relevanten Literaturzitate möglich
Nachteile:
• oft überhöhte Preise für Produkte „die wirklich etwas können“
• wirklich billig sind nur die Grundbausteine, die trivial aber vielverwendet sind
Pharmazeutisch relevante "chiral pool" Bausteine:
• α-Aminosäuren
• α-Hydroxysäuren
• Monosaccharide
• Terpene
• Steroide
• Alkaloide
• Antibiotika
E. Urban
217
Ausweg aus dem Preisdilemma:
• Ermittlung des Herstellungsweges von zu teuren Bausteinen
• Eigensynthese aus billig verfügbaren Verbindungen
O
SeO2
O
O
Campherchinon (teuer)
Campher (billig)
Aminosäuren
(Boc)2O
Boc-geschützte AS
Nachteile:
• genaue Kenntnis der asymmetrischen Synthese nötig
• Racemisierungsgefahr (nur bei Verbindungen mit einem Chiralitätszentrum)
• Bestimmung der Enantiomerenreinheit muß selbst durchgeführt werden
• Wege ausgehend von billigem chiral-pool-Bausteinen oft vielstufig
E. Urban
218
α-Aminosäuren
Strukturformel
NH2
H
OH
H
pHi
Glycin
75.07
5.97
89.10
6.01
117.15
5.96
131.18
5.98
131.18
6.02
O
Alanin
OH
(Ala)
O
NH2
Valin
OH
H
Leucin
OH
H
H
(Val)
O
NH2
(Leu)
O
NH2
Isoleucin
OH
H
E. Urban
M
(g/mol)
(Gly)
NH2
H
Trivialname
(Abkürzung)
(Ile)
O
219
Strukturformel
NH2
HO
OH
H
HO
H
O
119.12
6.16
133.11
2.77
132.12
5.41
147.14
3.24
NH2
Asparaginsäure
O
(Asp)
O
NH2
Asparagin
(Asn)
O
NH2
HO
E. Urban
5.68
(Thr)
H
Glutaminsäure
OH
O
105.10
OH
OH
H2 N
Serin
Threonin
H
O
pHi
O
OH
HO
M
(g/mol)
(Ser)
NH2
H
Trivialname
(Abkürzung)
H
(Glu)
O
220
Strukturformel
NH2
H2N
OH
H
O
OH
H2N
H
OH
H
H2N
N
NH2
OH
N
H
H
HS
OH
H
pHi
Glutamin
146.15
5.65
Lysin
(Lys)
146.19
9.82
Arginin
(Arg)
174.21
10.76
Histidin
(His)
155.16
7.59
Cystein
(Cys)
121.16
5.02
O
O
NH2
E. Urban
O
NH2
N
M
(g/mol)
(Gln)
O
NH2
H2N
Trivialname
(Abkürzung)
O
221
Strukturformel
NH 2
OH
S
H
M
(g/mol)
pHi
Methionin
(Met)
149.22
5.74
Prolin
(Pro)
115.14
6.30
Phenylalanin
(Phe)
165.20
5.48
Tyrosin
(Tyr)
181.20
5.66
Tryptophan
(Trp)
204.23
5.89
O
NH
OH
H
Trivialname
(Abkürzung)
O
NH 2
OH
H
HO
O
NH 2
OH
H
H
N
O
NH 2
OH
H
E. Urban
O
222
Synthese von Tamsulosin: retrosynthetisches Konzept
H
N
O
OEt
MeO
SO2NH2
NH2
Tamsulosin
X
O
OEt
MeO
NH2
HO
O
L-Tyrosin
E. Urban
HO
OH
HO
Resorcin
223
Synthese von Tamsulosin: Syntheses von O-Methyl-L-tyrosin
NH2
HO
O
Ac2O
H
N
O
OH
O
L-Tyrosin (1)
O
O
H
N
NaOH
O
HO
O
OH
O
O
H
N
(MeO)2SO2
MeO
O
O
OMe
+
Cl
-
NH3
HCl / H2O
MeO
O
OH
2
L-Tyrosin ist ein chiral-pool-Baustein mit 3 funktionellen Gruppen,
die alle methylierbar sind !
Die „selektive“ Methylierung der phenolische OH-Gruppe erfolgt hier nach
Schützung durch Acetylierung und Verseifung des Methylesters
E. Urban
224
Synthese von Tamsulosin: Reduktion der Carboxylgruppe, Einführung der Sulfonamidgruppe
+
MeO
O
Cl NH3
NH2
SOCl2 / MeOH
MeO
OH
O
NH2
LiAlH4 / THF
MeO
OMe
4
3
2
R
Ac2,O / pyridine
16 h / reflux
4
O
MeO
5
H
N
MeO
O
SO2NH2
7
E. Urban
O
O
H
N
ClSO3H
0 °C -> r.t.
N
O
OH
MeO
O
SO2Cl
O
6
CH3CN / NH3
0 °C -> r.t.
O
7
O
NH2
HCl
3 h / r.f.
MeO
OH
SO2NH2
8
225
Synthese von Tamsulosin: Kopplung via Amidbindung, Reduktion zum Zielmolekül
H
N
NH2
DMF / pyridine
MeO
OH
SO2NH2
+
Cl
O
O
8
MeO
OEt
9
O
OEt
O
OH
SO2NH2
10
-
10
H
N
CH3CN / SOCl2
r.t.
MeO
Cl
SO2NH2
E. Urban
O
OEt
O
11
H
N
NaBH4 / THF
BH3 / THF
O
OEt
MeO
SO2NH2
12 (= Tamsulosin)
226
Synthesen mit Pyrroglutaminsäure:
L-Pyrroglutaminsäure (100 g, 26 €)
H
O
OH
H
MeOH/H+
O
N
H
D-Pyrroglutaminsäure (10 g, 75 €)
O
H
OMe
NaBH4
N
O
H
O
OH
N
H
2
3
L-Pyrroglutaminsäure
R1
H
1. LDA
3
Benzaldehyd/H+
H
O
1. LDA
R1
H
2. RX
O
N
Ph
H
6
H
5
R
H
O
Ph
R2
H
Oxidation
O
N
O
N
HO
HO
Ph
7
6
R1
2
2
R
O
R1
R1
H2/Pd/C
N
Ph
O
H
4
H
O
N
Ph
O
R2
2. RX
O
N
H
8
9
1
R
2
R
O
N
O
H
E. Urban
10
227
Synthese von Chloroquin: retrosynthetisches Konzept
H
Cl
N
N
N
Chloroquin
Cl
Cl
N
4,7-Dichlorchinolin
N
H2N
"novaldiamin-Base"
HOOC
HN
O
E. Urban
D-Pyrroglutaminsäure
228
Synthese der basischen Seitenkette von Chloroquin:
H
O
OH
H
MeOH/H+
O
N
H
H
OMe
NaBH4
N
O
H
O
O
OH
N
H
2
3
D-Pyrroglutaminsäure
3
H
H
Beznoylchlorid
O
OH
N
O
O
N
O
Ph
4
HN
6
H
Reduktion
O
N
O
Ph
5
Ph
6
O
Ph
Reduktion
N
N
H
O
7
E. Urban
I
H2N
N
"novaldiamin-Base"
229
Oxazolidinone für die
asymmetrische Synthese:
E. Urban
230
E. Urban
231
E. Urban
232
E. Urban
233
E. Urban
234
α-Hydroxysäuren
HO
HO
O
HO
HO
H
H
HO
HO
O
1
HO
2
H
O
O
1
2
3
4
OH
(S)-Milchsäure
OH
O
O
(R)-Pantolacton
E. Urban
(2S)-Mandelsäure
(2S)-Äpfelsäure
H
HO
O
O
1
2
3
4
H
OH
OH
(2R,3R)-Weinsäure
HO
O
O
(S)-Pantolacton
235
Asymmetrische Oxidation nach Sharpless:
O
H
OH
O
O
Ti
O
O
O
O
H
H
O
O
O
O
OH
E-Zimtalkohol
E. Urban
236
Monosaccaride
CHO
H
Aldosen:
OH
CH2OH
D-Glycerinaldehyd
CHO
CHO
H
OH
HO
H
OH
H
D-Erythrose
D-Threose
CHO
CHO
CHO
H
OH
HO
H
OH
H
OH
HO
H
OH
H
OH
H
D-Ribose
E. Urban
OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
H
H
CH2OH
D-Arabinose
H
CHO
OH
HO
H
H
HO
H
OH
CH2OH
D-Xylose
H
OH
CH2OH
D-Lyxose
237
CHO
CHO
CHO
H
OH
HO
H
OH
H
OH
HO
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
H
OH
CH2OH
D-Allose
HO
H
OH
H
H
OH
CH2OH
D-Gulose
E. Urban
H
H
HO
H
CH2OH
D-Mannose
H
CHO
OH
HO
H
OH
HO
H
HO
H
H
HO
H
HO
H
OH
CH2OH
D-Idose
H
CHO
H
HO
HO
D-Glucose
CHO
OH
OH
CH2OH
D-Altrose
H
H
H
CH2OH
CHO
HO
H
CHO
H
OH
CH2OH
D-Galactose
H
OH
CH2OH
D-Talose
238
Ketosen:
CH2OH
O
CH2OH
Dihydroxyaceton
CH2OH
O
H
OH
CH2OH
D-Erythrulose
CH2OH
CH2OH
O
H
OH
HO
H
OH
H
CH2OH
D-Ribulose
E. Urban
O
H
OH
CH2OH
D-Xylulose
239
CH2OH
CH2OH
CH2OH
O
O
O
H
OH
HO
H
OH
H
OH
HO
H
OH
H
OH
H
CH2OH
D-Psicose
E. Urban
H
CH2OH
D-Fructose
CH2OH
H
O
OH
HO
H
H
HO
H
OH
H
OH
CH2OH
CH2OH
D-Sorbose
D-Tagatose
240