Tumor- und Supportivtherapie gehören zusammen

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Tumor- und Supportivtherapie gehören zusammen
In den letzten Jahrzehnten hat sich die Überlebensprognose von Patientinnen mit Mammakarzinom ganz eindeutig verbessert, wie Prof.
Dr. med. Dirk Elling, Chefarzt der Gynäkologie am Sana Klinikum Lichtenberg in Berlin,
ausführte. Dazu haben in den 70er Jahren die
Einführung der CMF-Polychemotherapie und
der Hormontherapie mit Tamoxifen beigetragen, in den 80er Jahren anthrazyklinhaltige
Chemotherapien, in den 90er Jahren Taxane,
dosisdichte Schemata und Aromatasehemmer
und seit 2000 verschiedene zielgerichtete Medikamente.
Biologische Charakteristika fließen heute in
die Therapieentscheidung ebenso ein wie Tumorgröße und Lymphknotenbefall. Die meisten Mammakarzinome sind hormonabhängig
und kommen daher in der adjuvanten und metastasierten Situation für eine Hormontherapie
mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern in
Betracht. Ist dies nicht der Fall bzw. zeigt die
Hormontherapie kein ausreichendes Ansprechen, besteht die Möglichkeit, eine Chemotherapie zu verabreichen. Ergänzend ist bei Tumoren, die Her-2/neu überexprimieren, der
Einsatz des Antikörpers Trastuzumab indiziert.
rung und Zeitdauer der neoadjuvanten oder
adjuvanten Therapie, der Dauer des therapiefreien Intervalls, der Dynamik der Krankheitsprogression, krankheitsbezogenen Symptomen, dem Allgemeinzustand und dem
Wunsch der Patientin sowie nach prätherapeutisch bestehenden Organschäden. Eine
Anthrazyklin-haltige Chemotherapie wird in
der AGO-Leitlinie empfohlen, wenn noch
keine Vorbehandlung mit Anthrazyklinen erfolgt ist. Liegt eine Anthrazyklin- und Taxan-Vortherapie mehr als 12 Monate zurück,
kann ein Reinduktionsversuch unternommen
werden. Bei symptomatischen Patientinnen
oder Patientinnen mit rascher Progression
sollte in der Erstlinientherapie eine Anthrazyklin-Taxan-Kombination bevorzugt werden.
Sowohl in der Mono- als auch in der Polychemotherapie – auch bei Taxan- oder Anthrazyklin-vorbehandelten Patientinnen – spielen die Anthrazykline somit eine wichtige
Rolle. Die Therapie sollte bis zum besten
Ansprechen oder bis zur Progression fortgeführt werden, muss aber beendet werden,
wenn nicht beherrschbare Toxizitäten auftreten.
Liposomen verbessern
Verträglichkeit
Um die Toxizität von Chemotherapeutika zu
vermindern, wurden spezielle «Drugdelivery»-Systeme entwickelt. Als besonders
erfolgreich hat sich der Einsatz von «Nanocarriern» (z.B. Liposomen) erwiesen. Sie ermöglichen einen gezielten Transport des
Wirkstoffs zum Wirkort und eine AnreicheAnthrazykline spielen zentrale
rung im Tumor, wobei gesunde Gewebe des
Rolle
Körpers geschont werden. Diesen Effekt erklärte Elling damit, dass das Endothel von
Die Wahl einer Chemotherapie im metasta- Tumorgefäßen größere Lücken aufweist,
sierten Stadium richtet sich nach Art, Dosie- durch die die liposomalen Partikel gut penetrieren können, während sie nur schlecht
Zielgerichtetere Applikation:
Zugang durch das
dichtere Endothel
• Verminderung der Aufnahme in
normale Gewebe
von normalen Gefä• Anreicherung in neoplastischen
ßen in gesundes GeGeweben
webe finden (Abb.
1). Dieser Mechanismus verbessert nicht
nur die Verträglichkeit, sondern steigert
Verringerung des
Kardiotoxizitätsrisikos
auch die Effektivität.
Für das liposomale
Verbessertes
Nebenwirkungsprofil
Doxorubicin (Myocet®) konnte gezeigt
®
werden, dass es sich
Abb. 1 Signifikant niedrigere Rate kardiotoxischer Ereignisse mit Myocet als
mit konventionellem Doxorubicin, (modifiziert nach [1]).
48 Stunden nach In-
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jektion im Tumorgewebe stärker anreichert
als freies Doxorubin [2]. Kardiotoxische Effekte fallen deutlich geringer aus, wie vergleichende histologische Untersuchungen
des Herzmuskels nach 8 Zyklen zeigten [3].
Dies spiegelt sich auch in der kumulativen
Dosis wider, die aus Gründen der Kardiotoxizität nicht überschritten werden sollte: Sie
beträgt für Doxorubicin 480 mg/m2, für das
liposomale Doxorubicin >1260 mg/m2.
Auch bei der Hauttoxizität bietet die liposomale Form Vorteile.
Myocet® ist zugelassen für die Therapie des
metastasierten Mammakarzinoms. 3 Studien
mit insgesamt 681 Patientinnen haben in dieser Indikation für das liposomale Doxorubicin vergleichbare Responseraten wie für freies Doxorubicin gezeigt. In der ersten Studie
sprachen jeweils 43% der Patientinnen auf
das liposomale Doxorubicin plus Cyclophosphamid bzw. Doxorubicin plus Cyclophosphamid an. Der direkte Vergleich beider Monotherapien in der zweiten Studie ergab
identische Ansprechraten von 23%. In der
dritten Studie wurde das liposomale Doxorubicin mit Epirubicin – beide in Kombination
mit Cyclophosphamid – verglichen. Die Ansprechraten betrugen 46% versus 39%. In
der Studie GEPAR Sixto wird derzeit u.a.
der Einsatz von liposomalem Doxorubicin in
der neoadjuvanten Therapie geprüft.
Neutropenie-Risiko im ersten
Zyklus am höchsten
Chemotherapeutika verursachen in unterschiedlichem Ausmaß knochenmarkstoxische
Effekte. Besonders bedrohlich ist die febrile
Neutropenie (FN). Fieber ist bei einer schweren Neutropenie immer Ausdruck einer Infektion, wie Prof. Dr. med. Hartmut Link, Kaiserslautern, erklärte. Die Mortalität von Patienten, die mit einer FN eingewiesen werden,
beträgt nach einer US-amerikanischen Statistik [4] in der Praxis im Mittel immerhin 9,5%.
Denn viele Patienten sind renal oder kardial
vorgeschädigt. Patienten mit FN müssen sofort antibiotisch behandelt werden, um schwere Komplikationen zu verhindern.
Das größte Risiko für eine FN bringt der erste
Zyklus einer Chemotherapie mit sich. «Es ist
deshalb völlig falsch, beim ersten Zyklus erst
einmal zu beobachten, ob sich eine FN entwickelt», so Link. Sondern man muss dem Auftreten dieser potenziell tödlichen Komplikation
gerade beim ersten Zyklus vorbeugen. Das ist
auch deshalb wichtig, weil eine FN in vielen
Fällen dazu zwingt, die Dosisintensität der weiteren Chemotherapie zu reduzieren. Und dies
geht auf Kosten der Antitumor-Effektivität.
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88.99.70.242 - 11/2/2017 12:58:46 PM
Zur Tumortherapie gehören nicht nur effektive Zytostatika, sondern auch supportive
Medikamente, die toxische Effekte der Chemotherapie ausgleichen, insbesondere
G-CSF zur Prävention der febrilen Neutropenie und Erythropoetin zur Korrektur der
Anämie. In allen Bereichen bietet die Firma
Teva ein breites Spektrum an etablierten
und innovativen Substanzen an.
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Mit G-CSF gegen die febrile
Neutropenie
Die Chemotherapie-assoziierte Anämie kann
mit Erythrozytenkonzentraten behandelt werden, wenn der Hb-Wert auf <8 g/dl abfällt.
Doch Transfusionen bringen verschiedene Risiken mit sich, zu denen nicht nur Infektionen
und Sensibilisierung, sondern auch eine erhöhte
Mortalität und Morbidität sowie ein gesteiger-
70
65,8
XM01-22
72,6
71,2
XM01-23
64,4
60
50
40
30
10
0
n = 76
n = 73
n = 74
Eporatio® Epoetin Placebo
beta
26,4
25,3
20,3
20
n = 95
n = 91
Eporatio® Placebo
n = 90
* Anstieg des Hb-Wertes gegenüber dem Ausgangswert um ≥2 g/dl, ohne eine Bluttransfusion innerhalb der letzten 4 Wochen
Abb. 2 Responseraten in klinischen Studien mit Epoetin theta, (modifiziert nach [7, 8]).
tes Rezidivrisiko gehören. Es gibt deshalb gute
Argumente dafür, Transfusionen soweit wie
möglich zu vermeiden. Durch Gabe von Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA)
kann der Transfusionsbedarf effektiv vermindert werden. Sie sind bei einer Chemotherapieinduzierten symptomatischen Anämie mit HbWerten zwischen 8 und 11 g/dl indiziert. Therapieziel ist, einen Hb-Wert von 12 g/dl zu erreichen und zu halten (EORTC-Leitlinie Update
2012, in Vorbereitung). Da viele Patienten
einen funktionellen Eisenmangel aufweisen,
wird die zusätzliche Gabe von intravenösen Eisenpräparaten empfohlen. Diese können die
Wirksamkeit des Erythropoetins steigern.
Epoetin theta:
Steigerung in 3 Schritten
Zugelassen für onkologische Indikationen ist
das Epoetin theta (Eporatio®). Die 12-wöchige
Placebo- und Epoetin-beta-kontrollierte Studie
XM01-21 schloss 223 Patienten mit soliden Tumoren und platinhaltiger Chemotherapie ein, an
der ebenfalls 12-wöchigen placebokontrollierten
Studie XM01-22 nahmen 186 Patienten mit soliden Tumoren oder nicht-myeloiden hämatologischen Neoplasien teil, die eine nicht-platinhaltige Chemotherapie erhielten, und an der
16-wöchigen placebokontrollierten Studie
XM01-23 nahmen 177 Patienten mit geringgradigen Non-Hodgkin-Lymphomen, chronischer
lymphatischer Leukämie oder multiplem Myelom teil. Die Hb-Ansprechrate (Anstieg um
mindestens 2 g/dl) betrug in der ersten Studie
65,8% unter Epoetin theta, 71,2% unter Epoetin
beta und 20,3% unter Placebo. Ähnliche Ansprechraten wurden mit Epoetin theta in den
beiden placebokontrollierten Studien erzielt
(Abb. 2). Die Therapie mit Epoetin theta wird
mit 20 000 Einheiten/Woche begonnen und bei
Bedarf nach jeweils 4 Wochen auf 40 000 und
dann auf 60 000 Einheiten/Woche gesteigert,
während Epoetin beta initial mit 30 000 Einheiten verabreicht wird, die bei Bedarf auf 60 000
erhöht werden.
Dr. med. Angelika Bischoff, Planegg
Quelle
Satellitensymposium «Wirksamkeit in der Onkologie –
Neue Wege gehen» im Rahmen der Jahrestagung der
Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, Stuttgart,
19. Oktober 2012; Veranstalter: Teva GmbH, Ulm
Referenzen
1
2
Engagement für die Onkologie
Die Onkologie ist einer der wichtigsten Wachstumsbereiche für die Firma Teva, wie Dr. med.
Udo Müller, Global Medical Director Oncology,
ausführte. Das Unternehmen ist weltweit der
führende Anbieter von generischen Zytostatika.
Der Anteil innovativer Produkte nimmt jedoch
ständig zu. Dazu gehören neben dem liposomalen Doxorubicin (Myocet®) die Zytostatika Arsentrioxid (Trisenox®) und Bexaroten (Targretin®) sowie Filgrastim (Tevagrastim® bzw. Ratiograstim®) und Epoetin theta (Eporatio®).
Die Pipeline lässt noch einiges mehr erwarten.
Bereits zur Zulassung eingereicht wurde das
langwirksame Lipegfilgrastim. Ebenfalls recht
weit fortgeschritten in der Entwicklung ist das
Antisense-Oligonukleotid Custirsen, das im
n = 87
Eporatio® Placebo
Multinationale, multizentrische,
randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, vergleichende Phase-IIIStudien bei Patienten mit soliden
Tumoren und platinhaltiger Chemotherapie (XM01-21), mit soliden
Tumoren oder nicht-myeloiden hämatologischen malignen Erkrankungen und nicht-platinhaltiger
Chemotherapie (XM01-22) oder
mit gering-gradigem NHL, CLL
oder multiplem Myelom (XM0123). Die Analyse wurde gemäß der
geplanten ITT(Intention-to-Treat)Population durchgeführt.
Rahmen der Kombinationstherapie bei metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom erprobt wird. Custirsen hemmt Clusterin,
eine Substanz, die an der Degradation von fehlgefalteten und aggregierten Proteinen sowie
an der Apoptose beteiligt ist. Custirsen soll die
Resistenzentwicklung gegen Zytostatika verhindern.
Im früheren Stadium der Entwicklung befindet
sich eine Reihe innovativer Moleküle, darunter
der Immunomodulator CT-011, 2 Tyrosinkinasehemmer (CEP-32496 und CEP-37440), ein
monoklonaler humanisierter IgG1-Antikörper
(CEP-37250) und ein nukleosidischer Antimetabolit mit Aktivität in Gemcitabin-resistenten
Zelllinien (TV-1360).
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3
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6
7
8
Batist G et al.: Expert Opin Pharmacother 2002;3:
1739–1751.
Roberts P et al.: Proc Am Assoc Cancer Res 2000;41:
522, abstr 3327.
Kanter PM et al.: In Vivo 1993;7(1):17–26.
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Tjulandin SA et al.: Arch Drug Info 2011;4(3): 33–41.
Impressum
Tumor- und Supportivtherapie gehören
zusammen
PharmaForum in OnkOlOgie 36 l 1-2 l 13
© 2013 by S. Karger Verlag für Medizin
und Naturwissenschaften GmbH
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Mit freundlicher Unterstützung durch
Teva GmbH.
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Transfusionsbedarf mit ESA senken
XM01-21
80
Patienten, %
Toxische Chemotherapien lassen sich am besten
ohne Kompromisse durchführen, wenn prophylaktisch knochenmarkstimulierende Wachstumsfaktoren (G-CSF) eingesetzt werden. Nach der
EORTC-Leitlinie [5] sollten G-CSF grundsätzlich gegeben werden, wenn das FN-Risiko einer
Chemotherapie mehr als 20% beträgt. Liegt es
zwischen 10% und 20%, lenken Patienten-bezogene Risikofaktoren die Entscheidung in die eine
oder andere Richtung. Die G-CSF-Prophylaxe
sorgt dafür, dass der Neutrophilen-Nadir nicht
zu tief absinkt und die Phase der schweren Neutropenie abgekürzt wird. Besonders effektiv und
praktikabel sind, so Link, pegylierte Substanzen,
da sie nur 1-mal appliziert werden müssen und
eine signifikante Senkung des FN-Risikos im
Vergleich zu Filgrastim und Lenograstim bewirken [6]. Die Firma Teva hat für die Entwicklung
ihres Lipegfilgrastims eine neue Technologie
auf der Basis von Polyethylenglykol und 2 aktivierten Zuckermolekülen angewendet. In der
Zulassungsstudie XM22-03 erhielten Frauen
mit Mammakarzinom, die einen ersten Chemotherapie-Zyklus mit Doxorubicin und Docetaxel
bekamen, entweder 6 mg Lipegfilgrastim oder
6 mg Pegfilgrastim eingesetzt. Die Nichtunterlegenheit von Lipegfilgrastim konnte klar gezeigt
werden. Im Mittel fielen die Neutrophilen-Zahlen in der kritischen Zeit nicht auf weniger als
500/µl ab. Die Phase der schweren Neutropenie
dauerte in beiden Gruppen knapp 1 Tag.
Hämoglobin-Responseraten*
90