Aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der

Aus dem Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
der Universität zu Köln
Klinik und Poliklinik für Allgemeine Kinderheilkunde
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. D. Michalk
Untersuchungen zur Diagnostik, Pathogenese und Therapie muskuloskelettaler
Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter
Studies on Diagnostics, Pathogenesis and Therapy of Musculoskeletal Diseases in Children
and Adolescents
Habilitationsschrift zur Erlangung der venia legendi
für das Fach Kinder- und Jugendmedizin
an der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Dr. med. Oliver Patrick Thomas Fricke
aus Köln
Köln 2009
Inhalt
Seite
1. Einleitung........................................................................................................................7
1.1. Konzepte zur Prävention, Diagnostik und Therapie der Osteoporose..............7
1.2. Der Mechanostat als Regler der Skelettentwicklung........................................9
1.3. Charakterisierung der Eigenschaften des Knochens, die in der Entwicklung im Kindes- und Jugendalter zur Bruchfestigkeit des Knochens
führen................................................................................................................11
1.4. Ein neues Konzept für die Diagnostik:
Die „funktionelle Muskel – Knochen – Einheit“ .............................................15
2. Überblick und Diskussion der Manuskripte mit inhaltlichem Bezug zur
Habilitation........................................................................................................................18
2.1. Untersuchungen zur Diagnostik und zu methodischen Aspekten der Untersuchung der muskuloskelettalen Funktion bei Kindern und Jugendlichen.....18
2.1.1. Die Methodik der Mechanographie und Etablierung von Referenzwerten................................................................................................18
2.1.2. Mechanographische Untersuchungen bei Kindern mit angeborenem Herzfehler..................................................................................21
2.1.3. Untersuchungen zur Muskelfunktion bei ehemaligen Frühgeborenen
mit sehr niedrigem Geburtsgewicht im Alter von 7 Jahren...............23
2.1.4. Die Bedeutung des Wachstums für die Diagnostik muskuloskelettaler Erkrankungen...................................................................24
1
Seite
2.1.4.1. Die Wertigkeit der Körpergröße in der Analyse der Knochendichte mit diagnostischen Verfahren, die auf Ultraschall basieren.....................................................................24
2.1.4.2. Vergleich zwischen Körpergröße und Unterarmlänge als
Referenz in der Diagnostik von muskulären und skelettalen Parametern bei Kindern mit dysproportioniertem
Wachstum............................................................................26
2.1.4.3. Die multiple Knochenquerschnittsanalyse mit peripherer
quantitativer Computertomographie zur Beurteilung
des Knochenmetabolismus trabekulärer Strukturen im
Wachstum............................................................................27
2.2. Untersuchungen zu metabolischen Einflussvariablen auf die Knochenentwicklung im Kindes und Jugendalter.......................................................................28
2.2.1. Die Bedeutung des Geburtsgewichtes für die Entwicklung des
muskuloskelettalen Systems..............................................................28
2.2.2. Die Bedeutung des Fettgewebes für die Knochenentwicklung.........32
2.2.2.1. Referenzwerte für die subkutane Fett-Querschnittsfläche
am Unterarm...................................................................... .32
2.2.2.2. Die Bedeutung der Körperzusammensetzung am Unterarm für die Knochenentwicklung........................................34
2
Seite
2.2.2.3. Unterschiedlicher Einfluss der subkutanen Fett-Querschnittsfläche am Unterarm und der Körperfettmasse
auf die Knochenentwicklung...............................................36
2.2.2.4. Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen der
renalen Exkretion von Knochenmarkern und der
Körperzusammensetzung bei gesunden Kindern................39
2.3. Therapeutische Ansätze zur Behandlung muskuloskelettaler Erkrankungen
2.3.1. Wirkung des NO-Donors L-Arginin auf die Muskelfunktion
postmenopausaler Frauen..................................................................42
2.3.2. Effekte des seitenalternierenden Vibrationstraining (WBV) auf
das muskuläre System, die hormonelle Sekretion und auf metabolische Parameter.............................................................................43
2.3.2.1. Muskuläre Effekte von WBV.............................................43
2.3.2.2. Wirkung von WBV auf die hormonelle Sekretion und auf
metabolische Parameter.....................................................44
3. Zusammenfassung (in deutscher und englischer Sprache)............................................47
4. Literatur.........................................................................................................................53
3
Übersicht über die Veröffentlichungen (Originalarbeiten) mit inhaltlichem Bezug zur
Habilitation
Fricke O, Weidler J, Tutlewski B, Schoenau E. Mechanography – a new device for the
assessment of muscle function in pediatrics. Pediatr Res 2006;59:46-49
Fricke O, Witzel C, Schickendantz S, Sreeram N, Brockmeier K, Schoenau E. Mechanographic
characteristics of adolescents and young adults with congenital heart disease. Eur J Pediatr
2008;167:331-336
Fricke O, Wendrich D, Kribs A, Tutlewski B, von Kleist-Retzow JC, Herkenrath P, Roth B,
Schoenau E. The relationship of muscle function to auxology in preterm born children at the age
of seven years. Horm Res; angenommen zur Publikation
Fricke O, Tutlewski B, Schwahn B, Schoenau E. Speed of sound: relation to geometric
characteristics of bone in children, adolescents and adults. J Pediatr 2005;146:764-768
Fricke O, Semler O, Beccard R, Land C, Ehrlich R, Remer T, Schoenau E. Forearm length – a
new parameter for the standardization of parameters measured with pQCT at the forearm in
individuals with disproportional growth of forearm length and body height. Horm Res; im Druck
Rauch F, Tutlewski B, Fricke O, Rieger-Wettengl G, Schauseil-Zipf U, Herkenrath P, Neu CM,
Schoenau E. Analysis of cancellous bone turnover by multiple slice analysis at the radius. J Clin
Densitom 2001;4:257-262
4
Fricke O, Semler O, Stabrey A, Tutlewski B, Remer T, Herkenrath P, Schoenau E. High and low
birth weight and ist implication for growth and bone development in childhood and adolescence.
J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:19-30
Fricke O, Sumnik Z, Remer T, Stabrey A, Tutlewski B, Schoenau E. Cross-sectional fat area at
the forearm in children and adolescents. Horm Res 2008;69:160-164
Fricke O, Sumnik Z, Tutlewski B, Stabrey A, Remer T, Schoenau E. Local body composition is
associated with gender differences of bone development at the forearm in puberty. Horm Res
2008;70:105-111
Fricke O, Land C, Semler O, Tutlewski B, Stabrey A, Remer T, Schoenau E. Subcutaneous fat
and body fat mass have different effects on bone development at the forearm in children and
adolescents. Calcif Tissue Int 2008;82:436-444
Fricke O, Land C, Beccard R, Semler O, Stabrey R, Schoenau E. The relationship between body
composition and the urinary excretion of deoxypyridinoline and galactosyl-hydroxyliysine in
children and adolescents. J Bone Miner Metab 2009; elektronische Publikation vor dem Druck
Fricke O, Baecker N, Heer M, Tutlewski B, Schoenau E. The effect of L-arginine administration
on muscle force and power in postmenopausal women. Clin Physiol Funct Imaging 2008;28:307311
5
Semler O, Fricke O, Vezryoglu K, Stark C, Stabrey A, Schoenau E. Results of a prospective pilot
trial on moblility after whole body vibration in children and adolescents with osteogenesis
imperfecta. Clin Rehabil 2008;22:387-394
Rietschel E, von Koningsbruggen, Fricke O, Semler O, Schoenau E. Whole Body Vibration: A
new therapeutic approach to improve muscle function in cystic fibrosis. In J Rehabil Res
2008;31:253-256
Fricke O, Semler O, Land C, Beccard R, Thoma P, Schoenau E. Hormonal and metabolic
responses to whole body vibration in healthy adults. The Endocrinologist 2009;19:24-30
6
1. Einleitung
(publiziert in abgewandelter Form als: Schönau E, Fricke O. Muskel und Knochen: Eine
funktionelle Einheit. Deutsches Ärzteblatt 2006;50:3414-3418)
1.1 Konzepte zur Prävention, Diagnostik und Therapie der Osteoporose
Seit Jahrzehnten steht bei Fragestellungen zur Osteoporose die Beurteilung und therapeutische
Beeinflussung der Knochenmasse im Vordergrund. Die Diagnostik und Charakterisierung von
Osteopenie und Osteoporose basieren nach den Empfehlungen der Weltgesundheits-Organisation
(WHO) auf der quantitativen Beschreibung der Knochenmasse (Bone Mineral Content = BMC)
(1). Aufgrund dieser Betrachtung stellt sich die Frage, ob ein „optimaler Knochenaufbau“ im
Kindes- und Jugendalter als Maßnahme zur Prävention von Frakturen bzw. der Osteoporose im
Erwachsenenalter relevant ist. (2-8). Die Abbildung 1 zeigt das derzeitige Konzept der
sogenannten „Peak Bone Mass“-Optimierung und der theoretischen Reduktion des Frakturrisikos
im Alter.
“Peak Bone Mass“ - Konzept
BMC (g)
Hormone
Ernährung
Sport
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Frakturbereich
20
30
Alter (Jahre)
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Abbildung 1. Die Zu- und Abnahme von BMC mit dem Alter als Surrogatparameter für
Veränderungen der Knochenmasse.
7
Selbstverständlich gibt es keine kontrollierten Studien über 60-80 Jahre, die diese Vorstellung
belegen. Im Gegenteil, es gibt zunehmend kritische Diskussionen, ob dieses Konzept und
insbesondere die isolierte Analyse der Knochenmasse im Kindes- und Jugendalter, aber auch bei
Erwachsenen, zu vereinfachend ist und die Zusammenhänge zwischen der Entwicklung (Kindesund Jugendalter) und dem Erhalt (Erwachsenenalter) der Knochenfestigkeit nicht ausreichend
erfasst werden (9-12). Beispielhaft dafür konnte bei Kindern gezeigt werden, dass die Analyse
der Knochenmasse unter anderem von der Körperhöhe abhängig ist. So haben Kinder mit
Kleinwuchs kleinere Knochen und damit eine geringere Knochenmasse im Gegensatz zu
großwüchsigen Kindern mit einer entsprechend hohen Knochenmasse. Entscheidend zur
Untersuchung der „Knochengesundheit“ ist daher die Beantwortung der Frage, ob die
vorhandene Knochenmasse angemessen für die Körperhöhe und somit auch für die Funktion des
Skelettsystems ist. Dies wurde aber bis vor kurzem nicht berücksichtigt und somit wurden
weltweit viele Kinder mit Kleinwuchs bzw. einer Körperhöhe im unteren Größenbereich als
osteopenisch bzw. osteoporotisch eingestuft. Dies betrifft auch Erwachsene mit geringer
Körperhöhe. Besonders erschwerend zeigte sich bei der Bewertung von Knochenuntersuchungen
im Kindesalter die häufige Gleichsetzung der physikalischen Begriffe „Knochendichte“ und
„Knochenmasse“. Die Knochendichte ist die Knochenmasse pro Knochenvolumen (Einheit in
Milligramm pro Volumen, mg/cm3). Dagegen ist die Knochenmasse die Menge an Knochen
absolut (Einheit in Milligramm, mg) (13).
Was bedeutet dies für die Interpretation von Knochenanalysen bei Kindern? Eine verminderter
Knochendichte bedeutet eine auffällige Materialeigenschaft (z.B. zu wenig Mineral pro
Knochenvolumen wie bei der Rachitis oder Osteomalazie) oder Gewebeeigenschaft (z.B. zu
wenige oder zu dünne Trabekel pro Spongiosavolumen). Im Gegensatz dazu ist eine niedrige
Knochenmasse bei kleinwüchsigen Kinder, dies sind insbesondere Kinder mit chronischen
8
Erkrankungen, ein Normalbefund. Mit anderen Worten: eine niedrige Knochenmasse kann
bedingt sein durch eine niedrige Knochendichte (pathologischer Befund) aber auch durch eine
geringe Knochengröße (physiologische Anpassung). Dieser „banale“ Zusammenhang muss in der
quantitativen Analyse des Skelettsystems beachtet werden (14).
Im Folgenden wird dargestellt, wie in den letzten 10 Jahren ergänzend zur Untersuchung der
Knochendichte und Knochenmasse die Beurteilung der Knochengeometrie und die sich daraus
ableitende Knochenfestigkeit im Kindes- und Jugendalter eine zunehmende Bedeutung gewonnen
hat.
1.2 Der Mechanostat als Regler der Skelettentwicklung
1892 beschrieb der deutsche Anatom Julius Wolff das „Gesetz der Transformation der Knochen“
(15). Dahinter verbarg sich die Vorstellung, dass das Skelettsystem sich den äußeren
Bedingungen (Kräften) anpasst. In den 60-ziger Jahren des letzen Jahrhunderts wurde dieses
Gesetz durch die Beobachtungen von dem amerikanischen Orthopäden Harald Frost, weiter
entwickelt. Es erfolgte die Beschreibung der „Mechanostat-Hypothese“. Abbildung 2 zeigt den
Regelkreis (16-18).
Osteoblasten,
Osteoklasten
Muskelkraft
Verformung
Knochenstruktur
Mechanostat
Nicht-Mechanische Einflüsse:
z.B. Testosteron, Östrogene, Parathormon,
Wachstumshormon, Calcium etc.
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Abbildung 2. Die „Mechanostat-Hypothese“.
9
Im Zentrum steht der „Mechanostat“, der die durch die aktive Muskulatur ausgelösten
Knochenverformungen analysiert und entsprechend ihres Ausmaßes die Knochenfestigkeit durch
die Arbeit der Knochenzellen (Osteoblasten, Osteoklasten) anpasst. Hohe Kräfte bei
Muskelaufbau (körperliche Aktivität) verursachen Knochenaufbau, geringe Kräfte (Immobilität)
bedeuten
Knochenverlust
und
Abnahme
der
Festigkeit.
Mit
anderen
Worten
die
Knochenfestigkeit wird immer auf die einwirkenden Kräfte eingestellt.
Diese Theorie wurde in den letzten Jahrzehnten von vielen Wissenschaftlern und Medizinern als
zu „mechanisch“ abgelehnt. Erst durch aktuelle Forschungsarbeiten, die zunehmend darauf
hinweisen, dass das Netzwerk der Osteozyten das „biologische Korrelat“ des Mechanostaten
darstellen, erfährt diese Betrachtungsweise auch bei Grundlagenforschern ein zunehmendes
Interesse bezüglich der Kopplung Mechanik-Biologie (19).
In dem dargestellten Regelkreis werden die mechanischen Faktoren (Maximalkräfte der
Muskulatur) streng von den nichtmechanischen (Hormone, Nahrungsbestandteile, Medikamente)
getrennt. Diese Faktoren haben in diesem Regelkreis einen modifizierenden Einfluss. Sie können
bestimmte
Abläufe
(Bisphosphonate),
wie
Osteoblastenaktivität
Osteozytenempfindlichkeit
(Parathormon),
(möglicherweise
Osteoklastentätigkeit
Östrogene),
spontane
Mineralisation (Kalzium, Phosphat), Muskelentwicklung (Wachstumshormon, Testosteron), etc.
beeinflussen. Sie können aber nicht die mechanischen Kräfte (Muskelaktivität) ersetzen. Es geht
bei dieser Betrachtung nicht um „wichtige“ und „unwichtige“ Faktoren, sondern um das
Verständnis wie die „Dinge“ zusammenwirken. Auch wenn wir es uns wünschen, das „Kalzium
den Knochen stark macht“, weil es einfach ist Kalzium zu supplementieren, müssen wir uns
zukünftig aufgrund aktueller Daten, die sich auf das dargestellte Konzept beziehen, mit neuen
Betrachtungsweisen und Empfehlungen vertraut machen. Kalziummangel ist im Kindesalter die
Ursache für eine Rachitis. Die Knochensubstanz ist unzureichend mineralisiert. Osteoporose
10
bedeutet dagegen fehlende Knochensubstanz durch unzureichende Knochenbildung oder
gesteigertem Knochenverlust. Hierbei handelt es sich nicht um einen Mineralmangel im
Knochengewebe.
1.3 Charakterisierung der Eigenschaften des Knochens, die in der Entwicklung im Kindesund Jugendalter zur Bruchfestigkeit des Knochens führen
Es gibt gute Gründe für die Annahme, dass im Rahmen der Evolution sich das Prinzip „mit einem
Minimum an Aufwand (Energie, Material) ein Maximum an Erfolg (ausreichende Festigkeit für
körperliche Aktivität)“ entwickelt hat. Falls es das Ziel sein sollte möglichst „schwere Knochen“
zu haben, warum sind die Röhrenknochen der Säugetiere dann hohl? Ist es sinnvoll möglichst
schwere Knochen zu transportieren? Falls es das Ziel sein sollte möglichst „dichte Knochen“ zu
haben, warum haben Patienten mit einer hohen Materialdichte wie z.B. Patienten mit der
Osteogenesis imperfecta so viele Frakturen? Die Abbildung 3 zeigt schematisch die Abhängigkeit
Durchmesser = 100%
Durchmesser = 117%
zwischen Dichte, Masse und der resultierenden Festigkeit (13, 20, 21).
Kortikalisdichte:
Kortikalismasse:
Kortikalisfläche:
Knochenfestigkeit:
100 %
100 %
100 %
100 %
100 %
100 %
100 %
152 %
Abbildung 3. Die Bedeutung der Knochengeometrie für die Knochenfestigkeit.
11
Die Knochenfestigkeit ist eine Funktion von der Materialeigenschaft (Dichte), der Materialmenge
(Masse) und der Verteilung der Masse um den Massenschwerpunkt (Geometrie). Ganz
entscheidend ist, dass kleine Änderungen der Geometrie (Zunahme des Durchmessers) im hohen
Maße zur Steigerung der Knochenfestigkeit, beitragen.
Die Untersuchung der Muskel- und Skelettentwicklung und ihre Interaktion wurde bei 349
gesunden Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 – 19 Jahren (183 Mädchen) im Rahmen der
sogenannten DONALD–Studie (Dortmund Nutritional and Anthropometric Longitudinally
Designed Study) durchgeführt. Hierbei handelt es sich um eine longitudinale Studie des
Forschungsinstitutes für Kinderernährung in Dortmund, das den Effekt der Ernährung und
anderer „Life-style“–Faktoren auf die kindliche Entwicklung untersucht (22) Im Rahmen der
durchgeführten Querschnittsuntersuchung zur Analyse der Muskel- und Skelettentwicklung
erfolgte auch die Untersuchung von 334 Eltern im Alter von 29 bis 59 Jahren (201 Mütter). Die
Untersuchung der Muskel- und Skelettentwicklung wurde mit der peripheren quantitativen
Computertomographie (pQCT) am proximalen nicht-dominanten Unterarm durchgeführt. Die
Abbildung 4 beschreibt die untersuchten CT-Schichten am Radius und die exemplarisch
dargestellten Parameter für Knochendichte (Spongiosa), Knochenmasse (Bone Mineral Content
an der Diaphyse 65%-Messort) und der Knochenfestigkeit (Bone Strength Index, BSI am 65%
Messort).
12
Peripheral Quantitative Computertomography (pQCT)
4%
65 %
Dichte: Kortikalisdichte
Dichte:
Spongiosadichte
Masse: Bone Mineral
Content (BMC)
Masse:
Bone Mineral
Content (BMC)
Geometrie: Kortikalisfläche
Festigkeit: Bone Strength
Index (BSI)
Muskelmasse: Muskelfläche
Abbildung 4. Messorte und Messparameter mit pQCT am Radius.
Dieser
Parameter
zeigte
Bruchfestigkeitsanalysen
an
in
vielen
tierexperimentellen
menschlichen
Knochen
post
Untersuchungen
mortem
eine
und
hohe
Vorhersagegenauigkeit der Kräfte, die notwenig sind um diese Knochen zu brechen.
Ausführlichere Informationen über die DONALD–Studie, die durchgeführte Analyse der
Interaktion Muskel–Knochen, der Beschreibung der Methoden und der dazugehörigen
Referenzwerte wurden in vielfältigen Publikationen dargestellt (20, 23-32).
Die Abbildung 5 zeigt die Beziehung der Knochenparameter Dichte, Masse und Festigkeit
jeweils in Abhängigkeit vom Alter und von der Muskulatur.
13
400
Spongiosadichte (g/cm³)
Spongiosadichte (g/cm³)
400
300
200
100
300
200
100
n = 683
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10
20
30
40
50
60
n = 682
0
70
0
Alter (Jahre)
Muskelfläche (mm²)
200
Knochenmasse (mg/mm)
Knochenmasse (mg/mm)
200
175
150
125
100
75
50
25
0
n = 683
0
10
20
30
40
50
60
175
150
125
100
75
50
0
70
n = 682
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p <0,0001
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900
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800
800
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600
500
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300
200
100
10
20
30
40
50
60
700
600
500
400
300
200
n = 682
r = 0,87
p <0,0001
100
n = 683
0
1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000
Muskelfläche (mm²)
Knochenfestigkeit (mm³)
Knochenfestigkeit (mm³)
Alter (Jahre)
0
1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000
0
70
Alter (Jahre)
0
1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000
Muskelfläche (mm²)
Abbildung 5. Die Abhängigkeit von Dichte, Masse und Festigkeit des Knochens von Alter und
Muskulatur.
Beim gesunden normalaktiven Probanden ist die Entwicklung der Spongiosadichte am distalen
Radius weder vom Alter noch in relevanter Weise von der Muskulatur abhängig. Auf Grund
dieser Eigenschaft hat sich in dieser Parameter als guter Screening-Parameter zum Nachweis von
frühen Knochenverlusten bei angeborenen Störungen oder chronischen Erkrankungen etabliert.
Wird die Knochenmasse und -festigkeit auf die Muskulatur bezogen, lässt sich unabhängig vom
14
Alter (Kinder, Eltern) eine lineare Beziehung nachweisen. Diese Daten sprechen für den von
Julius Wolff 1892 dargestellten Zusammenhang zwischen Knochen und den einwirkenden
Kräften und für das 1964 dargestellte Konzept des Mechanostaten durch H. Frost.
1.4 Ein neues Konzept für die Diagnostik: Die „funktionelle Muskel–Knochen–Einheit“
1996 erfolgte anhand von Pilotuntersuchungen über die Muskel- und Skelettentwicklung im
Kindes- und Jugendalter die Beschreibung der „Functional Muscle-Bone Unit“ (33). Aufgrund
der Beziehung zwischen Muskel und Knochen wurde die Empfehlung, bei Skeletterkrankung
konsequenterweise die Muskulatur zu analysieren, beschrieben. Wenn die Entwicklung
beziehungsweise der Erhalt des Skelettsystems eine Funktion der Muskulatur ist, dann muss
konsequenterweise der Muskel mituntersucht werden. Dieses Vorgehen stellt einen
Paradigmenwechsel dar. Bisher erfolgte die Analyse von Knochenparametern im Kindes-,
Jugend- und Erwachsenenalter in Bezug auf das chronologische Alter und somit im Vergleich zu
einem Altersmittelwert einer Population. Die „funktionelle Muskel–Knochen–Einheit“ verwendet
dagegen jedoch die Muskulatur als Referenzwert. Zur Umsetzung dieses Vorgehens wurde eine
Zwei–Stufendiagnostik empfohlen, die in der Abbildung 6 dargestellt wird (34, 35).
15
Schritt 1
Schritt 2
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Abbildung 6. Algorithmus zur Unterscheidung primärer und sekundärer Skeletterkrankungen.
Im ersten Schritt erfolgt die Analyse der Muskelentwicklung. Hierbei dient als individuelle
Referenzgröße die Körperlänge. Die Körperlängenentwicklung stellt den wichtigsten Prädiktor
für die Muskelentwicklung dar (35, 36). Im zweiten Schritt erfolgt die Analyse der
Skelettadaption. Durch diese Vorgehensweise werden Skeletterkrankungen in primäre und
sekundäre Störungen unterteilt. Bei primären Störungen handelt es sich um eine
Adaptionsstörung des Skelettsystems z.B. (Osteogenesis imperfecta, juvenile idiopathische
Osteoporose, Medikamentennebenwirkungen) und bei sekundären Störungen um eine
unzureichende Anregung durch die Muskulatur (primäre muskuläre Erkrankungen, katabole
Zustände bei chronischen Krankheitsbildern, körperliche Inaktivität etc.). Diese Vorgehensweise
erlaubt die Unterscheidung zwischen Ursache und Wirkung. „Osteoporose“ wird als Symptom
betrachtet und die Pathophysiologie strenger berücksichtigt.
16
Die Untersuchung des Zusammenwirkens der Muskel- und Skelettentwicklung im Kindes- und
Jugendalter zeigt einen weiteren Hinweis für die ständige Adaption des Skelettsystems an die
äußeren Kräfte. Die äußeren Kräfte stellen dabei die muskulären Maximalkräfte im Rahmen der
körperlichen Alltagsaktivitäten dar. Die Verwendung von altersabhängigen Referenzwerten für
die Knochenmasse schwerwiegenden Interpretationsfehlern geführt. Erste Schritte der Hersteller
verschiedener quantitativer Knochenanalyseverfahren haben zu Änderungen ihrer Software für
Kinder und Jugendliche geführt. Es erfolgt jetzt der Bezug des Parameters Knochenmasse auf die
Knochengröße. Dieser Bezug vernachlässigt jedoch weiterhin die Funktionalität des Systems. Die
Beschreibung
von
Muskelmasse
und
Muskelfunktion
ermöglicht
eine
exaktere
pathophysiologische Abklärung des Symptoms „Osteoporose“. Bei vielen chronischen
Erkrankungen wie z.B. der juvenilen rheumatoiden Arthritis, der Niereninsuffizienz, dem Z. n.
Nierentransplantation, der Mukoviszidose und dem Wachstumshormonmangel etc. konnte
gezeigt werden, dass eine Störung der Muskelentwicklung und sekundär eine Störung des
Skelettsystems vorliegt (37-42). Diese Ergebnisse haben in der Pädiatrie zu einem
grundsätzlichen Umdenken geführt. Der optimale Aufbau von Muskelmasse und Muskelfunktion
sollte einen wesentlich höheren Stellenwert haben als in den zurückliegenden Jahren. Besonders
wichtig ist die neue Erkenntnis, dass ein „Spitzenwert für Knochenmasse“ (Peak Bone Mass) im
Jugendalter kein dauerhafter Schutz vor Osteoporose im hohen Alter darstellt. Muskel und
Knochen sind ein funktionelles System, das sich immer wieder den neuen Gegebenheiten anpasst
(40, 41). Auf Grund des Verständnisses über die Funktionalität des Systems Muskel–Knochen
wird es zunehmend klar, dass die körperliche Aktivität im Kindes- und Jugendalter, die
hoffentlich dann auch im Erwachsenalter fortgesetzt wird, eine wichtige Grundvoraussetzung für
eine möglichst optimale und langanhaltende körperliche Mobilität darstellt.
17
2. Überblick und Diskussion der Manuskripte mit inhaltlichem Bezug zur Habilitation
2.1. Untersuchungen zur Diagnostik und zu methodischen Aspekten der Untersuchung der
muskuloskelettalen Funktion bei Kindern und Jugendlichen
2.1.1. Die Methodik der Mechanographie und Etablierung von Referenzwerten
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Weidler J, Tutlewski B, Schoenau E. Mechanography – a
new device for the assessment of muscle function in pediatrics. Pediatr Res 2006;59:46-49)
Die Mechanographie ist ein auf kinetischen Größen basierendes Messinstrument, welches der
Charakterisierung der Muskelfunktion im Rahmen vorgegebener Bewegungsparadigmata dient.
Etabliert hat sich die Analyse des vertikal gerichteten, gehockten Sprungs im Erwachsenen und
Kindesalter (goal-directed counter-movement jump). Zentrale physikalische Größen der Resultate
mechanographischer Analysen sind die maximale Sprungkraft bzw. Spitzenkraft (Peak Jump
Force, PJF), die maximale Sprungleistung bzw. Spitzenleistung (Peak Jump Power, PJP) und die
maximale Geschwindigkeit des Massenschwerpunktes in der Absprungphase (vmax). Das
Messprinzip der Mechanographie beruht auf der Bestimmung von Bodenreaktionskräfte auf einer
Messplatte (Abbildung 7). Das für die vorliegenden Untersuchungen verwendete Messsystem
(Novotec Medical GmbH, Pforzheim, Deutschland) bestimmt die sich zeitlich ändernden auf die
Platte einwirkenden Kräfte. Das Messsystem ist in zwei unabhängig voneinander wirkende
Kraftmessplatten unterteilt. Diese Trennung ermöglicht die separate Erfassung und Analyse der
Bodenreaktionskräfte des linken bzw. des rechten Beines. Das Messprinzip funktioniert, indem
durch die nahezu reibungsfreie Lagerung der Platten die einwirkende Kraft direkt auf vier
18
Sensoren in den Ecken der Platten geleitet wird. Die Verteilung der Gesamtkraft pro Platte auf
die Sensoren ist abhängig vom Einwirkungspunkt, wobei die Summe aller Teilkräfte konstant
bleibt. Durch den aufgezeichneten Kraftverlauf über die Zeit (beim Springen) ist es bei bekannter
Masse (Gewichtskraft geteilt durch die Erdbeschleunigung) möglich, die physikalischen
Bewegungsgrößen Beschleunigung, Geschwindigkeit (Integral der Kraft über die Zeit), Leistung
(Produkt aus Kraft und Geschwindigkeit) rechnerisch zu ermitteln.
Abbildung 7. Aufbau der Messeinrichtung zur Mechanographie.
In einer Untersuchung an 135 Jungen und 177 Mädchen, die zwischen 6 und 21 Jahren alt und
körperlich gesund waren, und eine Grundschule bzw. ein Gymnasium in der Umgebung von Köln
besuchten, wurden Referenzwerte zu mechanographischen Parametern für gesunde Kinder und
Jugendliche erstellt. Die maximale Sprungkraft (PJF, Peak Jump Force) und die Spitzenleistung
(PJP, Peak Jump Power) stehen mit dem Körpergewicht und der Körpergröße nach
Logarithmierung beider Parameter in einem linearen Zusammenhang, welches nicht für die
Beziehung dieser kinetischen Größen zum Lebensalter zutrifft (Abbildung 8).
19
Abbildung 8. Referenzwerte für PJF und PJP in Abhängigkeit von Alter, Körpergröße und
Körpergewicht.
20
Aufgrund der guten Vorhersagbarkeit der kinetischen Parameter durch die anthropometrischen
Größen bei gesunden Kindern und Jugendlichen, wurde als Referenz für die kinetischen
Parameter ein Bezug auf Körpergewicht oder Körpergröße vorgeschlagen, welches dem Konzept
zur Adjustierung der maximalen isometrischen Griffstärke (Maximal Isometric Grip Force,
MIGF) folgt (28). Die Angabe von Mittelwert und Standardabweichung der kinetischen Größen
in Relation zu Körpergewicht und Körpergröße ermöglicht die Berechnung eines „Standard
Deviation Scores“ (SDS) für den Vergleich individueller Messwerte mit der Referenzpopulation.
2.1.2. Mechanographische Untersuchungen bei Kindern mit angeborenem Herzfehler
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Witzel C, Schickendantz S, Sreeram N, Brockmeier K,
Schoenau E. Mechanographic characteristics of adolescents and young adults with congenital
heart disease. Eur J Pediatr 2008;167:331-336)
In dieser Untersuchung wurden kinetische Variablen der Mechanographie und Dynamometrie bei
29 Kindern und Jugendlichen mit einem angeborenen Herzfehler im Alter von 14-24 Jahren in
Abhängigkeit vom Stadium ihrer Herzinsuffizienz und ihres Sauerstoffsättigungsniveaus
untersucht. Die auf die Körpergröße adaptierten Werte für die maximale isometrische Griffstärke
und die Spitzenleistung beim Sprung (PJP) lagen niedriger als in der Referenzpopulation
(Abbildung 9).
21
Abbildung 9. Spitzenkraft (PJF) und Spitzenleistung (PJP) bei Probanden mit einem
angeborenem Herzfehler im Vergleich zu einer Referenzpopulation.
Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den größenadaptierten Werten für die
Spitzenkraft und Spitzenleistung, wobei die Spitzenleistung deutlich niedriger lag. Die
Spitzenleistung stand in einem engen Zusammenhang zur Maximalgeschwindigkeit des
Körperschwerpunktes während des Absprunges (Korrelation mit r = 0.62) und zur Zeit im ChairRising-Test
(Korrelation
mit
r
=
-0.62).
Der
Zusammenhang
zwischen
der
Maximalgeschwindigkeit und der Spitzenleistung ließ sich durch den physikalischen
Zusammenhang zwischen Leistung und Geschwindigkeit erklären (Leistung ist das Produkt aus
Kraft und Geschwindigkeit). Die Maximalkraft stand in einem engen Zusammenhang mit dem
Grad der Herzinsuffizienz (Korrelation mit r = -0.57) und der Sauerstoffsättigung (Korrelation
mit r = 0.42). Diesen Resultaten ist zu entnehmen, dass Kinder und Jugendliche mit angeborenen
Herzfehlern aufgrund einer geringeren Muskelmasse eine geringere maximale isometrische Kraft
22
entwickeln. Bei Alltagsbewegungen tritt keine quantifizierbare Pathologie der Entwicklung der
Spitzenkraft im Gegensatz zur Entwicklung der Spitzenleistung auf. Kinder- und Jugendliche mit
angeborenem Herzfehler erreichen niedrigere Werte der Spitzenleistung aufgrund einer geringer
entwickelten Maximalgeschwindigkeit der Bewegung. Die Maximalgeschwindigkeit ist eine
Variable mit einem engen Zusammenhang zur inter- und intramuskulären Koordination und
zeigte in den Untersuchungen bei herzkranken Kindern
und Jugendlichen eine deutliche
Abhängigkeit von krankheitsassoziierten Variablen wie z.B. der Herzinsuffizienz und der
Sauerstoffsättigung.
2.1.3. Untersuchungen zur Muskelfunktion bei ehemaligen Frühgeborenen mit sehr
niedrigem Geburtsgewicht im Alter von 7 Jahren
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Wendrich D, Kribs A, Tutlewski B, von Kleist-Retzow JC,
Herkenrath P, Roth B, Schoenau E. The relationship of muscle function to auxology in preterm
born children at the age of seven years. Horm Res; angenommen zur Publikation)
Bei 45 ehemaligen Frühgeborenen (Geburtsgewicht < 1500 g im Mittel 1069 + 281 g, Median
des Gestationsalters 29 Schwangerschaftswochen, 50% Mehrlingsschwangerschaften) wurde die
Muskelfunktion mechanographisch und dynamometrisch untersucht. Gewicht und Körpergröße
waren niedriger als im altersgleichen Referenzkollektiv, welches sich passend zu bereits
publizierten Daten darstellt (42). Die maximale isometrische Griffstärke und die Spitzenleistung
lagen ebenfalls niedriger als im auf die Körpergröße korrigiertem Referenzkollektiv. Die
Spitzenleistung und die Maximalgeschwindigkeit beim Absprung lagen niedriger bei Kindern mit
23
einer intraventrikulären Hämorrhagie (IVH). Zudem wiesen Kinder mit einer IVH eine niedrigere
Spitzenleistung als Spitzenkraft auf. Dieser Befund kann als Störung der intra- und
intermuskulären Koordination bei Kindern mit IVH interpretiert werden, entspricht dem Befund
der Untersuchungen bei Patienten mit einem angeborenem Vitium cordis (43) und integriert sich
gut in die bereits publizierten Befunde zu Auffälligkeiten in der motorischen Entwicklung bei
ehemaligen Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (44-48).
2.1.4. Die Bedeutung des Wachstums für die Diagnostik muskuloskelettaler Erkrankungen
2.1.4.1. Die Wertigkeit der Körpergröße in der Analyse der Knochendichte mit
diagnostischen Verfahren, die auf Ultraschall basieren
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Tutlewski B, Schwahn B, Schoenau E. Speed of sound:
relation to geometric characteristics of bone in children, adolescents and adults. J Pediatr
2005;146:764-768)
Der quantitative Ultraschallparameter „speed of sound“ (SOS) ist ein bei Erwachsenen in der
Medizin weit verbreitetes Verfahren zur osteologischen Diagnostik in der Osteoporoseprävention
(49). Aufgrund der sich im Kindes und Jugendalter sich ständig wandelndem Geometrie des
Knochens, welches auch im Erwachsenenalter im Rahmen des Modelings bei sich verändernden
mechanischen Belastungen des Knochens zu beobachten ist, wurde die Abhängigkeit des
Parameters SOS von den Körpermaßen im Kindes- und Jugendalter bei 216 Kindern und
Jugendlichen am Daumen, an der Patella und am Calcaneus untersucht und mit Ergebnissen
24
volumetrischer Knochendichtemessungen in Beziehung gesetzt. Die Varianzaufklärung zeigte,
dass SOS eine schwache Varianzaufklärung für die volumetrische Knochendichte besitzt
(R2<0,1). Zudem haben die Körpergröße und geometrische Maße des Skeletts einen stärkeren
Einfluss auf SOS als die Knochendichte. Der Einfluss der Körpergröße auf den Parameter SOS
war vom Messort abhängig und erreichte die höchste Varianzaufklärung bei Messungen an der
Patella mit R2 = 0,56 und am niedrigsten am Calcaneus mit R2 = 0,03. Trotz seines methodischen
Vorteils auf ionisierende Strahlung zu verzichten, bietet die osteologische Diagnostik mit
quantitativem Ultraschall für den Parameter SOS erhebliche methodische Probleme, da die
Messwerte stärker von der Knochengeometrie und der Körpergröße als von der Knochendichte
beeinflusst werden. In diesem methodischen Problem unterscheiden sich die Messorte, wobei der
Calcaneus aufgrund seiner geringen Abhängigkeit von der Körpergröße Vorteile bietet. Wird
SOS als diagnostischer Parameter bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt, sollte aufgrund
seiner Abhängigkeit von der Knochengeometrie die Körperlänge berücksichtigt werden (50).
25
2.1.4.2. Vergleich zwischen Körpergröße und Unterarmlänge als Referenz in der Diagnostik
von muskulären und skelettalen Parametern bei Kindern mit dysproportioniertem
Wachstum
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Semler O, Beccard R, Land C, Ehrlich R, Remer T,
Schoenau E. Forearm length – a new parameter for the standardization of paramters measured
with pQCT at the forearm in individuals with disproportional growth of forearm length and body
height. Horm Res; im Druck)
Osteologische Parameter zur Knochenmasse, Geometrie und Festigkeit werden im Kindes- und
Jugendalter häufig auf die Körpergröße bezogen, da sie vom Längenwachstum abhängig sind.
Der Bezug von osteologischen Parametern des Unterarms auf die Körpergröße kann bei
Skeletterkrankungen mit einem dysproportioniertem Längenwachstum zwischen Extremitäten
und Körperstamm problematisch sein. In einer Untersuchung an 73 Patienten mit einer
Osteogenesis imperfecta (OI) wurde der Frage nachgegangen, ob der Bezug osteologischer
Parameter mit Messung am Unterarm diagnostisch relevant andere Ergebnisse liefert, wenn die
Messergebnisse auf die Unterarmlänge der Referenzpopulation (140 männlich, 156 weiblich) und
nicht auf die Körpergröße bezogen werden, da Menschen mit OI typischerweise ein
dysproportioniertes Wachstum aufweisen, welches sich unter der Gabe von Bisphosphonaten
verbessern kann (51). Nach Transformation der Messwerte in Standard Deviation Scores (SDS)
mit Bezug auf die Körpergröße bzw. die Unterarmlänge, war der Bone Mineral Content (BMC)
der Patienten mit OI signifikant erniedrigt sowohl mit Bezug auf die Unterarmlänge (-0,37 + 1,77
SDS) als auch mit Bezug auf die Körpergröße (-0,15 + 5 SDS). Die SDS-Werte für BMC waren
nicht signifikant niedriger wenn die Bezugsgrößen Körpergröße und Unteramlänge in der Gruppe
26
der Patienten mit OI miteinander verglichen wurden. Das Verhältnis von Körpergröße zu
Unterarmlänge war signifikant niedriger in der Gruppe der Patienten mit OI im Vergleich zur
Referenzpopulation, welches ein dysproportionales Wachstums anzeigt. Aus diesem Grund kann
der Bezug osteologischer Größen des Unterarms auf die Körpergröße zu einem Überschätzen der
Messwerte führen. Deshalb sollten bei dysproportioniertem Wachstum an Extremitäten
gemessene Werte auf geeignete Referenzparameter bezogen werden.
2.1.4.3.
Die
multiple
Computertomographie
Knochenquerschnittsanalyse
zur
Beurteilung
des
mit
peripherer
quantitativer
Knochenmetabolismus
trabekulärer
Strukturen im Wachstum
(basiert auf der Publikation: Rauch F, Tutlewski B, Fricke O, Rieger-Wettengl G, Schauseil-Zipf
U, Herkenrath P, Neu CM, Schoenau E. Analysis of cancellous bone turnover by multiple slice
analysis at the radius. J Clin Densitom 2001;4:257-262)
Es wurde die trabekuläre Knochenstruktur in Knochenquerschnittsaufnahmen des Radius am 4%Messort in Referenz von der distalen Ulna-Epiphyse und in zwei weiteren proximal gelegenen
Querschnitten im Abstand von 2 mm untersucht. Das Studienkollektiv
bestand aus 138
Probanden im Alter von 16 + 5,6 Jahren (71 weibliche Personen), die Patienten in Ambulanzen
der Kinderklinik waren. Im Alter unter 16 Jahren nahm die trabekuläre Knochenmineraldichte
nach proximal signifikant ab, wobei dieser Abfall deutlicher bei Patienten (n = 17) mit einer
reduzierten Knochenfestigkeit zu sehen war. Aus diesem Resultat kann geschlussfolgert werden,
dass bei Patienten mit einem erhöhten Frakturrisiko durch einen erhöhten Knochenmetabolismus
27
im Längenwachstum des Unterarms erkannt werden könnten, wobei die Analyse der trabekulären
Knochenmineraldichte in konsekutiven Querschnitten am distalen Radiusende diagnostisch
genutzt werden kann.
2.2. Untersuchungen zu metabolischen Einflussvariablen auf die Knochenentwicklung im
Kindes und Jugendalter
2.2.1. Die Bedeutung des Geburtsgewichtes für die Entwicklung des muskuloskelettalen
Systems
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Semler O, Stabrey A, Tutlewski B, Remer T, Herkenrath
P, Schoenau E. High and low birth weight and its implication for growth and bone development
in childhood and adolescence. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:19-30)
Umweltbedingungen während der intrauterinen Entwicklung habe Einfluss auf viele Bereich der
postnatalen Entwicklung von der Kindheit über die Adoleszenz bis zum Erwachsenenalter (5658). Publizierte Daten zum Zusammenhang zwischen niedrigem Geburtsgewicht und
Knochenmasse lassen entnehmen, dass ein niedriges Geburtsgewicht bzw. ein retardiertes
intrauterines Wachstum mit einer niedrigen Knochenmasse in der Adoleszenz (59, 60) und im
Erwachsenenalter (61, 62) assoziiert ist, wobei unklar bleibt, ob dieses in der geringeren
Körpergröße, die häufig bei einem niedrigen Geburtsgewicht zu beobachten ist (63), oder in einer
erniedrigten volumetrischen Knochendichte begründet ist. In einer Untersuchung an 284 Kindern
und Jugendlichen im Alter von 5-19 Jahren, davon 145 weibliche Probanden, die aus der
28
DONALD-Studie rekrutiert wurden, wurde der Zusammenhang zwischen dem Geburtsgewicht
und auxologische Größen, der lokalen Körperzusammensetzung am Unterarm und der
Knochenentwicklung am Unterarm untersucht. Ziel der Untersuchung war vorrangig die
Überprüfung der Hypothese, dass das Geburtsgewicht neben seinem indirekten Einfluss über die
Entwicklung von Muskulatur und Fettgewebe, einen direkten Einfluss auf die Entwicklung der
Knochendichte und Knochengeometrie besitzt. Das Geburtsgewicht war ein signifikanter
Prädiktor des Körpergewichtes (R = 0,260) und der Körpergröße (R = 0,221) als auch der
Fettfläche am Unterarm (R = 0,150). Die kortikale Knochendichte als Surrogatparameter für das
Remodeling war negativ korreliert dem Geburtsgewicht (r = -0,319) als auch mit der Fettfläche
am Unterarm (r = -0,283), so dass das Remodeling direkt als auch indirekt mit dem
Geburtsgewicht in Beziehung steht. Kinder mit niedrigerem Geburtsgewicht (< 10. Perzentile)
waren durch eine signifikant niedrigere Knochendichte der Kortikalis charakterisiert. Da sich die
Muskulatur am Unterarm an die Körpergröße adaptiert zeigte, und die Entwicklung der
Knochenmasse der Muskulatur folgt, fand sich aufgrund der geringeren Körpergröße bei Kindern
mit niedrigem Körpergewicht eine geringere Knochenmasse. Mit Bezug auf die Körpergröße
waren Kinder mit einem niedrigeren Geburtsgewicht nicht von einer geringeren Knochenmasse
gekennzeichnet. Dieser Befund steht in Einklang mit der Vorstellung, dass das Geburtsgewicht
vorrangig die Entwicklung der Knochengeometrie und nur sekundär die Entwicklung der
Knochenmasse bestimmt (64, 65). Der Body Mass Index (BMI) bei Geburt war in den Daten der
DONALD-Studie ein signifikanter Prädiktor der Muskelentwicklung (Abbildung 10), welches
eine
Bestätigung
des
Befundes
der
Arbeiten
29
von
Koo
et
al.
(66)
darstellt.
Abbildung 10. Die Abhängigkeit der größenkorrigierten Muskelquerschnittsfläche vom BMI bei
Geburt (R2 = 0,020, p<0,01).
Zusammenfassend besitzt das Geburtsgewicht einen direkten prägenden Einfluss auf das
Remodeling des Knochens, auf die Auxologie und auf die lokale Körperzusammensetzung im
Bereich des Unterarms, wobei die lokale Körperzusammensetzung in einem engen
Zusammenhang zur Entwicklung der Knochengeometrie und Knochenmasse steht (Abbildung
11).
30
Abbildung 11. Der Einfluss des Geburtsgewichtes auf die Knochenentwicklung und die
Knochenfestigkeit.
Es kann spekuliert werden, ob der prägende Einfluss des intrauterinen Wachstums auf die
vegetative Regulation im Bereich des sympathischen Nervensystems den entscheidenden
physiologischen
Mechanismus
darstellt,
der
den
direkten
Zusammenhang
zwischen
Geburtsgewicht und Remodeling erklärt. Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht bzw. intrauteriner
Dystrophie und eine geringe Endgröße sind durch einen erhöhte Sympathikusaktivität
gekennzeichnet (67). Die Arbeitsgruppe um Gerald Karsenty konnte zeigen, dass die
hypothalamisch vermittelte Aktivierung des Sympathikus über den Weg der Beta2-RezeptorSignalkaskade zur Aktivierung von RANKL führt, so dass die Osteoklastenaktivität im Knochen
erhöht wird (68), welches sich in einem erhöhten Remodeling und einer verringerten kortikalen
Knochendichte zeigen sollte (Abbildung 12).
31
Abbildung 12. Der Einfluss von Fettgewebe und der sezernierten Adipozytokine (Leptin,
Adiponectin) auf die Aktivität von Osteoblasten und Osteoklasten.
2.2.2. Die Bedeutung des Fettgewebes für die Knochenentwicklung
2.2.2.1. Referenzwerte für die subkutane Fett-Querschnittsfläche am Unterarm
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Sumnik Z, Remer T, Stabrey A, Tutlewski B, Schoenau E.
Cross-sectional fat area at the forearm in children and adolescents. Horm Res 2008,69:160-164)
Bei 296 Probanden (139 Jungen) der DONALD-Studie im Alter von 5-19 Jahren wurden mit der
peripheren Quantitativen Computertomographie (pQCT) der Parameter Fett-Querschnittsfläche
(Cross-sectional Fat Area: FA) am nicht-dominanten Unterarm am 65%-Messort untersucht. Der
32
Parameter FA stand mit der Körpergröße bei präpubertären Kindern und pubertären Mädchen in
einem positiven Zusammenhang, jedoch bei pubertären Jungen in eine negativen Abhängigkeit
(Abbildung 13).
Abbildung 13. Abhängigkeit der Fettquerschnittsfläche (Cross-sectional Fat Area, FA) am
Unterarm von der Körpergröße, dem Geschlecht und dem Pubertätsstatus.
Die Fettmasse des Organismus, gemessen mit Hautfaltendickemessungen an 4 unterschiedlichen
Regionen, war mit FA korreliert (r = 0,80). Die für unterschiedliche Altersgruppen, getrennt nach
Geschlecht, berechneten Werte für FA konnten als Referenzwerte in Ergänzung der bereits
publizierten Referenzwerte für die Muskel-Querschnittsfläche am Unterarm publiziert werden.
Aufgrund der Abhängigkeit der Referenzwerte von Pubertätsstadien, vor allem im Vergleich
33
zwischen Mädchen und Jungen in der Pubertät, sollten Referenzwerte für FA in Abhängigkeit der
Tanner-Stadien verwendet werden.
2.2.2.2.
Die
Bedeutung
der
Körperzusammensetzung
am
Unterarm
für
die
Knochenentwicklung
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Sumnik Z, Tutlewski B, Stabrey A, Remer T, Schoenau E.
Local body composition is associated with gender differences of bone development at the forearm
in puberty. Horm Res 2008;70:105-111)
In der Literatur zum Einfluss der Körperfettmasse auf die Knochenentwicklung bei Kindern und
Jugendlichen finden sich Belege, dass das Fettgewebe die Entwicklung der Knochenmasse als
auch der Knochenstruktur beeinflusst (69). Diese Daten stützen Befunde aus tierexperimentellen
Arbeiten (70-73), die molekulare Mechanismen zur Erklärung des Einflusses des Fettgewebes auf
den Knochenmetabolismus erklären konnten. Bereits beim Neugeborenen scheint das Fettgewebe
eine Wirkung auf den Knochenstoffwechsel zu haben (74), wobei dieser Effekt im weiteren
Leben von Hormonen und der Pubertätsentwicklung modifiziert wird (75, 76). Alle diese Daten
stützen die ursprüngliche Beobachtung, dass das Fettgewebe mit dem Knochenstoffwechsel in
einem physiologischen Zusammenhang steht (77), wobei die spezifischen Einflüsse auf das
Modeling und Remodeling des Knochens bisher beim heranwachsenden Menschen nicht
dargestellt wurden. Aus diesem Grund wurde in einer Untersuchung an 296 gesunden Probanden
(139 Jungen) in einem Alter von 5-19 Jahren aus der DONALD-Studie der Einfluss der lokalen
Körperzusammensetzung (Querschnittsflächen für den Muskel, Cross-sectional Muscle Area:
34
MA, und das Fettgewebe, Cross-sectional Fat Area: FA, am 65%-Messort des nicht-dominanten
Unterarms) auf die Knochenentwicklung am Unterarm untersucht. Die volumetrische
Gesamtknochendichte (vBMDtot) war mit FA in der Gruppe der pubertären Jungen mit r = -0.25
korreliert, in anderen Subgruppen für Geschlecht und Pubertät jedoch nicht. Die volumetrische
trabekuläre Knochendichte (vBMDtrab) stand mit FA bei pubertären Jungen mit r = -0,28 in
einem diametral umgekehrten Zusammenhang im Vergleich mit der Subgruppe der pubertären
Mädchen (r = 0,31). In der Subgruppe der pubertären Mädchen war FA korreliert mit der
kortikalen Knochendichte (r = -0,32) und dem endostalen Umfang (r = 0,26). Die kortikale
Knochendichte und der endostale Umfang sind Variablen, die in einem engen Zusammenhang zu
Remodeling des Knochens stehen. Somit steht die Menge des subkutanen Fettgewebes am
Unterarm in einem engen Zusammenhang zum Remodeling bei pubertären Mädchen. Die
Muskelquerschnittsfläche war in allen Subgruppen für Geschlecht und Pubertät ein
entscheidender Prädiktor der Variablen kortikale Fläche, perikortikaler Umfang und
Knochenfestigkeit, die Surrogatparameter für das Modeling und die Entwicklung der
Knochenfestigkeit sind. Die Muskulatur am Unterarm hatte einen mehr als 4 Mal höheren
Einfluss auf die Prädiktion der Knochenfestigkeit als das Fettgewebe des Unterarms (Abbildung
14).
35
Abbildung 14. Vergleich von Muskel- und Fett-Querschnittsfläche in der Prädiktion der
Knochenfestigkeit (Strength Strain Index, SSI) mit standardisierten Regegressionskoeffizienten.
2.2.2.3. Unterschiedlicher Einfluss der subkutanen Fett-Querschnittsfläche am Unterarm
und der Körperfettmasse für die Knochenentwicklung
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Land C, Semler O, Tutlewski B, Stabrey A, Remer T,
Schoenau E. Subcutaneous fat and body fat mass have different effects on bone development at
the forearm in children and adolescents. Calcif Tissue Int 2008;82:436-444)
In einem weiteren Schritt zur Untersuchung der Wirkung des Fettgewebes auf den
Knochenstoffwechsel stellte sich die Frage, ob das subkutane Fett am Unterarm, der prozentuale
Anteil an Fettgewebe in der Körperzusammensetzung und die Gesamtkörperfettmasse
unterschiedliche Effekte auf die Knochenentwicklung haben. Es wurden 295 gesunde Kinder und
Jugendliche (139 Jungen) der DONALD-Studie im Alter von 5-19 Jahren mit einer 4-fachen
Messung der Hautfaltendicke an unterschiedlichen Körperregionen und der peripheren
36
quantitativen Computertomographie (pQCT) am Unterarm des nicht-dominanten Unterarms
untersucht, um den Einfluss der Fettgewebsentwicklung auf die Knochenentwicklung in
Abhängigkeit von Geschlecht und Pubertät darzustellen. Das Verhältnis des subkutanen
Fettgewebes am Unterarm zur Gesamtkörperfettmasse stand in unterschiedlicher Beziehung zum
Körperfettanteil in den Subgruppen unterteilt nach Geschlecht und Pubertätsstadien. Mit
Ausnahme der pubertären Jungen, bei denen die Beziehung im Einklang mit der Literatur (78)
positiv linear war, nahm der Anteil der subkutanen Fettmasse mit steigendem Körperfettanteil ab
(Abbildung 15).
Abbildung 15. Fett-Querschnittsfläche am Unterarm (Cross-sectional Fat Area, FA) in Bezug
auf die Fettmasse des Körpers in Abhängigkeit vom prozentualen Körperfettanteil in
unterschiedlichen Gruppen für Geschlecht und Pubertät.
37
In präpubertären und pubertären Kindern zeigte sich ein statistischer Zusammenhang zwischen
der trabekulären Knochendichte und dem Körperfettanteil (Jungen: präpubertär r = 0,242,
pubertär r = -0,275; Mädchen: präpubertär r = 0,394 , pubertär r = 0,215). Der Bone Mineral
Content (BMC), ein Surrogatparameter für die Knochenmasse, stand nur bei den pubertären
Jungen mit der Fettmasse in einem statistisch negativen Zusammenhang (r = -0,287), welches
bereits publizierte Ergebnisse bestätigt (76). Die subkutane Fettmasse war mit der trabekulären
Knochenmineraldichte (r = 0,285) und der kortikalen Knochenmineraldichte (r = -0,299) in der
Gruppe der pubertären Mädchen statistisch assoziiert, welches sich mit publizierten Daten zur
trabekulären Knochenmineraldichte deckt (75). Pubertäre Mädchen mit einem hohen Verhältnis
von subkutaner Fettmasse zur Gesamtfettmasse waren durch eine niedrigere Knochenfestigkeit
charakterisiert (p = 0,047) und wiesen aufgrund des negativ linearen Zusammenhanges zwischen
prozentualer subkutaner Fettmasse und Körperfettanteil eine niedrigeren Gesamtkörperfettanteil
auf. Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass die Gesamtfettmasse und die
subkutane Fettmasse des Körpers einen unterschiedlichen Einfluss auf die Knochenentwicklung
besitzen, der durch die Pubertät und das Geschlecht modifiziert wird. Insbesondere pubertäre
Mädchen mit einem hohen subkutanen Fettanteil bei niedriger Muskelmasse sind durch eine
geringere Knochenfestigkeit gegebenenfalls besonders frakturgefährdet.
38
2.2.2.4. Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen der renalen Exkretion von
Knochenmarkern und der Körperzusammensetzung bei gesunden Kindern
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Land C, Beccard R, Semler O, Stabrey R, Schoenau E.
The relationship between body composition and the urinary excretion of deoxypyridinoline and
galactosyl-hydroxyliysine in children and adolescents. J Bone Miner Metab 2009; elektronische
Publikation vor dem Druck)
In den vorausgegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass bei gesunden Kindern und
Jugendlichen
ein
Knochenentwicklung,
Zusammenhang
insbesondere
zwischen
dem
Fettmasse,
Remodeling,
Fettverteilung
in
und
der
Untersuchungen
mit
osteodensitometrischen Verfahren besteht. Aus diesem Grund wurde ein möglicher
Zusammenhang
zwischen
Fettgewebe
und
der
Exkretion
von
Abbauprodukten
der
Knochenmatrix (Deoxypyridinolin, DPD und Galactosyl-Hydroxylysin, Gal-Hyl) untersucht.
Beide Produkte der Knochenmatrix können auf als Marker in der Wachstumsprädiktion
eingesetzt werden (79-86). Jungen mit einem geringen Körperfettanteil, gemessen mit
Hautfaltendickemessungen an vier unterschiedlichen Regionen des Körpers, hatten eine niedrige
Ausscheidung von DPD und Gal-Hyl, wenn sie in der Adrenarche waren. In beiden
Geschlechtern stand mit der Adrenarche der Fettanteil des Körpers mit DPD in einem statistisch
signifikanten Zusammenhang (r = 0,290 für Jungen, r = 0,298 für Mädchen). Die kortikale
Knochenmineraldichte, ein Surrogatparameter für das Remodeling, stand mit DPD in
statistischen Zusammenhang (r = -0,351) in der Gruppe der Jungen mit Adrenarche. Unter
Kontrolle der kortialen Knochenmineraldichte war die Fettmasse des Körpers mit DPD korreliert
in Jungen vor der Adrenarche (r = 0,348). Bei Mädchen war die subkutane Fettmasse am
39
Unterarm mit DPD korreliert vor der Adrenarche (r = 0,294). Gal-Hyl war statistisch negativ
assoziiert mit der fettfreien Masse des Körpers bei Jungen (r = -0,436) und Mädchen (r = -0,338)
mit Beginn der Adrenarche. Insgesamt konnten nur weniger als 40% der Varianz der Exkretion
von DPD und Gal-Hyl durch Parameter der Körperzusammensetzung erklärt werden. Deshalb
haben bei Kindern und Jugendlichen andere physiologische Prozesse, wie z.B. das
Längenwachstum, einen höheren Einfluss auf die Exkretion von Abbauprodukten der
Knochenmatrix als die Effekte der Körperzusammensetzung auf den Knochenmetabolismus.
40
Abbildung 16. 95% CI für die Exkretion von Galactosyl-Hydroxylysine und Deoxypyridinoline in
Abhängigkeit vom Quartil (Q) des relativen Körperfettanteils, des Geschlechtes und der
Pubertätsentwicklung.
41
2.3. Therapeutische Ansätze zur Behandlung muskuloskelettaler Erkrankungen
2.3.1. Wirkung des NO-Donors L-Arginin auf die Muskelfunktion postmenopausaler
Frauen
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Baecker N, Heer M, Tutlewski B, Schoenau E. The effect
of L-arginine administration on muscle force and power in postmenopausal women. Clin Physiol
Funct Imaging 2008;28:307-311)
Aufgrund des engen Zusammenhanges zwischen dem Modeling des Knochens und der
Muskelentwicklung bedeutet eine Zunahme der maximalen Muskelkräfte eine Vermehrung der
Knochenmasse und Knochenfestigkeit und kann somit vor Frakturen stützen. Die orale Gabe von
L-Arginin hatte in einer Voruntersuchung keinen wirkungsvollen direkten Effekt auf die
Knochenstruktur und den Knochenmetabolismus gehabt (87). In einer zweiten Untersuchung
sollte geklärt werden, ob L-Arginin die Entwicklung von Maximalkräften im Studienkollektiv
erhöhte hat. Zu diesem Zweck wurden die Probandinnen der Studiengruppe (n = 11, Gabe von
14,2 g L-Arginin-Äquivalent über 6 Monate täglich) und der Kotrollgruppe (n = 15)
dynamometrisch und mechanographisch untersucht. Die Supplementierung mit L-Arginin führte
zu einem signifikanten Anstieg der spezifischen Spitzenkraft im Zweibeinsprung, wogegen die
Spitzenleistung, die maximale isometrische Griffstärke (Maximal Isometric Grip Force, MIGF),
die Muskelmasse und die subkutane Fettmasse unverändert blieben. Aufgrund des Anstiegs der
Muskelkraft ohne Zunahme der isometrischen Kraft oder der Muskelmasse kann postuliert
werden,
dass
die
Supplementierung
von
L-Arginin
über
eine
verbesserte
Extremitätenkoordination im Zweibeinsprung zum Anstieg der spezifischen Kraft geführt hat.
42
Hierfür spricht der nahezu signifikante Anstieg der Maximalgeschwindigkeit im Absprung in der
Studiengruppe (p = 0,08, Teststärke 70%), der von der muskulären Koordination beeinflusst
wird.
2.3.2. Effekte des seitenalternierenden Vibrationstraining (WBV) auf das muskuläre
System, die hormonelle Sekretion und auf metabolische Parameter
2.3.2.1 Muskuläre Effekte von WBV
(basiert auf den Publikationen: Semler O, Fricke O, Vezryoglu K, Stark C, Stabrey A, Schoenau
E. Results of a prospective pilot trial on moblility after whole body vibration in children and
adolescents with osteogenesis imperfecta. Clin Rehabil 2008;22:387-394; Rietschel E, von
Koningsbruggen, Fricke O, Semler O, Schoenau E. Whole Body Vibration: A new therapeutic
approach to improve muscle function in cystic fibrosis. In J Rehabil Res 2008;3:253-256)
In zwei unterschiedlichen Kollektiven mit sekundären Störungen der Muskelfunktion aufgrund
einer durch die Primärerkrankung verursachten körperlichen Inaktivität (Osteogenesis imperfecta,
OI und Cystische Fibrose, CF) wurde der Effekt seitenalternierenden Vibrationstrainings (WBV)
auf die Muskulatur in Pilotstudien untersucht. In der ersten Studie wurde die Wirkung von WBV
über den Zeitraum von 6 Monaten bei Patienten mit OI (Typ III: n = 5; Typ IV: n = 3) analysiert.
Der Therapieerfolg wurde mit einer standardisierten Evaluation (Brief Assessment of Motor
Function, BAMF) und einer Messung der Bodenreaktionskräfte bei Kraftübernahme des
Körpergewichts erfasst. Alle Probanden zeigten nach 6 Monaten eine Zunahme der
43
Bodenreaktionskräfte und eine Verbesserung des BAMF nach 3 Monaten. In einer zweiten
Untersuchung wurde die Wirkung von WBV bei Patienten mit CF (N = 10, davon 3 Männer,
Alter 24-47 Jahre) über den Zeitraum von 3 Monaten analysiert. Im Zeitraum der Therapie
verbesserten sich die Spitzenkraft, die Spitzenleistung und auch die Maximalgeschwindigkeit
beim Absprung. Respiratorische Parameter veränderten sich durch die Therapie nicht. Beide
Pilotstudien zeigen, dass ein tägliches Training für wenige Minuten am Tag (2 mal 3 Minuten)
die muskuläre Funktion unabhängig von der Grunderkrankung verbessern kann.
2.3.2.2. Wirkung von WBV auf die hormonelle Sekretion und auf metabolische Parameter
(basiert auf der Publikation: Fricke O, Semler O, Land C, Beccard R, Thoma P, Schoenau E.
Hormonal and metabolic responses to whole body vibration in healthy adults. The
Endocrinologist 2009;19:24-30)
Aufgrund von bereits publizierten Daten zur hypophysären Hormonsekretion bei Männern unter
und nach WBV wurde eine umfassendere Untersuchung hormoneller und metabolischer
Parameter bei 20 gesunden Erwachsenen (10 Frauen) unter Einfluss von seitenalternierendem
Ganzkörpervibrationstraining (Oszillationsfrequenz 26 Hz, Amplitude 1 mm, Beschleunigung 2,7
g) durchgeführt. Die Wachstumshormonspiegel stiegen bei Männern unter der Therapie an,
wogegen sie bei Frauen abfielen. Die Sekretion von ACTH und Cortisol nahmen ab (Abbildung
17), ebenso für TSH, fT3 und fT4.
44
Abbildung 17. 95% CI der ACTH- und Cortisolspiegel vor (-1 min.) unter (10 min. ) und nach
(35 und 60 min.) WBV. * signifikanter Unterschied zum Wert bei –1 min.; ** signifikanter
Unterschied zum vorausgehenden Wert.
Der Prolaktinspiegel fiel bei den Männern, nicht bei den Frauen. Unter dem Training nahmen die
Laktatspiegel im Blut zu, die Glukosekonzentration fiel ab. Aufgrund der Abnahme der
Cortisolsekretion und der Sekretion von Schilddrüsenhormon gehen die hormonellen Effekte von
WBV über die Effekte von Exercise-Stress bei intensivem Training hinaus (94). Es kann
diskutiert werden, ob die in der Literatur diskutierten metabotropen Bahnen vom Muskel zum
45
ZNS, die im Hippocampus auf serotonerge Neurone mit Projektion in den Hypothalamus
umgeschaltet werden, für den beobachteten Abfall von ACTH und Cortisol verantwortlich sein
könnten (95, 96). Der Unterschied in der Wachstumshormonsekretion zwischen Männern und
Frauen könnte in einer differierenden Intensität des Trainings begründet sein, da die männlichen
Probanden wesentlich höhere Laktatspiegel als die weiblichen Teilnehmerinnen erreichten.
46
3. Zusammenfassung
Das Konzept der „Peak Bone Mass” war die dominierende Theorie, um das Frakturrisiko bei
Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen zu erklären, bis Harold Frost die von Julius Wolff
formulierte Idee des Transformationsgesetzes des Knochens wieder aufgegriffen hat.
Untersuchungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen konnten Harold Frost’s Konzept
des Mechanostaten bestätigen, welches die Knochenentwicklung als Produkt der auf den
Knochen einwirkenden Maximalkräfte und dadurch induzierten Verformungsraten sieht. Aus
diesen Befunden heraus entwickelte sich in der pädiatrischen Osteologie das Interesse an der
Analyse der Muskelfunktion. Die Methodik der Mechanographie ermöglicht die Bestimmung
kinetischer Parameter wie Geschwindigkeit, Kraft und Leistung durch die Messung von
Bodenreaktionskräften beim Sprung. Es wurden Referenzwerte für das Kindes- und Jugendalter
publiziert. In Untersuchungen an Jugendlichen mit einem angeborenem Herzfehler und
ehemaligen
Frühgeborenen
mit
einem
sehr
niedrigem
Geburtsgewicht
konnte
das
Charakteristikum eines dekonditionierten neuromuskulären Funktionssystems herausgearbeitet
werden, welches durch die Generierung von Leistung mit einer relativ hohen Kraft bei relativ
niedriger Bewegungsgeschwindigkeit gekennzeichnet ist. Untersuchungen zur Methodik
osteodensitometrischer Untersuchungen ergaben, dass die Änderung der Knochengeometrie bei
wachsenden Skelett einen wesentlichen Einfluss auf die Bestimmung der Knochenmasse und der
planimetrischen Knochendichte hat. Ähnliches gilt für die Analyse des Knochens mit dem
quantitativen Ultraschallparameter „Speed of Sound” (SOS), so dass bei der Interpretation
osteologischer Parameter immer auxologische Größen wie z.B. die Körperlänge einfließen
müssen. Bei Menschen mit dysproportioniertem Skelettwachstum muss die Unterarmlänge als
Referenz bei der Interpretation osteologischer Parameter des Radius gewählt werden, um nicht
47
methodische Fehler in die Messergebnisse einfließen zu lassen. Das Wachstum besitzt einen
bedeutsamen Einfluss auf die Messung der trabekulären Knochendichte am distalen Unterarm.
Ein signifikanter Abfall der trabekulären Dichte von distal nach proximal ist ein typisches
Zeichen von Patienten mit gehäuften Frakturen. Das Geburtsgewicht hat einen direkten Einfluss
auf die Körpermaße, die Körperzusammensetzung lokal am Unterarm und das Remodeling des
Knochens. Aufgrund der nicht konsistenter Ergebnisse zum Einfluss des Fettgewebes auf den
Knochenmetabolismus in tierexperimentellen und humanen Untersuchungen wurde dieser Aspekt
in Hinblick auf das Modeling und Remodeling des Knochens untersucht. Die lokale
Körperzusammensetzung, die Fettmasse und der relative Fettanteil des Organismus hatten
unterschiedliche Effekte auf den Knochenmetabolismus in Abhängigkeit von Geschlecht und
Pubertätsstatus, wobei die Effekte dieser Parameter nur in einem geringen Maße die Varianz der
Ausscheidung der Knochenumbaumarker Deoxypyridinolin und Galaktosyl-Hydroxylysin
erklärten. In einer placebo-kontrollierten Studie wurde der Effekt des NO-Donors L-Arginin auf
die Muskelfunktion bei Frauen nach der Menopause untersucht. Es zeigte sich ein Effekt auf die
maximale Kraft beim Sprung, jedoch kein Effekt auf die maximale isometrische Griffstärke,
welches den in einer vorausgegangenen Analyse nachgewiesenen fehlenden Einfluss von LArginin auf den Knochenmetabolismus bestätigte. In zwei Pilotstudien bei Patienten mit
Osteogenesis imperfecta und Cystischer Fibrose wurde die Wirkung der seitenalternierenden
Ganzkörpervibrationstherapie
auf
die
Muskelfunktion
untersucht.
Befunde
der
Dekonditionierung verbesserten sich unter der Therapie. In einem Humanexperiment an
erwachsenen
Probanden
wurde
die
Wirkung
des
seitenalternierenden
Ganzkörpervibrationstrainings auf die hormonelle Sekretion untersucht. Die Wirkung geht
aufgrund fallender ACTH- und Cortisolblutspiegel unter und nach Therapie über das Phänomen
des Exercise-Stress hinaus, der durch einen Anstieg der Cortisolsekretion unter Belastung
48
gekennzeichnet ist.
49
Summary
The concept of ‘peak bone mass’ had been the dominating theoretical approach to explain
fracture risk in children, adolescents and adults since Harold Frost has revitalized Julius Wolff’s
consideration on bone transformation due to mechanical forces. Studies in children, adolescents
and adults gave evidence that Frost’s concept of the ‘Mechanostat’ was correct to explain the
adaptation of bone mass and geometry to applied muscle forces. Therefore, methods of
measuring the muscular function have become a new topic in the scientific field of pediatric
osteology. The method of mechanographic analyses is based on the measurement of kinetic
parameters of goal-directed counter movement jumping. Reference values for healthy children
and adolescents were established to compare clinical collectives with normal data. Studies on
children with congenital heart diseases and on formerly preterm born children revealed that
impaired neuromuscular function is characterized by the generation of maximal power with
relatively high forces and low velocities of the centre of gravity. This result is the typical
characteristic of an unconditioned neuromuscular system. Densitometric studies on the growing
skeleton gave evidence that the changing geometry during growth is an important methodical
problem in diagnostics of bone diseases. This aspect is also important in the analysis of bone
tissue with quantitative ultrasound because the parameter ‘speed of sound’ (SOS) is substantially
influenced by body height. Therefore, densitometric and ultrasonographic parameters have to be
referred to body size for the interpretation of parameters describing bone mass or bone density.
This aspect should also not be neglected in the analysis of bone parameters in individuals with
disproportional growth. Reference values with reference to forearm length enable the analyser to
correctly adjust bone parameters in individuals with disproportional growth. The growing
skeleton has also an important influence on the interpretation of the volumetric trabecular bone
50
density at the distal forearm. A remarkable decrease of the bone density from distal to proximal is
a characteristic sign of children and adolescents with a history of fractures. Thereby, birth weight
in the normal range has a direct impact on body height, body weight, local body composition at
the forearm and remodeling of the bone in later life. Because recent scientific reports had
revealed the interaction of adipose tissue with bone metabolism, the effect of fat mass on
modeling and remodeling of the bone was analysed in children and adolescents. Local body
composition of the forearm, body fat mass and percent body fat had different effects on the bone
metabolism in males and females depending under control of the pubertal status. Thereby, muscle
mass at the forearm was the dominating variable explaining the variance of bone strength in
children and adolescents. Because growth has a strong effect on bone metabolism, body
composition explained the minor part of variance of excreted bone markers deoxypyridinoline
and galactosyl-hydroxylysine. To evaluate a putative effect of the NO-donor L-arginine on
muscular function which could be helpful in the treatment of secondary osteoporosis in
individuals with an impaired neuromuscular function, a placebo-controlled study was enrolled. Larginine increased the generation of the specific maximal force generation in counter-movement
jumping, but without any effect on the production of isometric forces such as maximal isometric
grip force. In two pilot-studies (individuals with osteogenesis imperfecta and cystic fibrosis), the
effect of side-alternating whole body vibration therapy (WBV) on motor function was
investigated. WBV improved the production of maximal power due to an increase of the maximal
velocity of the centre of gravity in mechanographic analyses. Thereby, the typical sign of an
unconditioned neuromuscular system, the generation of power with relatively high forces and low
velocity, was improved. To investigate hormonal effects of WBV, a human experiment in adults
was performed. Many effects resemble the hormonal secretion pattern of exercise stress. In
contrast to exercise stress, the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and cortisol was
51
decreased due to WBV. Therefore, WBV may have specific effects on the central nervous system
and the hormonal secretion which exceed the phenomenon of exercise stress.
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