ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 75 mg Hartkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat). Sonstige Bestandteile: Jede Hartkapsel enthält 2 Mikrogramm Gelborange S (E 110). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel Bedruckte Kapseln, bestehend aus einer hellblauen, undurchsichtigen Kappe und einem cremefarbenen, undurchsichtigen Korpus der Größe 2, gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus „R75“ aufgedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Patienten nach elektivem chirurgischen Kniegelenksersatz: Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach elektivem chirurgischen Hüftgelenksersatz: Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen. Besondere Patientengruppen: Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance < 30 ml/min) mit Pradaxa ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 2 Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30-50 ml/min) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis ist 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Nach chirurgischem Kniegelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Nach chirurgischem Hüftgelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. Ältere Personen: Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis ist 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Nach chirurgischem Kniegelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Nach chirurgischem Hüftgelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. Beeinträchtigte Leberfunktion: Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Der ALT-Wert sollte im Rahmen der präoperativen Untersuchungen routinemäßig gemessen werden (siehe Abschnitt 4.4). Körpergewicht: Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit erhöhtem postoperativen Blutungsrisiko: Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30-50 ml/min) sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Kinder und Jugendliche: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Pradaxa wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa und Amiodaron: Bei Patienten die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron erhalten, sollte die Tagesdosis auf 150 mg Pradaxa verringert werden (siehe Abschnitt 4.5). 3 Umstellung von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5). Umstellung von der Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans auf Pradaxa: Es liegen keine Daten vor. Daher wird nicht empfohlen mit der Anwendung von Pradaxa vor Fälligkeit der nächsten ursprünglich planmäßigen Gabe des parenteralen Antikoagulans zu beginnen (siehe Abschnitt 4.5). Pradaxa sollte unzerkaut mit Wasser zu oder unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden. 4.3 • • • • • • • 4.4 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Akute, klinisch relevante Blutung Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen Spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt Gleichzeitige Behandlung mit Chinidin (siehe Abschnitt 4.5) Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Beeinträchtigte Leberfunktion: Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Der ALT-Wert sollte im Rahmen der präoperativen Untersuchungen routinemäßig gemessen werden. Blutungsrisiko: Eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere in folgenden Situationen, in denen ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen könnte: Erkrankungen, die mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen, wie angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte, aktive ulzerierende gastrointestinale Erkrankung, kürzlich durchgeführte Biopsie oder aufgetretenes schweres Trauma, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutung oder kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen, bakterielle Endokarditis. Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion sind einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran ausgesetzt. Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sowie älteren Patienten liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). In diesen Situationen sollte Pradaxa mit Vorsicht angewendet werden und eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) ist über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln (siehe Abschnitt 4.9). Die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhenden Wirkstoffen und Pradaxa sollte unterbleiben oder mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). 4 Patienten mit hohem operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse: Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatran vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden. Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion: Bei Patienten nach einem größeren orthopädischen Eingriff können bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und einer Spinal- oder Epiduralanästhesie oder Spinalpunktion Epidural- oder Spinalhämatome, die zu einer lang andauernden oder permanenten Paralyse führen, nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko für diese seltenen Ereignisse kann bei postoperativem Einsatz von liegendem Epiduralkathether oder gleichzeitigem Einsatz anderer Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen, höher sein. Die Anwendung von Pradaxa wird daher bei Patienten, die sich einer Anästhesie mit postoperativ liegendem Epiduralkatheter unterziehen müssen, nicht empfohlen. Nach dem Entfernen des Katheters sollte bis zur Gabe der ersten Pradaxa-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden liegen. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen hinsichtlich neurologischen Anzeichen und Symptomen erforderlich. Operationen nach Hüftfraktur: Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Pradaxa vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Farbstoffe: Pradaxa Hartkapseln enthalten den Farbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Pradaxa wird nicht empfohlen: unfraktionierte Heparine und Heparinderivate, niedermolekulare Heparine (NMH), Fondaparinux, Desirudin, thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Clopidogrel, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon und Vitamin-K-Antagonisten. Es sollte jedoch beachtet werden, dass unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben werden kann, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran: Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Zytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Zytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. NSARs: Bei der gleichzeitigen Anwendung von Pradaxa und Diclofenac blieb die Plasmaexposition beider Arzneimittel unverändert, was auf fehlende pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Dabigatranetexilat und Diclofenac schließen lässt. Dennoch werden aufgrund des Blutungsrisikos, insbesondere bei NSAR mit einer Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden, engmaschige Kontrollen hinsichtlich Anzeichen für eine Blutung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). 5 Wechselwirkungen mit Transportern: Amiodaron: Amiodaron ist ein Inhibitor des Effluxtransporters P-Glykoprotein und Dabigatranetexilat ist ein Substrat dieses Transporters. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa mit Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um ca. 60 % bzw. 50 % erhöht. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Arzneimittelwechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron. Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron erhalten, sollte die Dosierung auf 150 mg Pradaxa täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). P-Glykoproteininhibitoren: Vorsicht ist bei starken P-Glykoproteininhibitoren wie Verapamil, Clarithromycin und andere geboten. Der P-Glykoproteininhibitor Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). P-Glykoproteininduktoren: Stark wirksame P-Glykoproteininduktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die systemische Exposition gegenüber Dabigatran verringern. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel angebracht. Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der DabigatranExposition beobachtet. Magensaft-pH: Pantoprazol: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa wurde im Rahmen klinischer Prüfungen kein Effekt im Hinblick auf Blutungen oder Wirksamkeit festgestellt. Ranitidin: Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Pradaxa zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pradaxa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen in gebärfähigem Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden. Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Stillzeit: Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen 6 Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Insgesamt wurden im Rahmen von 4 aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien 10.084 Patienten mit mindestens einer Dosis des Arzneimittels behandelt. Von diesen wurden 5.419 Patienten mit 150 mg oder 220 mg Pradaxa täglich behandelt, während 389 Patienten Dosen unter 150 mg täglich und 1.168 Patienten Dosen über 220 mg täglich erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit von schweren Blutungen (einschließlich Blutungen an der Wundstelle) ist geringer als 2 %. Tabelle 1 zeigt Dosis-bezogen die Anzahl der Patienten (%) mit Blutungsereignissen, die während der Behandlungsphase in den beiden pivotalen Studien zur VTE-Prävention aufgetreten sind. Tabelle 1: Blutungen (schwere Blutungen/Blutungen insgesamt) in den pivotalen Studien zum Hüft- und Kniegelenksersatz Anzahl Behandelte Schwere Blutungen Blutungen insgesamt Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 1.866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8) Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 1.825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8) Enoxaparin N (%) 1.848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4) Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach System-Organ-Klassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 2.682 (100) Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 2.737 (100) Anzahl der behandelten Patienten Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie 110 (4,0) 117 Gelegentlich Thrombozytopenie 5 (0,2) 2 Gefäßerkrankungen Häufig Hämatom 38 (1,4) 37 Traumatisches Hämatom 37 (1,4) 41 Wundblutung 35 (1,3) 28 Gelegentlich Blutung 5 (0,2) 18 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Nasenbluten 19 (0,7) 15 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Gastrointestinale Blutung 33 (1,2) 17 Gelegentlich Rektale Blutung 12 (0,4) 15 7 Enoxaparin N (%) 3.108 (100) (4,4) 141 (4,5) (0,1) 5 (0,2) (1,4) (1,5) (1,0) 55 51 31 (1,8) (1,6) (1,0) (0,7) 21 (0,7) (0,6) 13 (0,4) (0,6) 20 (0,6) (0,6) 5 (0,2) Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat 220 mg 150 mg N (%) N (%) Hämorrhoidale Blutung 4 (0,2) 8 (0,3) Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich ALT erhöht 18 (0,7) 7 (0,3) AST erhöht 9 (0,3) 5 (0,2) Abnorme Leberfunktion / 6 (0,2) 10 (0,4) Abnormer Leberfunktionstest Leberenzyme, erhöht 4 (0,2) 5 (0,2) Hyperbilirubinämie 4 (0,1) 3 (0,1) Transaminasen, erhöht 0 (0,0) 2 (0,1) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautblutung 45 (1,6) 57 (2,1) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Hämarthros 9 (0,3) 7 (0,3) Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Hämaturie 38 (1,4) 33 (1,4) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Blutung an der 21 (0,8) 19 (0,7) Injektionsstelle Blutige Absonderung 2 (0,1) 6 (0,2) Blutung an der Eintrittsstelle 2 (0,1) 1 (0,0) des Katheters Untersuchungen Häufig Hämoglobin vermindert 45 (1,6) 35 (1,3) Gelegentlich Hämatokrit vermindert 0 (0,0) 6 (0,2) Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Wundsekretion 130 (4,8) 130 (4,9) Anämie, postoperativ 99 (3,6) 87 (3,2) Hämatom, postoperativ 66 (2,4) 45 (1,7) Blutung, postoperativ 37 (1,4) 54 (2,0) Absonderung, postoperativ 31 (1,1) 34 (1,3) Chirurgische und medizinische Eingriffe Gelegentlich Drainage, postoperativ 11 (0,4) 13 (0,5) Wunddrainage 1 (0,0) 4 (0,2) Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff 8 Enoxaparin N (%) 2 (0,1) 28 15 7 (0,9) (0,5) (0,2) 11 4 1 (0,4) (0,1) (0,0) 61 (2,0) 17 (0,6) 25 (0,8) 27 (0,9) 6 7 (0,2) (0,2) 74 (2,4) 4 (0,1) 93 120 78 56 31 (3,0) (3,7) (2,5) (1,8) (1,0) 16 2 (0,5) (0,1) Neben den berichteten ALT-Werten wurden folgende laborchemische Daten in den Phase-3-Studien ermittelt (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: ALT-Werte Gesamthäufigkeit von ALTErhöhungen auf das 3fache der oberen Grenze des Normbereichs 4.9 Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 68 (2,5) Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 58 (2,2) Enoxaparin N (%) 95 (3,5) Überdosierung Es gibt kein Antidot gegen Dabigatran. In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Die Einleitung einer entsprechenden Behandlung, z. B. eine chirurgische Hämostase oder der Transfusion gefrorenen Frischplasmas, ist in Erwägung zu ziehen. Dabigatran ist dialysefähig; es liegen keine klinischen Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkter Thrombin-Hemmer, ATC-Code: B01AE07 Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist. Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Hemmer und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma. Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Darüber hinaus hemmt Dabigatran sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation. Im Rahmen tierexperimenteller In-vivo- und Ex-vivo-Studien wurden die antithrombotische Wirksamkeit und die antikoagulierende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Gabe sowie von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Thrombose-Tiermodellen nachgewiesen. Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase II Studien. Im Steady state (nach 3 Tagen) liegt die maximale Dabigatran-Plasmakonzentration 2-4 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat ungefähr bei 270 ng/ml, mit einem erwarteten Konzentrationsbereich von 80-460 ng/ml. Die am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach der letzten 220 mg DabigatranDosis) gemessene minimale Dabigatran-Plasmakonzentration wird bei ungefähr 40 ng/ml mit einem Konzentrationsbereich von 10-90 ng/ml erwartet. Ethnische Herkunft: 9 Mehr als 99 % der Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden an Personen mit weißer Hautfarbe erhoben. Klinische Studien zur Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken: In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Kniegelenks- bzw. Hüftgelenksersatz) unterzogen, bei sichergestellter Hämostase innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Pradaxa sowie anschließend 150 mg oder 220 mg täglich oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich. In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenksersatz) erfolgte die Behandlung über 6-10 Tage, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28-35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte). Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Pulmonalembolie, proximaler und distaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatische als auch asymptomatische, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache dar. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Pulmonalembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatische als auch asymptomatische, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE-bezogener Mortalität. Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Pradaxa im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150 mg Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin (Tabelle 4). Bessere Ergebnisse wurden für die 220 mg Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Tabelle 4). Die klinischen Studien wurden in einer Patientenpopulation mit einem durchschnittlichen Alter > 65 Jahren durchgeführt. Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen. In der untersuchten Patientenpopulation von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt. Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich VTE-Prävention oder Blutungsraten. Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich des primären Wirksamkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache“ sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Daten für den Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 6 enthalten. Tabelle 4: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen Studie RE-NOVATE (Hüfte) N Inzidenz (%) Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg 909 28 (3,1) 888 38 (4,3) 10 Enoxaparin 40 mg 917 36 (3,9) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall RE-MODEL (Knie) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall 0,78 1,09 0,48; 1,27 0,70; 1,70 506 13 (2,6) 527 20 (3,8) 0,73 1,08 0,36; 1,47 0,58; 2,01 511 18 (3,5) Tabelle 5: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen Studie RE-NOVATE (Hüfte) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall RE-MODEL (Knie) N Inzidenzen (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilate 150 mg 880 53 (6,0) 0,9 874 75 (8,6) 1,28 (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) 503 183 (36,4) 0,97 526 213 (40,5) 1,07 (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Enoxaparin 40 mg 897 60 (6,7) 512 193 (37,7) Tabelle 6: Ereignisse schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach Behandlungsgruppe Studie RE-NOVATE (Hüfte) Anzahl der Patienten N Anzahl der ESB N (%) RE-MODEL (Knie) Anzahl der Patienten N Anzahl der ESB N (%) 5.2 Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg 1.146 23 (2,0) 1.163 15 (1,3) 1.154 18 (1,8) 679 10 (1,5) 703 9 (1,3) 694 9 (1,3) Pharmakokinetische Eigenschaften Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt den vorherrschenden Stoffwechselvorgang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag etwa bei 6,5 %. Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekennzeichnet, wobei Cmax innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Resorption: 11 Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat, 1-3 Stunden nach der Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorption mit einem ebenmäßigen Plasmakonzentrationszeitprofil ohne hohe maximalen Plasmakonzentrationen. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimittels unabhängige Faktoren wie Anästhesie, gastrointestinale Parese und Auswirkungen der Operation zurückzuführen. In einer weiteren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach Einnahme. Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden. Verteilung: Eine niedrige (34-35 %) konzentrationsunabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60-70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Gewebe schließen lässt. Cmax und die AUC waren dosisproportional. Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 12-14 Stunden bei gesunden Probanden und 14-17 Stunden bei Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterzogen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Metabolismus und Elimination: Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug 168 Stunden nach Gabe 88-94 % der gegebenen Dosis. Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate. Besondere Patientengruppen: Niereninsuffizienz: Die Dabigatran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Pradaxa beträgt bei Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz. Bei einer geringen Zahl von Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die Halbwertszeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Ältere Patienten: Spezielle Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40-60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden. Im Rahmen populationsbasierter pharmakokinetischer Studien wurde die Pharmakokinetik von Dabigatran nach wiederholter Gabe bei Patienten (bis 88 Jahre) untersucht. Der beobachtete Anstieg der DabigatranExposition korrelierte mit der altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). 12 Leberinsuffizienz: Bei 12 Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Körpergewicht: In populationsbasierten Studien zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dabigatran bei Patienten mit einem Körpergewicht von 48 bis 120 kg beurteilt. Das Körpergewicht hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasma-Clearance von Dabigatran, was zu einer höheren Exposition von Patienten mit niedrigem Körpergewicht führte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Geschlecht: Die Wirkstoffexposition ist bei weiblichen Patienten um etwa 40 bis 50 % höher als bei männlichen Patienten. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Ethnische Herkunft: Die Pharmakokinetik von Dabigatran wurde bei Probanden mit weißer Hautfarbe und japanischen Probanden nach einmaliger und mehrfacher Anwendung untersucht. Die ethnische Herkunft hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabigatran. Für Patienten mit dunkler Hautfarbe liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Pharmakokinetische Wechselwirkungen: In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen zwischen Dabigatran und den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Diclofenac (CYP2C9). Bei Anwendung von Amiodaron war die Dabigatran-Exposition bei gesunden Probanden um 60 % erhöht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen. Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 5fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternaltoxischer Dosen (entsprechend dem 5 bis 10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Kaninchen war eine Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Föten, einhergehend mit einem Anstieg fötaler Missbildungen, zu verzeichnen. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternaltoxischen Dosen (entsprechend einer 4fach höheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fötalen Mortalität festgestellt. Die Karzinogenitätsstudien mit Dabigatran sind noch nicht abgeschlossen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselfüllung: • Weinsäure • Arabisches Gummi • Hypromellose • Dimeticon 350 13 • • Talkum Hyprolose Kapselhülle: • Carrageenan • Kaliumchlorid • Titandioxid • Indigokarmin (E 132) • Gelborange S (E 110) • Hypromellose • Gereinigtes Wasser Schwarze Druckfarbe: • Schellack • Butan-1-ol • 2-Propanol • Ethanol vergällt (mit Aceton, Methanol und Acetylacetat) • Eisen(II,III)-oxid (E 172) • Gereinigtes Wasser • Propylenglycol 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen zu verbrauchen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Faltschachteln mit 1, 3 oder 6 Blisterpackung-Folienstreifen (10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Hartkapsel) in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus beschichtetem Aluminium. Die AluminiumBlisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen sind mit Polyvinylchlorid-vinylacetat-copolymer-acrylat (PVACAC) und Polyvinylchlorid (PVC) beschichtet. Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel mit 60 Hartkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung 14 Bei der Entnahme der Pradaxa Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden: • Um die Hartkapseln zu entnehmen, sollte die rückseitige Folie der Karte der Blisterpackung abgezogen werden. • Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden. • Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird. Bei der Entnahme einer Hartkapsel aus der Flasche sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden: • Zum Öffnen den Deckel drücken und drehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG {TT Monat JJJJ} 10. STAND DER INFORMATION {MM/JJJJ} Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar. 15 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 110 mg Hartkapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat). Sonstige Bestandteile: Jede Hartkapsel enthält 3 Mikrogramm Gelborange S (E 110). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Hartkapsel Bedruckte Kapseln, bestehend aus einer hellblauen, undurchsichtigen Kappe und einem cremefarbenen, undurchsichtigen Korpus der Größe 1, gefüllt mit gelblichen Pellets. Auf der Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus „R110“ aufgedruckt. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) bei Patienten nach elektivem chirurgischen Kniegelenksersatz: Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach elektivem chirurgischen Hüftgelenksersatz: Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist 220 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen. Besondere Patientengruppen: Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Behandlung von Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance < 30 ml/min) mit Pradaxa ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). 16 Bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30-50 ml/min) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis ist 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Nach chirurgischem Kniegelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Nach chirurgischem Hüftgelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. Ältere Personen: Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis ist 150 mg einmal täglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Nach chirurgischem Kniegelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden. Nach chirurgischem Hüftgelenkersatz sollte die Behandlung postoperativ innerhalb von 1-4 Stunden mit 1 Kapsel eingeleitet und anschließend mit 2 Kapseln einmal täglich über insgesamt 28-35 Tage fortgesetzt werden. Beeinträchtigte Leberfunktion: Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Der ALT-Wert sollte im Rahmen der präoperativen Untersuchungen routinemäßig gemessen werden (siehe Abschnitt 4.4). Körpergewicht: Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit erhöhtem postoperativen Blutungsrisiko: Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder Patienten mit Risiko einer übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance 30-50 ml/min) sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Kinder und Jugendliche: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen. Pradaxa wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit. Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa und Amiodaron: Bei Patienten die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron erhalten, sollte die Tagesdosis auf 150 mg Pradaxa verringert werden (siehe Abschnitt 4.5). 17 Umstellung von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans: Es wird empfohlen nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5). Umstellung von der Behandlung mit einem parenteralen Antikoagulans auf Pradaxa: Es liegen keine Daten vor. Daher wird nicht empfohlen mit der Anwendung von Pradaxa vor Fälligkeit der nächsten ursprünglich planmäßigen Gabe des parenteralen Antikoagulans zu beginnen (siehe Abschnitt 4.5). Pradaxa sollte unzerkaut mit Wasser zu oder unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden. 4.3 • • • • • • • 4.4 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) Akute, klinisch relevante Blutung Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen Spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt Gleichzeitige Behandlung mit Chinidin (siehe Abschnitt 4.5) Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Beeinträchtigte Leberfunktion: Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Der ALT-Wert sollte im Rahmen der präoperativen Untersuchungen routinemäßig gemessen werden. Blutungsrisiko: Eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) wird über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere in folgenden Situationen, in denen ein erhöhtes Blutungsrisiko bestehen könnte: Erkrankungen, die mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen, wie angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen, Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte, aktive ulzerierende gastrointestinale Erkrankung, kürzlich durchgeführte Biopsie oder aufgetretenes schweres Trauma, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutung oder kürzlich erfolgter chirurgischer Eingriff an Hirn, Rückenmark oder Augen, bakterielle Endokarditis. Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion sind einer erhöhten Exposition gegenüber Dabigatran ausgesetzt. Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sowie älteren Patienten liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). In diesen Situationen sollte Pradaxa mit Vorsicht angewendet werden und eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) ist über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln (siehe Abschnitt 4.9). Die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhenden Wirkstoffen und Pradaxa sollte unterbleiben oder mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). 18 Patienten mit hohem operativen Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse: Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Dabigatran vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden. Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion: Bei Patienten nach einem größeren orthopädischen Eingriff können bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und einer Spinal- oder Epiduralanästhesie oder Spinalpunktion Epidural- oder Spinalhämatome, die zu einer lang andauernden oder permanenten Paralyse führen, nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko für diese seltenen Ereignisse kann bei postoperativem Einsatz von liegendem Epiduralkathether oder gleichzeitigem Einsatz anderer Arzneimittel, die die Hämostase beeinflussen, höher sein. Die Anwendung von Pradaxa wird daher bei Patienten, die sich einer Anästhesie mit postoperativ liegendem Epiduralkatheter unterziehen müssen, nicht empfohlen. Nach dem Entfernen des Katheters sollte bis zur Gabe der ersten Pradaxa-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden liegen. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen hinsichtlich neurologischen Anzeichen und Symptomen erforderlich. Operationen nach Hüftfraktur: Bei Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Pradaxa vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Farbstoffe: Pradaxa Hartkapseln enthalten den Farbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Pradaxa wird nicht empfohlen: unfraktionierte Heparine und Heparinderivate, niedermolekulare Heparine (NMH), Fondaparinux, Desirudin, thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Clopidogrel, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon und Vitamin-K-Antagonisten. Es sollte jedoch beachtet werden, dass unfraktioniertes Heparin in Dosen gegeben werden kann, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat und Stoffwechselprofil von Dabigatran: Dabigatranetexilat und Dabigatran werden nicht über das Zytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Zytochrom-P450-Enzyme. Daher sind für Dabigatran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. NSARs: Bei der gleichzeitigen Anwendung von Pradaxa und Diclofenac blieb die Plasmaexposition beider Arzneimittel unverändert, was auf fehlende pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Dabigatranetexilat und Diclofenac schließen lässt. Dennoch werden aufgrund des Blutungsrisikos, insbesondere bei NSAR mit einer Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden, engmaschige Kontrollen hinsichtlich Anzeichen für eine Blutung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). 19 Wechselwirkungen mit Transportern: Amiodaron: Amiodaron ist ein Inhibitor des Effluxtransporters P-Glykoprotein und Dabigatranetexilat ist ein Substrat dieses Transporters. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa mit Amiodaron waren Ausmaß und Rate der Resorption von Amiodaron und seines aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen unverändert. AUC und Cmax von Dabigatran waren um ca. 60 % bzw. 50 % erhöht. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Unter Berücksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Möglichkeit einer Arzneimittelwechselwirkung unter Umständen auch über Wochen nach Absetzen von Amiodaron. Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron erhalten, sollte die Dosierung auf 150 mg Pradaxa täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). P-Glykoproteininhibitoren: Vorsicht ist bei starken P-Glykoproteininhibitoren wie Verapamil, Clarithromycin und andere geboten. Der P-Glykoproteininhibitor Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). P-Glykoproteininduktoren: Stark wirksame P-Glykoproteininduktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die systemische Exposition gegenüber Dabigatran verringern. Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel angebracht. Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Digoxin wurden in einer Studie an 24 gesunden Probanden keine Veränderungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Veränderungen der DabigatranExposition beobachtet. Magensaft-pH: Pantoprazol: Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Pantoprazol wurde für Dabigatran eine Verringerung der AUC um ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa wurde im Rahmen klinischer Prüfungen kein Effekt im Hinblick auf Blutungen oder Wirksamkeit festgestellt. Ranitidin: Die gleichzeitige Anwendung von Ranitidin und Pradaxa zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Resorption von Dabigatran. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pradaxa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Frauen in gebärfähigem Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatranetexilat eine Schwangerschaft vermeiden. Pradaxa sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich. Stillzeit: Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Dabigatran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen 20 Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Insgesamt wurden im Rahmen von 4 aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien 10.084 Patienten mit mindestens einer Dosis des Arzneimittels behandelt. Von diesen wurden 5.419 Patienten mit 150 mg oder 220 mg Pradaxa täglich behandelt, während 389 Patienten Dosen unter 150 mg täglich und 1.168 Patienten Dosen über 220 mg täglich erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit von schweren Blutungen (einschließlich Blutungen an der Wundstelle) ist geringer als 2 %. Tabelle 1 zeigt Dosis-bezogen die Anzahl der Patienten (%) mit Blutungsereignissen, die während der Behandlungsphase in den beiden pivotalen Studien zur VTE-Prävention aufgetreten sind. Tabelle 1: Blutungen (schwere Blutungen/Blutungen insgesamt) in den pivotalen Studien zum Hüft- und Kniegelenksersatz Anzahl Behandelte Schwere Blutungen Blutungen insgesamt Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 1.866 (100,0) 24 (1,3) 258 (13,8) Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 1.825 (100,0) 33 (1,8) 251 (13,8) Enoxaparin N (%) 1.848 (100,0) 27 (1,5) 247 (13,4) Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach System-Organ-Klassen und Häufigkeit gemäß folgender Einteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 2.682 (100) Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 2.737 (100) Anzahl der behandelten Patienten Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie 110 (4,0) 117 Gelegentlich Thrombozytopenie 5 (0,2) 2 Gefäßerkrankungen Häufig Hämatom 38 (1,4) 37 Traumatisches Hämatom 37 (1,4) 41 Wundblutung 35 (1,3) 28 Gelegentlich Blutung 5 (0,2) 18 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Nasenbluten 19 (0,7) 15 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Gastrointestinale Blutung 33 (1,2) 17 Gelegentlich Rektale Blutung 12 (0,4) 15 21 Enoxaparin N (%) 3.108 (100) (4,4) 141 (4,5) (0,1) 5 (0,2) (1,4) (1,5) (1,0) 55 51 31 (1,8) (1,6) (1,0) (0,7) 21 (0,7) (0,6) 13 (0,4) (0,6) 20 (0,6) (0,6) 5 (0,2) Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat 220 mg 150 mg N (%) N (%) Hämorrhoidale Blutung 4 (0,2) 8 (0,3) Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich ALT erhöht 18 (0,7) 7 (0,3) AST erhöht 9 (0,3) 5 (0,2) Abnorme Leberfunktion / 6 (0,2) 10 (0,4) Abnormer Leberfunktionstest Leberenzyme, erhöht 4 (0,2) 5 (0,2) Hyperbilirubinämie 4 (0,1) 3 (0,1) Transaminasen, erhöht 0 (0,0) 2 (0,1) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautblutung 45 (1,6) 57 (2,1) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Hämarthros 9 (0,3) 7 (0,3) Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Hämaturie 38 (1,4) 33 (1,4) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Blutung an der 21 (0,8) 19 (0,7) Injektionsstelle Blutige Absonderung 2 (0,1) 6 (0,2) Blutung an der Eintrittsstelle 2 (0,1) 1 (0,0) des Katheters Untersuchungen Häufig Hämoglobin vermindert 45 (1,6) 35 (1,3) Gelegentlich Hämatokrit vermindert 0 (0,0) 6 (0,2) Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Wundsekretion 130 (4,8) 130 (4,9) Anämie, postoperativ 99 (3,6) 87 (3,2) Hämatom, postoperativ 66 (2,4) 45 (1,7) Blutung, postoperativ 37 (1,4) 54 (2,0) Absonderung, postoperativ 31 (1,1) 34 (1,3) Chirurgische und medizinische Eingriffe Gelegentlich Drainage, postoperativ 11 (0,4) 13 (0,5) Wunddrainage 1 (0,0) 4 (0,2) Systemorganklasse / Bevorzugter Begriff 22 Enoxaparin N (%) 2 (0,1) 28 15 7 (0,9) (0,5) (0,2) 11 4 1 (0,4) (0,1) (0,0) 61 (2,0) 17 (0,6) 25 (0,8) 27 (0,9) 6 7 (0,2) (0,2) 74 (2,4) 4 (0,1) 93 120 78 56 31 (3,0) (3,7) (2,5) (1,8) (1,0) 16 2 (0,5) (0,1) Neben den berichteten ALT-Werten wurden folgende laborchemische Daten in den Phase-3-Studien ermittelt (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: ALT-Werte Gesamthäufigkeit von ALTErhöhungen auf das 3fache der oberen Grenze des Normbereichs 4.9 Dabigatranetexilat 150 mg N (%) 68 (2,5) Dabigatranetexilat 220 mg N (%) 58 (2,2) Enoxaparin N (%) 95 (3,5) Überdosierung Es gibt kein Antidot gegen Dabigatran. In höheren als den empfohlenen Dosierungen führt Dabigatranetexilat zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Im Falle hämorrhagischer Komplikationen ist die Behandlung abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Da Dabigatran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine ausreichende Diurese sicherzustellen. Die Einleitung einer entsprechenden Behandlung, z. B. eine chirurgische Hämostase oder der Transfusion gefrorenen Frischplasmas, ist in Erwägung zu ziehen. Dabigatran ist dialysefähig; es liegen keine klinischen Erfahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkter Thrombin-Hemmer, ATC-Code: B01AE07 Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist. Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Hemmer und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma. Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Darüber hinaus hemmt Dabigatran sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation. Im Rahmen tierexperimenteller In-vivo- und Ex-vivo-Studien wurden die antithrombotische Wirksamkeit und die antikoagulierende Wirkung von Dabigatran nach intravenöser Gabe sowie von Dabigatranetexilat nach oraler Gabe in verschiedenen Thrombose-Tiermodellen nachgewiesen. Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase II Studien. Im Steady state (nach 3 Tagen) liegt die maximale Dabigatran-Plasmakonzentration 2-4 Stunden nach Gabe von 220 mg Dabigatranetexilat ungefähr bei 270 ng/ml, mit einem erwarteten Konzentrationsbereich von 80-460 ng/ml. Die am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach der letzten 220 mg DabigatranDosis) gemessene minimale Dabigatran-Plasmakonzentration wird bei ungefähr 40 ng/ml mit einem Konzentrationsbereich von 10-90 ng/ml erwartet. Ethnische Herkunft: 23 Mehr als 99 % der Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit wurden an Personen mit weißer Hautfarbe erhoben. Klinische Studien zur Prävention einer venösen Thromboembolie (VTE) nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken: In 2 großen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten Patienten, die sich einem elektiven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Kniegelenks- bzw. Hüftgelenksersatz) unterzogen, bei sichergestellter Hämostase innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Pradaxa sowie anschließend 150 mg oder 220 mg täglich oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich. In der RE-MODEL-Studie (Kniegelenksersatz) erfolgte die Behandlung über 6-10 Tage, in der RE-NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28-35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2.076 (Knie) bzw. 3.494 (Hüfte). Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Ereignisse (einschließlich Pulmonalembolie, proximaler und distaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatische als auch asymptomatische, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache dar. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Pulmonalembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatische als auch asymptomatische, festgestellt mittels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE-bezogener Mortalität. Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Pradaxa im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko einer schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150 mg Dosis geringfügig höher als für Enoxaparin (Tabelle 4). Bessere Ergebnisse wurden für die 220 mg Dosis beobachtet: Das Risiko einer schweren VTE war geringfügig niedriger als für Enoxaparin (Tabelle 4). Die klinischen Studien wurden in einer Patientenpopulation mit einem durchschnittlichen Alter > 65 Jahren durchgeführt. Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen. In der untersuchten Patientenpopulation von RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt. Keine dieser Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Dabigatran bezüglich VTE-Prävention oder Blutungsraten. Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich des primären Wirksamkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache“ sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Daten für den Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 6 enthalten. Tabelle 4: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen Studie RE-NOVATE (Hüfte) N Inzidenz (%) Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg 909 28 (3,1) 888 38 (4,3) 24 Enoxaparin 40 mg 917 36 (3,9) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall RE-MODEL (Knie) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall 0,78 1,09 0,48; 1,27 0,70; 1,70 506 13 (2,6) 527 20 (3,8) 0,73 1,08 0,36; 1,47 0,58; 2,01 511 18 (3,5) Tabelle 5: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalität jeglicher Ursache während der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopädischen Eingriffen Studie RE-NOVATE (Hüfte) N Inzidenz (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall RE-MODEL (Knie) N Inzidenzen (%) Risikoverhältnis zu Enoxaparin 95 %-Konfidenzintervall Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilate 150 mg 880 53 (6,0) 0,9 874 75 (8,6) 1,28 (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) 503 183 (36,4) 0,97 526 213 (40,5) 1,07 (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Enoxaparin 40 mg 897 60 (6,7) 512 193 (37,7) Tabelle 6: Ereignisse schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach Behandlungsgruppe Studie RE-NOVATE (Hüfte) Anzahl der Patienten N Anzahl der ESB N (%) RE-MODEL (Knie) Anzahl der Patienten N Anzahl der ESB N (%) 5.2 Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg 1.146 23 (2,0) 1.163 15 (1,3) 1.154 18 (1,8) 679 10 (1,5) 703 9 (1,3) 694 9 (1,3) Pharmakokinetische Eigenschaften Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollständig in Dabigatran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt den vorherrschenden Stoffwechselvorgang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag etwa bei 6,5 %. Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekennzeichnet, wobei Cmax innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Resorption: Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat, 1-3 Stunden nach der Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorption mit einem 25 ebenmäßigen Plasmakonzentrationszeitprofil ohne hohe maximalen Plasmakonzentrationen. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimittels unabhängige Faktoren wie Anästhesie, gastrointestinale Parese und Auswirkungen der Operation zurückzuführen. In einer weiteren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption normalerweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach Einnahme. Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden. Verteilung: Eine niedrige (34-35 %) konzentrationsunabhängige Bindung von Dabigatran an menschliche Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Höhe von 60-70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Dabigatran ins Gewebe schließen lässt. Cmax und die AUC waren dosisproportional. Die Plasmakonzentration von Dabigatran sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 12-14 Stunden bei gesunden Probanden und 14-17 Stunden bei Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterzogen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Metabolismus und Elimination: Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Dabigatran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug 168 Stunden nach Gabe 88-94 % der gegebenen Dosis. Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weniger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate. Besondere Patientengruppen: Niereninsuffizienz: Die Dabigatran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Pradaxa beträgt bei Probanden mit mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz. Bei einer geringen Zahl von Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal höher und die Halbwertszeit etwa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Ältere Patienten: Spezielle Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40-60 % und eine Erhöhung von Cmax um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden. Im Rahmen populationsbasierter pharmakokinetischer Studien wurde die Pharmakokinetik von Dabigatran nach wiederholter Gabe bei Patienten (bis 88 Jahre) untersucht. Der beobachtete Anstieg der Dabigatran- 26 Exposition korrelierte mit der altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Leberinsuffizienz: Bei 12 Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Körpergewicht: In populationsbasierten Studien zur Pharmakokinetik wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dabigatran bei Patienten mit einem Körpergewicht von 48 bis 120 kg beurteilt. Das Körpergewicht hatte nur einen geringen Einfluss auf die Plasma-Clearance von Dabigatran, was zu einer höheren Exposition von Patienten mit niedrigem Körpergewicht führte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Geschlecht: Die Wirkstoffexposition ist bei weiblichen Patienten um etwa 40 bis 50 % höher als bei männlichen Patienten. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Ethnische Herkunft: Die Pharmakokinetik von Dabigatran wurde bei Probanden mit weißer Hautfarbe und japanischen Probanden nach einmaliger und mehrfacher Anwendung untersucht. Die ethnische Herkunft hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabigatran. Für Patienten mit dunkler Hautfarbe liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Pharmakokinetische Wechselwirkungen: In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In-vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen zwischen Dabigatran und den folgenden Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4), Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Diclofenac (CYP2C9). Bei Anwendung von Amiodaron war die Dabigatran-Exposition bei gesunden Probanden um 60 % erhöht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf die übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Dabigatran zurückzuführen. Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 5fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternaltoxischer Dosen (entsprechend dem 5 bis 10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Kaninchen war eine Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Föten, einhergehend mit einem Anstieg fötaler Missbildungen, zu verzeichnen. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternaltoxischen Dosen (entsprechend einer 4fach höheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fötalen Mortalität festgestellt. Die Karzinogenitätsstudien mit Dabigatran sind noch nicht abgeschlossen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Kapselfüllung: • Weinsäure 27 • • • • • Arabisches Gummi Hypromellose Dimeticon 350 Talkum Hyprolose Kapselhülle: • Carrageenan • Kaliumchlorid • Titandioxid • Indigokarmin (E 132) • Gelborange S (E 110) • Hypromellose • Gereinigtes Wasser Schwarze Druckfarbe: • Schellack • Butan-1-ol • 2-Propanol • Ethanol vergällt (mit Aceton, Methanol und Acetylacetat) • Eisen(II,III)-oxid (E 172) • Gereinigtes Wasser • Propylenglycol 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Blisterpackung und Flasche: 2 Jahre Nach dem ersten Öffnen der Flasche ist das Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen zu verbrauchen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Faltschachteln mit 1, 3 oder 6 Blisterpackung-Folienstreifen (10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Hartkapsel) in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus beschichtetem Aluminium. Die AluminiumBlisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen sind mit Polyvinylchlorid-vinylacetat-copolymer-acrylat (PVACAC) und Polyvinylchlorid (PVC) beschichtet. Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel mit 60 Hartkapseln. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 28 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Bei der Entnahme der Pradaxa Kapseln aus der Blisterpackung sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden: • Um die Hartkapseln zu entnehmen, sollte die rückseitige Folie der Karte der Blisterpackung abgezogen werden. • Die Hartkapseln sollten nicht durch die Folie der Blisterpackung gedrückt werden. • Die Folie der Blisterpackung sollte erst dann abgezogen werden, wenn eine Hartkapsel benötigt wird. Bei der Entnahme einer Hartkapsel aus der Flasche sollten die folgenden Anweisungen beachtet werden: • Zum Öffnen den Deckel drücken und drehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG {TT Monat JJJJ} 10. STAND DER INFORMATION {MM/JJJJ} Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar. 29 ANHANG II A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 30 A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt. • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • SONSTIGE BEDINGUNGEN Pharmakovigilanz-System Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das PharmakovigilanzSystem wie in der im Modul 1.8.1 des Zulassungsantrags präsentierten Version 4.0 vom 30. Juli 2007 beschrieben, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird. Risiko Management Plan: Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanz-Plan beschriebenen Studien und zusätzlichen Pharmakovigilanz-Aktivitäten durchzuführen, wie sie in der Version 1 vom 11. Januar 2007 des Risk Management Plans (RMP) akzeptiert wurden und im Modul 1.8.2 der Zulassungsdokumentation beschrieben sind, sowie alle nachfolgenden Aktualisierungen des RMP, die durch das CHMP genehmigt werden. Entsprechend der „CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use” sollte der aktualisierte RMP gleichzeitig mit dem nächsten Periodic Safety Update Report (PSUR) eingereicht werden. Zusätzlich sollte ein aktualisierter RMP eingereicht werden: • wenn neue Informationen erhalten werden, die einen Einfluß auf die aktuelle Sicherheitsspezifikation, Pharmakovigilanz-Plan oder Aktivitäten zur Risikominimierung haben • innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen Meilensteines (in der Pharmakovigilanz oder Risikominimierung) • auf Anforderung der EMEA 31 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 32 A. ETIKETTIERUNG 33 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNG FÜR 75 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 75 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat 2. WIRKSTOFFE Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Enthält Gelborange S (E 110) (nähere Informationen siehe Packungsbeilage) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 10 x 1 Hartkapsel 30 x 1 Hartkapsel 60 x 1 Hartkapsel 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Nicht kauen. Packungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: MM JJJJ 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS 34 Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Pradaxa 75 mg 35 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG FALTSCHACHTEL FÜR BLISTERPACKUNG FÜR 110 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 110 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat 2. WIRKSTOFFE Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Enthält Gelborange S (E 110) (nähere Informationen siehe Packungsbeilage) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 10 x 1 Hartkapsel 30 x 1 Hartkapsel 60 x 1 Hartkapsel 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Nicht kauen. Packungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: MM JJJJ 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS 36 Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Pradaxa 110 mg 37 MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN BLISTERPACKUNG FÜR 75 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 75 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Boehringer Ingelheim (Logo) 3. VERFALLDATUM Verw. bis: MM JJJJ 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. WEITERE ANGABEN Abziehen 38 MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN BLISTERPACKUNG FÜR 110 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 110 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Boehringer Ingelheim (Logo) 3. VERFALLDATUM Verw. bis: MM JJJJ 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 5. WEITERE ANGABEN Abziehen 39 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND DEM PRIMÄRPACKMITTEL FALTSCHACHTEL UND FLASCHEN-ETIKETT FÜR 75 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 75 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat 2. WIRKSTOFFE Jede Hartkapsel enthält 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Enthält Gelborange S (E 110) (nähere Informationen siehe Packungsbeilage) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Hartkapseln 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Nicht kauen. Packungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: MM JJJJ Nach dem ersten Öffnen, das Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen verbrauchen. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS 40 Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Pradaxa 75 mg (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Ettiket) 41 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG UND DEM PRIMÄRPACKMITTEL FALTSCHACHTEL UND FLASCHEN-ETIKETT FÜR 110 mg 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Pradaxa 110 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat 2. WIRKSTOFFE Jede Hartkapsel enthält 110 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat). 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Enthält Gelborange S (E 110) (nähere Informationen siehe Packungsbeilage) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 60 Hartkapseln 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Nicht kauen. Packungsbeilage beachten. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis: MM JJJJ Nach dem ersten Öffnen, das Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen verbrauchen. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS 42 Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT Pradaxa 110 mg (nur auf der Faltschachtel, nicht auf dem Flaschen-Ettiket) 43 B. PACKUNGSBEILAGE 44 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER Pradaxa 75 mg Hartkapseln Pradaxa 110 mg Hartkapseln Dabigatranetexilat Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Pradaxa und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Pradaxa beachten? 3. Wie ist Pradaxa einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Pradaxa aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST PRADAXA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Was ist Pradaxa: Pradaxa ist ein Arzneimittel, das zur Vorbeugung der Bildung von Blutgerinnseln eingesetzt wird. Es wirkt über die Blockade einer körpereigenen Substanz, die an der Bildung von Blutgerinnseln beteiligt ist. Wofür wird Pradaxa angewendet: Pradaxa wird angewendet, um der Bildung von Blutgerinnseln in den Venen nach chirurgischem Knie- oder Hüftgelenksersatz vorzubeugen. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON PRADAXA BEACHTEN? Pradaxa darf NICHT eingenommen werden - wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Dabigatranetexilat, Dabigatran oder einen der sonstigen Bestandteile von Pradaxa sind. wenn Ihre Nierenfunktion stark eingeschränkt ist. wenn Sie gegenwärtig bluten wenn Sie an einer Erkrankung eines Körperorgans leiden, die das Risiko einer schweren Blutung erhöht. wenn bei Ihnen eine erhöhte Blutungsneigung besteht. Diese kann angeboren sein, aus ungeklärter Ursache auftreten oder durch andere Arzneimittel verursacht werden. wenn Sie eine schwer eingeschränkte Leberfunktion oder eine möglicherweise lebensbedrohliche Lebererkrankung haben. wenn Sie Chinidin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, einnehmen. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Pradaxa ist erforderlich 45 Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an einer Störung oder Krankheit leiden oder gelitten haben, insbesondere wenn diese in der folgenden Liste aufgeführt ist: - Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, die mit einer Veränderung der Blutwerte einhergeht, wird die Anwendung von Pradaxa nicht empfohlen. - Wenn Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, wie möglicherweise in den folgenden Situationen: • wenn bei Ihnen im vergangenen Monat eine Biopsie (chirurgische Entnahme von Gewebe) durchgeführt worden ist. • wenn Sie eine schwere Verletzung erlitten haben (z.B. einen Knochenbruch, eine Kopfverletzung oder jegliche Verletzung, die chirurgisch behandelt werden muss). • wenn Sie eine Behandlung erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen könnte. • wenn Sie entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen. • Wenn Sie an einer Herzentzündung (bakterielle Endokarditis) leiden. • wenn Ihre Nierenfunktion mäßig beeinträchtigt ist. • Pradaxa sollte nicht bei Kindern angewendet werden. - Wenn bei Ihnen ein Schlauch (Katheter), in den Rücken eingeführt wird: Es besteht die Möglichkeit, dass ein Schlauch in Ihren Rücken eingeführt wird, z. B. für eine Narkose oder zur Schmerzlinderung während oder nach der Operation. Falls Ihnen Pradaxa gegeben wird, nachdem der Katheter entfernt wurde, wird Ihr Arzt Sie regelmäßig untersuchen. Bei Einnahme von Pradaxa mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Z.B.: - blutverdünnende Arzneimittel (z.B. Warfarin, Heparin) - nichtsteroidale Antirheumatika - Johanniskraut, Rifampicin, Verapamil, Clarithromycin - Amiodaron Wenn Sie ein Amiodaron-enthaltendes Arzneimittel einnehmen, sollten Sie mit einer reduzierten Dosis von 150 mg Pradaxa behandelt werden Bei Einnahme von Pradaxa zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Pradaxa kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Schwangerschaft und Stillzeit Die Wirkungen von Pradaxa auf die Schwangerschaft und das ungeborene Kind sind nicht bekannt. Sie sollten Pradaxa nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt teilt Ihnen mit, dass dies unbedenklich ist. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sollten Sie vermeiden, schwanger zu werden, während Sie Pradaxa einnehmen. Sie sollten nicht stillen, während Sie Pradaxa einnehmen. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Die Wirkung von Pradaxa auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen ist nicht bekannt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wann Sie wieder ein Fahrzeug führen dürfen. Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Pradaxa 46 Pradaxa Hartkapseln enthalten den Farbstoff Gelborange S, der allergische Reaktionen hervorrufen kann. 3. WIE IST PRADAXA EINZUNEHMEN? Wenn Sie Pradaxa Kapseln aus der Blisterpackung entnehmen, beachten Sie bitte folgende Anweisungen: • entnehmen Sie die Kapseln, indem Sie die rückseitige Folie der Karte der Blisterpackung abziehen. • drücken Sie die Kapseln nicht durch die Folie der Blisterpackung. • ziehen Sie die Folie der Blisterpackung erst dann ab, wenn eine Sie eine Kapsel benötigen. Wenn Sie Pradaxa Kapseln aus der Flasche entnehmen, beachten Sie bitte folgende Anweisungen: • zum Öffnen drücken und drehen. Die übliche empfohlene Dosis von Pradaxa beträgt 220 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 110 mg). Wenn Ihre Nierenfunktion um mehr als die Hälfte herabgesetzt ist oder wenn Sie älter als 75 Jahre sind beträgt die empfohlene Dosis 150 mg einmal pro Tag (eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg). Nach chirurgischem Kniegelenksersatz Sie sollten die Behandlung mit Pradaxa innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Ende des Eingriffs mit einer einzelnen Kapsel beginnen. Anschließend sollten 2 Kapseln einmal pro Tag über insgesamt 10 Tage eingenommen werden. Nach chirurgischem Hüftgelenksersatz Sie sollten die Behandlung mit Pradaxa innerhalb von 1-4 Stunden nach dem Ende des Eingriffs mit einer einzelnen Kapsel beginnen. Anschließend sollten 2 Kapseln einmal pro Tag über insgesamt 28-35 Tage eingenommen werden. Nach beiden Operationen sollte die Behandlung nicht begonnen werden, wenn eine Blutung aus der Operationsstelle vorliegt. Falls die Behandlung erst am Tag nach der Operation eingeleitet werden kann, sollte diese mit 2 Kapseln einmal täglich begonnen werden. Nehmen Sie Pradaxa immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Die Kapsel sollte mit etwas Wasser eingenommen werden. Kauen Sie die Kapsel nicht. Umstellung von einer Behandlung mit Pradaxa auf eine durch Injektion gegebene gerinnungshemmende Behandlung Beginnen Sie eine Behandlung mit injizierbaren gerinnungshemmenden Arzneimitteln (z. B. Heparin) nicht vor Ablauf von 24 Stunden nach der letzten Einnahme von Pradaxa. Umstellung von einer durch Injektion gegebenen gerinnungshemmenden Behandlung auf eine Behandlung mit Pradaxa Beenden Sie die Injektionsbehandlung und beginnen Sie mit der Einnahme von Pradaxa zu dem Zeitpunkt, an dem Ihre nächste Injektion fällig wäre. Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie eine größere Menge von Pradaxa eingenommen haben, als empfohlen, können Sie ein erhöhtes Blutungsrisiko haben. 47 Ihr Arzt kann zur Abschätzung des Blutungsrisikos einen Bluttest durchführen. Verständigen Sie Ihren Arzt so rasch wie möglich, wenn Sie mehr als die vorgeschriebene Dosis von Pradaxa eingenommen haben. Wenn es zu einer Blutung kommt, kann eine chirurgische Behandlung oder die Gabe von Bluttransfusionen erforderlich sein. Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa vergessen haben Setzen Sie die Einnahme der restlichen Tagesdosen von Pradaxa zu derselben Zeit am nächsten Tag fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie die Einnahme von Pradaxa abbrechen Brechen Sie die Einnahme von Pradaxa nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt ab, da das Risiko in einer Vene ein Blutgerinnsel zu entwickeln erhöht sein könnte, wenn Sie die Behandlung vorzeitig abbrechen. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Pradaxa Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Da dieses Arzneimittel die Blutgerinnung beeinflusst, äußern sich die meisten Nebenwirkungen in Form von Blutergüssen oder Blutungen. Nachfolgend sind die möglichen Nebenwirkungen, entsprechend der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens, aufgeführt: Die folgenden häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen sind bei Pradaxa bekannt: Häufige Nebenwirkungen (treten bei mehr als 1 bis 10 von 100 Anwendern auf): - Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen im Blut - Hämatombildung - Blutung infolge einer Verletzung - Abnahme der Menge an Hämoglobin im Blut (der Substanz in den roten Blutkörperchen) - Wundsekretion (Austreten von Flüssigkeit aus der Operationswunde) - Blutergussbildung nach einem chirurgischen Eingriff - Blutung nach einem chirurgischen Eingriff - Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen nach einem chirurgischen Eingriff - Blutergussbildung infolge einer Verletzung - Austreten einer geringen Menge an Flüssigkeit aus dem Hautschnitt, der für einen chirurgischen Eingriff durchgeführt wurde - durch Labortest nachweisbares Blut im Urin. Gelegentliche Nebenwirkungen (treten bei 1 bis 10 von 1.000 Anwendern auf): - Blutung - Blutung in ein Gelenk - Abnahme der Anzahl der Blutplättchen im Blut - Nasenbluten - Magen- oder Darmblutung - Blutung aus Hämorrhoiden - Blutung in den Mastdarm - Blut im Urin, das diesen rosa oder rot färbt - Unterhautblutung - blutgefärbte Absonderung aus der Eintrittsstelle eines Katheters in eine Vene - Blutung aus der Eintrittsstelle eines Katheters in eine Vene; - Nachweis von Blut im Stuhl durch einen Labortest - Absinken der Anzahl roter Blutkörperchen 48 - Blutung an der Stelle des chirurgischen Schnitts von der Norm abweichende Leberfunktionswerte. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. 5. WIE IST PRADAXA AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen Pradaxa nach dem auf dem Umkarton, der Blisterpackung oder der Flasche angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Blisterpackung: Flasche: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Nach dem ersten Öffnen das Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen verbrauchen. Die Flasche fest verschlossen halten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Pradaxa enthält Der Wirkstoff ist Dabigatran, das in Form von 75 mg oder 110 mg Dabigatranetexilat angewendet wird, gegeben als Mesilat. Die sonstigen Bestandteile sind Weinsäure, Arabisches Gummi, Hypromellose, Dimeticon 350, Talkum und Hyprolose. Die Kapselhülle enthält Carrageenan, Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigokarmin (E 132), Gelborange S (E 110), Hypromellose und Gereinigtes Wasser. Die schwarze Druckfarbe enthält Schellack, Butan-1-ol, 2-Propanol, Ethanol vergällt (mit Aceton, Methanol und Acetylacetat), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Gereinigtes Wasser und Propylenglycol. Wie Pradaxa aussieht und Inhalt der Packung Pradaxa ist eine Hartkapsel. Pradaxa 75 mg Hartkapseln besitzen eine undurchsichtige, hellblaue Kappe und einen undurchsichtigen, cremefarbenen Korpus. Auf der Kappe ist das Firmensymbol von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus der Kapsel „R75“ aufgedruckt. Pradaxa 110 mg Hartkapseln besitzen eine undurchsichtige, hellblaue Kappe und einen undurchsichtigen, cremefarbenen Korpus. Auf der Kappe ist das Firmensymbol von Boehringer Ingelheim, auf dem Korpus der Kapsel „R110“ aufgedruckt. Pradaxa 75 mg und 110 mg Hartkapseln sind in Packungen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Kapsel in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus Aluminium erhältlich. 49 Pradaxa 75 mg und 110 mg Hartkapseln sind außerdem in Polypropylen-(Kunststoff-) Flaschen mit 60 Hartkapseln erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Straße 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland Hersteller Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Straße 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Deutschland Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Luxembourg/Luxemburg S.C.S. Boehringer Ingelheim Comm.V. Tél/Tel: +32 2 773 33 11 България Бьорингер Ингелхайм Фарма ГмбХ Тел: +359 2 958 79 98 Magyarország Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel: +36 1 224 7120 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111 Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88 Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00 Eesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel: +372 60 80 940 Österreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel: +43 1 80 105-0 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel: +48 22 699 0 699 España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: +34 93 404 58 00 Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 50 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33 România Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentanţa din România Tel: +40 21 330 99 63 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620 Slovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1 Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 7 240 068 United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600 Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje Tel: +370 37 473922 Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im {MM/JJJJ}. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen ArzneimittelAgentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar. 51