Ein zweischneidiges Schwert

Serie
Hypertonie
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Betablockade bei adipositasassoziierter Hypertonie
Ein zweischneidiges Schwert
Etwa 75 Prozent der Patienten mit essenzieller Hypertonie sind gleichzeitig übergewichtig oder adipös (1). Adipöse Männer weisen ein etwa neunfach und adipöse
Frauen ein etwa zehnfach erhöhtes Risiko auf, an arterieller Hypertonie zu erkranken
(2). Sind hypertensive Patienten adipös, so ist es besonders schwierig, den Blutdruck
gut einzustellen (1). Ist der Blutdruck auch bei Gabe von drei Antihypertensiva einschließlich eines Diuretikums nicht kontrolliert, so spricht man von einer therapierefraktären Hypertonie (3).
Adipositas und Hypertonie
– eine „unheilige“ Allianz
Gewichtsreduktion bewirkt kurz- und mittelfristig eine Blutdrucksenkung (4, 5), was den
kausalen Zusammenhang zwischen Adipositas und Hypertonie unterstreicht. Langfristige
Gewichtsreduktion mittels bariatrischer Verfahren erzielte jedoch keine anhaltende Senkung des Blutdrucks (6). Die Mehrzahl der
adipösen Hypertoniker benötigt eine antihypertensive Medikation, wobei eine Monotherapie selten ausreicht (1). In Ausgabe
3/2009 der Zeitschrift Adipositas wurde der
Einsatz von Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren besprochen (7). In dieser Ausgabe soll
der Stellenwert der Betablockade bei adipösen Hypertonikern diskutiert werden. Dabei
müssen unerwünschte metabolische Wirkungen und günstige Wirkungen auf den Blutdruck sowie die Progression bereits bestehender kardialer Schäden gegeneinander abgewogen werden.
Sympathikusaktivierung:
Angriffspunkt für Betablocker
Der Blutdruckanstieg bei übergewichtigen Patienten wird zu einem wesentlichen Teil durch
eine Zunahme des Herzminutenvolumens, bei
normalgewichtigen Hypertonikern dagegen
eher durch eine Zunahme des Gefäßwiderstandes vermittelt. Bei übergewichtigen Patienten
konnte eine gesteigerte Noradrenalinausscheidung im Urin (8, 9) und exzessive sympathische
Nervenaktivität nachgewiesen werden (10,
11). Liegen zusätzlich noch eine Hyperinsulinämie oder ein Schlafapnoe-Syndrom vor, steigt
die Sympathikusaktivität weiter an (12). Die
Sympathikusaktivierung bei adipositasassoziierter Hypertonie betrifft nicht alle Organe in
gleichem Maße. Der Nierensympathikus, der
die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems
kontrolliert und die Rückresorption von Natrium steigert, weist bei adipösen Hypertonikern eine besonders hohe Aktivität auf (13). In
der Tat ist bei der adipositasassoziierten Hypertonie eine Zunahme sämtlicher Komponenten
des Renin-Angiotensin-Systems beschrieben
(14).
Die Mechanismen der mit Adipositas verbundenen Sympathikusaktivierung wurden
beim Menschen noch nicht geklärt. Tierexperimentelle Befunde lassen vermuten, dass die
Sympathikusaktivierung durch zentralnervöse
Wirkungen des Fettzellhormons Leptin vermittelt wird (15). Somit könnte eine Zunahme der
Fettzellmasse über gesteigerte Sekretion von
Leptin zur Aktivierung des Sympathikus führen.
Tatsächlich findet man auch beim Menschen eine positive Korrelation zwischen Plasmaleptinkonzentration und Sympathikusaktivität
(15–17). Neben Leptin werden allerdings noch
andere Faktoren diskutiert, die zu einer Sympathikusaktivierung bei Adipositas führen
könnten, wie zum Beispiel gesteigerte Angiotensin-II-Bildung, gestörte Baroreflexfunktion
und eine Reduktion von Adiponektin und Ghrelin-Spiegeln (17).
Die gesteigerte sympathische Nervenaktivität begünstigt das Auftreten sowie die Progression von Endorganschäden. Bekannte Konsequenzen einer dauerhaften sympathischen
Überstimulation sind neben einer Erhöhung
des Blutdrucks die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie und Insulinresistenz
(12). Auch eine Niereninsuffizienz wird durch
Sympathikusaktivierung begünstigt (18).
Wissenswertes für die Praxis
Serie „Hypertonie“
Liebe Leserinnen und Leser der Adipositas,
neben den Artikeln zu den Schwerpunktthemen bieten wir Ihnen in regelmäßiger Folge
Beiträge zum Thema „Hypertonie“.
Welche Absicht steht hinter diesem Vorhaben? Die Hypertonie ist nicht nur eine
Volkskrankheit mit erheblichem Morbiditätsund Mortalitätsrisiko, sondern auch eng mit
der Adipositas vergesellschaftet. Die zugrunde liegenden Mechanismen hinsichtlich Genese, Folgekrankheiten und Therapie sind bisher nur im Ansatz bekannt. Nahezu wöchentlich gibt es jedoch neue und für Sie wichtige
Erkenntnisse zu diesem Thema; an dieser interessanten Diskussion wollen wir Sie teilhaben
lassen.
Als Kardiologe, Ernährungs- und Sportmediziner bin ich verantwortlich für die
„Hypertonie-Serie“. Ich bemühe mich, fachkompetente und aktuell informierte Experten
zu finden, die für Sie an dieser Stelle über klinisch interessante und wichtige Themen referieren.
© Schattauer 2010
Prof. Dr. med. Alfred Wirth,
Bad Rothenfelde
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Hypertonie
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Betablocker ist nicht gleich Vorteile von Betablockern
Betablocker
Da der Hypertonus bei adipösen Patienten weDie therapeutische Wirkung der Betablocker
wird durch kompetitive Verdrängung von Adrenalin und Noradrenalin vom Rezeptor der jeweiligen Zielorgane erzielt. Man unterteilt die Betablocker in drei Generationen: Nichtselektive Betablocker wie das Propranolol zählten zu den
ersten wirksamen und verträglichen antihypertensiven Substanzen. Nichtselektive Betablocker
blockieren sowohl β1- und β2-Adrenorezeptoren, haben jedoch in der antihypertensiven Therapie keinen Stellenwert. In der Gruppe der Betablocker der zweiten Generation fasst man die
kardioselektiven Medikamente, also die mit selektiv hoher Affinität zu β1-Rezeptoren, zusammen. Hierzu gehören unter anderem Metoprolol,
Bisoprolol und Atenolol. Mittlerweile wurde die
Gruppe erweitert durch die Drittgenerations-Betablocker, die neben der β1-Selektivität noch eine gefäßerweitern-de Wirkkomponente haben.
Hierzu gehören Carvedilol und Nebivolol. Aufgrund der unterschiedlichen Rezeptoraffinitäten
unterscheiden sich die metabolischen und hämodynamischen Wirkungen der Betablocker. Ob
sich diese Unterschiede auf Morbidität und Mortalität entscheidend auswirken ist unklar
(19–21).
Tab. 1
nigstens teilweise durch eine Sympathikusaktivität erklärt werden kann, zeigen Betablocker
hier in der Regel eine gute blutdrucksenkende
Wirkung (22). In der Praxis ist der Blutdruck bei
übergewichtigen oder adipösen Patienten, die
einen Betablocker einnehmen, häufig besser
eingestellt als bei Patienten, die keinen Betablocker erhalten (1). Neueren Untersuchungen
zufolge hängt die präventive Wirkung der Antihypertonika in Bezug auf die kardiovaskulären
Ereignisse vor allem mit der Effektivität der
Blutdrucksenkung zusammen (23).
Betablocker sind aus der Behandlung von
Herzinsuffizienz und in der Therapie nach Myokardinfarkten nicht wegzudenken. So verlängerte sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz
das Leben bei Behandlung mit Metoprolol, Bisoprolol oder Carvedilol (24–26). Auch die weitere Progression der Herzinsuffizienz wird
günstig beeinflusst. Eine prognostisch günstige
Wirkung zeigte sich auch bei Behandlung mit
Betablockern nach einem akuten Myokardinfarkt (23, 27). Auch eine bestehende koronare Herzerkrankung kann in ihrer Progression
möglicherweise verlangsamt werden (28). Betablocker eignen sich besonders gut zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie
zum Beispiel der Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern (29). Von dieser Wirkung profitieren
adipöse Patienten besonders häufig, weil Adipositas das Risiko für Vorhofflimmern erhöht
(30).
Betablocker bei Adipositas
Vorteile
Nachteile
gute blutdrucksenkende Wirkung bei Adipösen
Gewichtszunahme
Angriffspunkt ist das bei Adipösen
überaktivierte sympathische Nervensystem
erhöhtes Risiko einer Insulinresistenz
Prognoseverbesserung bei Herzinsuffizienz
in großen Mortalitätsstudien bei Abwesenheit
von Myokardinfarkten oder Herzinsuffizienz
anderen Substanzen deutlich unterlegen
Prognoseverbesserung nach akutem Herzinfarkt
neuere Substanzen mit eventuell besseren metabolischen Eigenschaften bisher ohne Nachweis
einer verbesserten Wirkung auf die Mortalität
gute Therapieoption bei tachykarden Herzrhythmusstörungen, z.B. bei Vorhofflimmern
lange in der Klinik etabliert
preiswerte Generika verfügbar
Da die Mehrzahl der Betablocker schon seit
vielen Jahren in der Klinik etabliert ist, sind
preiswerte Generika verfügbar.
Nachteile
von Betablockern
In mehreren Studien wurde beobachtet, dass
die Einnahme von Betablockern vor allem im
ersten Behandlungsmonat zu einer deutlichen
Gewichtszunahme führen kann (31–34). Zu der
Gewichtszunahme unter Betablockade tragen
vermutlich eine Reduktion des Energieverbrauchs in Ruhe, nach Mahlzeiten und auch
aufgrund der der sogenannten non-exerciseassociated thermogenesis („Zappeln“) bei. Eine sedierende Wirkung könnte einen weiteren
Beitrag zur Gewichtszunahme leisten. Die Stimulation von Betarezeptoren auf Fettzellen
steigert die Lipolyse und damit den Fettabbau.
Somit könnten eine Betablockade auch hier
durch Verminderung der Fettmobilisierung eine
potenziell ungünstige Wirkung auf die Energiebalance aufweisen (31). Eine ungünstige Wirkung von Betablockern auf das Körpergewicht
wurde auch in Kombination mit Arzneimitteln
zur Gewichtsreduktion nachgewiesen. So wurde die gewichtsreduzierende Wirkung von Sibutramin durch antihypertensive Kombinationstherapie mit einem Betablocker und einem
Thiaziddiuretikum vermindert. Wurde Sibutramin mit einem Hemmstoff des Renin-Angiotensin-Systems und einem Kalziumantagonisten
kombiniert, zeigte sich diese Wirkung nicht
(35).
Betablocker können den Kohlenhydrat- und
Fettstoffwechsel auch unabhängig von ihrer
Wirkung auf das Körpergewicht beeinflussen.
Adipositas ist wichtiger Risikofaktor für die
Entwicklung einer Insulinresistenz, eines manifesten Typ-2-Diabetes mellitus und einer Dyslipidämie mit erhöhten Triglyzeriden und vermindertem HDL-Cholesterin (36). Betablocker
können die Insulinwirkung weiter verschlechtern (37) und so die Entwicklung eines metabolischen Syndroms beziehungsweise eines Diabetes mellitus Typ II begünstigen. Vor allem in
Kombination mit Thiaziden wurde die Verschlechterung der Insulinresistenz und der Glukosetoleranz bei Betablockade nachgewiesen
(38). Innerhalb der Substanzgruppe der Betablocker gibt es in Bezug auf die metabolischen
Eigenschaften erhebliche Unterschiede. Carvedilol, das sowohl Beta- als auch Alpharezepto-
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ren blockiert, bewirkt seltener eine Gewichtszunahme und scheint auch die Insulinsensitivität weniger zu beeinflussen (33, 39, 40).
Der Stellenwert von Betablockern bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach Myokardinfarkt ist unumstritten. Bestehen diese Begleiterkrankungen nicht, dann werden Betablocker
von neueren Leitlinien nicht mehr als Antihypertensiva der ersten Wahl angesehen (41, 42). Dies
stimmt überein mit den Empfehlungen der Deutschen Hochdruckliga, bei Patienten mit hohem
Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ II (43). Bisherige Studien, bei denen überwiegend Atenolol oder Metoprolol Anwendung
fanden, zeigten eine deutliche Überlegenheit
von Thiaziden, ACE-Hemmern und Kalziumantagonisten in Bezug auf die Senkung der Gesamtmortalität (19, 44). Zudem wurde in einer großen Mortalitätsstudie (LIFE) die Effektivität einer
Losartantherapie mit einer Atenololtherapie bei
jeweils etwa 4600 Patienten verglichen (45).
Losartan war in Bezug auf das Auftreten von
Schlaganfällen klar überlegen. Diese Überlegenheit war dabei in der Untergruppe der Diabetiker, bei einer relativen Risikoreduktion für jegliches kardiovaskuläre Ereignis von 24 Prozent
und für die Gesamtmortalität von sogar 39 Prozent, besonders auffällig (46). Die deutlich geringere Effektivität bei der Prävention von Schlaganfällen gegenüber anderen Antihypertonika
wie RAAS-Inhibitoren, Kalziumkanalblockern
und Diuretika wird durch mehrere Metaanalysen untermauert (44, 47). Ob neuere Betablocker eine günstigere Wirkung auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität aufweisen, ist nicht
geklärt. 씰Tabelle 1 gibt eine stichpunktartige
Übersicht über Vor- und Nachteile der antihypertensiven Therapie mit Betablockern bei adipösen
Hypertonikern.
Marcus May, Prof. Dr. med. Jens Jordan,
Institut für Klinische Pharmakologie,
Medizinische Hochschule Hannover
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Fazit
Bei adipösen Hypertonikern ohne kardiovaskuläre Begleiterkrankungen gelten Betablocker derzeit nicht als Antihypertensiva der
ersten Wahl, da die Gefahr einer Gewichtszunahme und Verschlechterung der Insulinresistenz besteht und Betablocker in Mortalitätsstudien im Vergleich zu anderen Antihypertensiva schlechter abgeschnitten haben (48–50). Eine klare Indikation für den
Einsatz von Betablockern besteht hingegen
bei Patienten, die einen Myokardinfarkt erlitten haben, die unter Herzinsuffizienz oder
Herzrhythmusstörungen leiden und gegebenenfalls auch bei anderen Manifestationen
der koronaren Herzerkrankung (43). Eine
weitere Indikation besteht auch bei Versagen oder unzureichender Blutdruckeinstellung mit anderen Antihypertensiva. Betablocker der dritten Generation, wie Nebivolol und Carvedilol, weisen vermutlich geringere unerwünschte Wirkungen auf den Stoffwechsel auf als die in Studien überwiegend
eingesetzten älteren Betablocker wie Atenolol und Metoprolol (51–53). Ob sich diese
substanzspezifischen Unterschiede bei adipösen Hypertonikern auf Morbidität oder
Mortalität auswirken ist jedoch unbekannt.
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Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Jens Jordan
Direktor
Institut für Klinische Pharmakologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
Tel.: 05 11/53 22 821, Fax: 05 11/53 22 750
E-Mail: [email protected]
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